一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法与流程

一种17
α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法
技术领域
1.本发明属于甾体激素医药中间体合成技术领域，具体涉及一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法。


背景技术：

2.17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮是合成甾体激素药物醋酸环丙孕酮的中间体，其结构式如下所示。
[0003][0004]
醋酸环丙孕酮又称色普龙，是一种雄激素拮抗剂，具有很强的抗雄激素作用，也有孕激素活性，可直接抑制细胞水平的雄激素，而不改变促滤泡激素(fsh)和促黄体激素(icsh)的水平。其由德国schering公司开发，商品名为androcur，是第一个用于临床的抗雄激素药物，临床用于治疗男性性欲异常、前列腺肥大及不宜手术的前列腺癌，其与炔雌醇组成的复方制剂可用于短效避孕及治疗女性因雄激素过多引起的座疮、皮脂溢、雄激素性秃发、轻型多毛症等。目前，醋酸环丙孕酮制剂产品在全球80多个国家上市销售。
[0005]
17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的工业生产国内多采用中科院上海有机所报道的合成工艺。即以式1化合物17α-羟基黄体酮为起始原料，在乙酸乙酯中用四氯苯醌回流脱氢，并经过浓缩，冷却析晶，甩滤，碱洗除氢醌，再甩滤干燥得式2化合物；所得式2化合物在二氧六环中用二氯二氰基苯醌(ddq)回流脱氢，并经过浓缩，冷却析晶，甩滤，碱洗除氢醌，再甩滤干燥得式3化合物。
[0006][0007]
该工艺溶剂用量大，收率低，仅为42％。后处理复杂，工人劳动强度大，生产效率低。产生废水量大，环保处理困难。
[0008]
中国专利zl 201310087408.2中报道了以式1化合物17α-羟基黄体酮为起始原料，在无水乙醇、原甲酸三乙酯中用对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂，进行3位醚化反应，反应完后用三乙胺中和得到含(化合物4)的溶液；再加入甲苯，在n2保护，用(ddq)脱氢，反应完后过滤、水洗、浓缩、碱洗除氢醌，再过滤干燥得式3化合物。
[0009][0010]
该合成工艺采用一锅法收率达到80-83％。但反应过程中各种溶剂混合，难以回收处理，废水含原甲酸三乙酯等有毒物，环保处理困难。
[0011]
中国专利cn 109651477 a中提及了双丙酸阿氯米松的传统生产方法，以去氟醋酸地塞米松为原料，用ddq进行6位脱氢。在二氧六环，hcl条件下用ddq进行的6.7位脱氢。
[0012][0013]
该专利未提及具体的反应条件：如反应温度、ddq用量、hcl用量、后处理方法、产物纯度及工艺收率等关键参数。同时该专利所用的原料去氟醋酸地塞米松为1,2位脱氢化合物，相对1,2位未脱氢化合物更利于进行6,7位脱氢。
[0014]
另外中科院上海有机所王钟麟等报道了生物发酵+化学合成的方法。以17α-羟基黄体酮(1)为起始原料，先用节杆菌生物发酵脱氢得到式5化合物，再在氯仿中用n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)溴化、碳酸钙脱溴化氢得到式3化合物。
[0015][0016]
该工艺生物发酵脱氢原料难反应完全，工艺收率低，仅为47.5％。同时使用含溴化合物，废水含氯仿、溴等，环保处理困难。


技术实现要素：

[0017]
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法。该合成方法收率高、纯度高，且采用一锅法制备，操作简便，生产效率高，绿色环保。
[0018]
本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案如下：
[0019]
一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，合成路线如下：
[0020][0021]
所述改进合成方法具体步骤如下：
[0022]
1)惰性气氛保护下，式1化合物17α-羟基黄体酮、酸和二氯二氰基苯醌(ddq)在0-10℃反应，其中ddq在反应体系降温至0-10℃后加入，反应完全得到含有式2化合物的反应液；
[0023]
2)将步骤1)得到的反应液升温至30-40℃，加入ddq，继续升温至回流，回流反应至反应完全；
[0024]
3)后处理得到式3化合物17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮。
[0025]
本发明以17α-羟基黄体酮为原料，在酸催化下和ddq于0-10℃下反应，进行6,7位高选择性脱氢反应，为进一步的目标产物合成提供前提条件；第一步反应后再直接加入ddq回流反应选择性脱去1,2位氢，合成目标产物，最终有效提升了目标产物的反应收率和纯度。具体地，第一步中，ddq在降温后加入，能避免酸性条件下温度过高会产生杂质消耗ddq，同时造成原料反应不完全，通过反应加料顺序以及酸用量和反应温度的调控，使第一步反应在6.7位高选择性进行，实现6,7位高选择性脱氢反应，这也为整体反应的高收率和高纯度打下了良好的基础，接着再加入ddq回流反应制备目标产物，产物收率高、纯度高，且采用一锅法制备，操作简便，生产效率高，绿色环保。
[0026]
按上述方案，所述步骤1)中，酸为hcl气体、甲酸、对甲苯磺酸、草酸、氨基磺酸等中的一种。
[0027]
按上述方案，所述步骤1)中，使用的反应溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、叔丁醇等中的一种。
[0028]
按上述方案，所述步骤1)中，17α-羟基黄体酮和反应溶剂的质量比为1：2-10。
[0029]
按上述方案，所述步骤1)中，17α-羟基黄体酮和酸的质量比为1：0.01-0.05。
[0030]
按上述方案，所述步骤1)中，17α-羟基黄体酮和ddq质量比为1：0.69-0.70。
[0031]
按上述方案，所述步骤1)中，经tlc确认反应完全；优选地，tlc展开剂为：二氯甲烷：丙酮＝10:1。
[0032]
按上述方案，所述步骤1)中，反应时间为1-2h。
[0033]
按上述方案，所述步骤1)中的17α-羟基黄体酮和所述步骤2)中的ddq的质量比为1：0.69-0.70。
[0034]
按上述方案，所述步骤2)中，经tlc确认反应完全，优选地，tlc展开剂为：二氯甲烷：丙酮＝10:1。
[0035]
按上述方案，所述步骤2)中，反应时间为3-5h。
[0036]
按上述方案，所述步骤3)中，后处理过程为降温至50-60℃，过滤，得到氢醌滤饼，并用50-60℃溶剂洗涤氢醌滤饼，合并滤液，滤液负压浓缩至近干，加入甲醇搅拌均匀，降温
至0-5℃析晶2-4小时，过滤，干燥得式3化合物。
[0037]
优选地，所述溶剂为滤液负压浓缩时所得回收溶剂。
[0038]
优选地，所述溶剂为步骤1)所用同种溶剂。
[0039]
优选地，滤液负压浓缩得回收溶剂，循环用于氢醌滤饼的洗涤。
[0040]
优选地，溶剂和原料17α-羟基黄体酮质量比为2-4:1。
[0041]
本发明的有益效果如下：
[0042]
1.本发明提供了一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，以17α-羟基黄体酮为原料，在酸催化作用下先用ddq于0-10℃反应高选择性脱去6，7位氢，反应完全后再用ddq回流反应选择性脱去1,2位氢，一锅法合成得到17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮，有效提升了反应收率和纯度，其中产品收率达85-90％，hplc纯度≥98.5％，具有重要的工业应用前景。
[0043]
2.本发明合成方法工艺所用溶剂单一，可回收重复使用；回收氢醌可用于制备ddq重复使用；基本无废水排放、少量废液(含甲醇母液)委托有资质企业进行无害化焚烧处理。
[0044]
3.本发明采用一锅法合成得到17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮，使工业生产具备操作简便，生产周期短，劳动强度小，绿色环保等优点。
具体实施方式
[0045]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0046]
实施例1
[0047]
提供一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，合成路线如下：
[0048]
依次向反应瓶中加入50g 17a-羟基黄体酮、200g二氧六环，氮气保护下，搅拌降温至0-5℃，通入2g hcl(气体)，加入34.5gddq，保温0-5℃反应1小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0049]
升温至30-40℃，再向反应瓶中加入34.5gddq，继续升温至回流，回流反应3小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。该反应升温过程中有hcl(气体)排出，可用另一套反应装置收集实现连续化操作，同时尾气注意用10％naoh溶液吸收。
[0050]
反应液用水浴降温至50-60℃，过滤，滤饼(氢醌)用100g 50-60℃二氧六环洗涤，合并滤液和洗涤液，负压浓缩至近干，得到回收二氧六环，浓缩所得固体中加入50g甲醇，搅拌均匀，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，少许甲醇洗涤，70-80℃干燥6小时，得到淡黄色沙状固体43.8g，其中，回收二氧六环可用于滤饼(氢醌)洗涤，回收氢醌也可用于制备ddq重复使用。
[0051]
实施例1中产品(17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮)的收率达87.6％(以17a-羟基黄体酮重量计)，纯度达98.8％(hplc)。
[0052]
实施例2
[0053]
提供一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，合成路线如下：
[0054]
依次向反应瓶中加入50g 17a-羟基黄体酮、400g甲苯，1g对甲苯磺酸，氮气保护
下，搅拌降温至5-10℃，加入34.5gddq，保温5-10℃反应2小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0055]
升温至30-40℃，再向反应瓶中加入34.5gddq，升温至回流，回流反应4小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0056]
反应液用水浴降温至50-60℃，过滤，滤饼(氢醌)用200g 50-60℃甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液，负压浓缩至近干，得到回收甲苯，浓缩所得固体中加入50g甲醇，搅拌均匀，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，少许甲醇洗涤，70-80℃干燥6小时，得到淡黄色沙状固体45.0g。其中，回收甲苯可用于滤饼(氢醌)洗涤，回收氢醌也可用于制备ddq重复使用。
[0057]
实施例2中产品(17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮)的收率达90.0％(以17a-羟基黄体酮重量计)，纯度达98.5％(hplc)。
[0058]
实施例3
[0059]
提供一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，合成路线如下：
[0060]
依次向反应瓶中加入50g 17a-羟基黄体酮、500g乙酸乙酯，2.5g甲酸，氮气保护下，搅拌降温至0-5℃，加入34.5gddq，保温0-5℃反应1.5小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0061]
升温至30-40℃，再向反应瓶中加入34.5gddq，升温至回流，回流反应5小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0062]
反应液用水浴降温至50-60℃，过滤，滤饼(氢醌)用200g50-60℃乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，负压浓缩至近干，得到回收乙酸乙酯，浓缩所得固体中加入50g甲醇，搅拌均匀，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，少许甲醇洗涤，70-80℃干燥6小时，得到淡黄色沙状固体43.3g。其中，回收乙酸乙酯可用于滤饼(氢醌)洗涤，回收氢醌也可用于制备ddq重复使用。
[0063]
实施例3中产品(17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮)的收率达86.6％(以17a-羟基黄体酮重量计)，纯度达98.7％(hplc)。
[0064]
实施例4
[0065]
提供一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，合成路线如下：
[0066]
依次向反应瓶中加入50g 17a-羟基黄体酮、100g叔丁醇，1g氨基磺酸，氮气保护下，搅拌降温至5-10℃，加入34.5gddq，保温5-10℃反应2小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0067]
升温至30-40℃，再向反应瓶中加入34.5gddq，升温至回流，回流反应5小时，tlc确认反应完全(展开剂：二氯甲烷：丙酮＝10：1)。
[0068]
反应液用水浴降温至50-60℃，过滤，滤饼(氢醌)用50g50-60℃叔丁醇洗涤，合并滤液和洗涤液，负压浓缩至近干，得到回收叔丁醇，浓缩所得固体中加入50g甲醇，搅拌均匀，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，少许甲醇洗涤，70-80℃干燥6小时，得到淡黄色沙状固体42.5g。其中，回收叔丁醇可用于滤饼(氢醌)洗涤，回收氢醌也可用于制备ddq重复使用。
[0069]
实施例4中产品(17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮)的收率达85.0％(以17a-羟基黄体酮重量计)，纯度达99.2％(hplc)。

技术特征：
1.一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法，其特征在于，合成路线如下：所述改进合成方法具体步骤如下：1)惰性气氛保护下，式1化合物17α-羟基黄体酮、酸和二氯二氰基苯醌在0-10℃反应，其中二氯二氰基苯醌在反应体系降温至0-10℃后加入，反应完全得到含有式2化合物的反应液；2)将步骤1)得到的反应液升温至30-40℃，加入二氯二氰基苯醌，继续升温至回流，回流反应至反应完全；3)后处理得到式3化合物17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮。2.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，酸为hcl气体、甲酸、对甲苯磺酸、草酸、氨基磺酸中的一种。3.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，使用的反应溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、叔丁醇中的一种。4.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，17α-羟基黄体酮和酸的质量比为1：0.01-0.05。5.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，17α-羟基黄体酮和二氯二氰基苯醌质量比为1：0.69-0.70。6.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应时间为1-2h。7.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的17α-羟基黄体酮和所述步骤2)中的二氯二氰基苯醌的质量比为1：0.69-0.70。8.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，反应时间为3-5h。9.根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，后处理过程为降温至50-60℃，过滤，得到氢醌滤饼，并用50-60℃溶剂洗涤氢醌滤饼，合并滤液，滤液负压浓缩至近干，加入甲醇搅拌均匀，降温至0-5℃析晶2-4小时，过滤，干燥得式3化合物。10.根据权利要求9所述的改进合成方法，其特征在于，滤液负压浓缩得回收溶剂，循环用于氢醌滤饼的洗涤。

技术总结
本发明公开了一种17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮的改进合成方法。其步骤为：1)惰性气氛保护下，17α-羟基黄体酮、酸和二氯二氰基苯醌在0-10℃反应，其中二氯二氰基苯醌在反应体系降温至0-10℃后加入，反应完全；2)将步骤1)得到的反应液升温至30-40℃，加入二氯二氰基苯醌，继续升温至回流，回流反应至反应完全；3)后处理得到17α-羟基-1,4,6-孕甾三烯-3,20-二酮。该合成方法收率高、纯度高，且采用一锅法制备，操作简便，生产效率高，绿色环保。保。


技术研发人员：倪文飞 饶高莉 刘林 赵虎 童国术 彭后坤
受保护的技术使用者：湖北葛店人福药业有限责任公司
技术研发日：2023.03.13
技术公布日：2023/8/14