血管疾病治疗用组合物、血管疾病预防用组合物、高血压治疗用组合物和高血压预防用组合物的制作方法

1.本发明涉及血管疾病治疗用组合物、血管疾病预防用组合物、高血压治疗用组合物和高血压预防用组合物。更具体而言，涉及包含石竹烯的血管疾病治疗用组合物、血管疾病预防用组合物、高血压治疗用组合物和高血压预防用组合物。


背景技术：

2.在以血管壁为疾病部位的血管疾病中，“主动脉瘤的破裂及剥离”在日本人的死因中位列第9，尽管如此，除了药物疗法和外科手术以外，尚未确立有效的预防方法。该疾病的风险因素可列举出年龄、性别、高血压、动脉硬化等，特别指出了吸烟的影响。已知吸烟引起腹部主动脉瘤的推测机制是通过尼古丁激活细胞表面的g蛋白偶联受体(gpcr)，诱导氧化应激和细胞因子的合成，经过细胞内信号传递诱导基质金属蛋白酶(mmp)的合成，从而促进构成动脉血管的弹性板的细胞外基质的分解(非专利文献1)。吸烟引起的尼古丁摄入以外的腹部主动脉瘤的原因也是从氧化应激和细胞因子的合成开始，认为经过共同的机制。由此可知，对于预防腹部主动脉瘤的进展，抑制从氧化应激和细胞因子的合成开始的血管细胞外基质分解是重要的。迄今为止，作为预防血管细胞外基质分解的食品，已知具有抗氧化作用且生物利用率也高的鱼油、芝麻提取物、异黄酮、黑大豆提取物等(非专利文献2、3、4、5)。另外，也有报告称源自绿茶的多酚预防腹部主动脉瘤(非专利文献6)。
3.也有的食品尽管具有抗氧化作用但不具有预防血管细胞外基质分解的效果，虽说具有抗氧化作用，但也不能一概而论地说还具有预防血管细胞外基质分解的效果。
4.此外，为了使用鱼油、芝麻提取物、异黄酮、黑大豆提取物、源自绿茶的多酚等来预防血管细胞外基质分解，存在必须通过食品大量摄入的问题。例如，在芝麻提取物的情况下，每天需要摄入10mg左右，花费时间，金钱上负担也很大。
5.现有技术文献
6.非专利文献
7.非专利文献1：shuangxi wang,cheng zhang,miao zhang,bin liang,huaiping zhu,jiyeon lee,benoit viollet,lijun xia,yun zhang,ming-hui zou,nature medicine,2012,18(6),902-912.
8.非专利文献2：hirona kugo,nobuhiro zaima,megumi onozato,chie miyamoto,keisuke hashimoto,kenichi yanagimoto,tatsuya moriyama,food funct.,2017,8,2829-2835.
9.非专利文献3：hirona kugo,chie miyamoto,ayaka sawaragi,kiyoto hoshino,yuka hamatani,shinichi matsumura,yuri yoshioka,tatsuya moriyama,nobuhiro zaima,j.oleo sci.,2019,68(1),79-85.
10.非专利文献4：wanida sukketsiri,kiyoto hoshino,hirona kugo,tomomi nakamura,tsukasa sasoh,tatsuya moriyama,nobuhiro zaima,j.oleo sci.,2019,68,
1241-1249.
11.非专利文献5：kiyoto hoshino,hirona kugo,chie miyamoto,keisuke hashimoto,hiroshi murase,masatoshi mizuno,tatsuya moriyama,nobuhiro zaima,j.nutr.sci.vitaminol.,2020,66,75-81.
12.非专利文献6：shuji setozaki,kenji minakata,hidetoshi masumoto,shingo hirao,kazuhiro yamazaki,koichiro kuwahara,tadashi ikeda,ryuzo sakata,j.vascular surgery,2017,65,180-1812.


技术实现要素：

13.发明要解决的问题
14.在这种情况下，需要可以轻松地治疗或预防血管疾病和高血压的组合物、可以治疗或预防血管疾病和高血压的方法。
15.用于解决问题的方案
16.本发明包括以下方式的发明。
17.[1]一种血管疾病治疗用、血管疾病预防用、高血压治疗用或高血压预防用的组合物，其包含石竹烯。
[0018]
[2]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进。
[0019]
[3]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的细胞外基质分解。
[0020]
[4]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的纤维破坏或修复血管的纤维。
[0021]
[5]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的弹性板破坏或修复血管的弹性板。
[0022]
[6]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯抑制基质金属蛋白酶。
[0023]
[7]根据[1]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血压上升。
[0024]
[8]一种肤质改善组合物，其包含石竹烯。
[0025]
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中，所述石竹烯从丁香、藏茴香、罗勒、牛至、啤酒花、肉桂、锡兰肉桂、迷迭香、麻(cannabis sativa)、汉麻(hemp)、大麻(marijuana)、黑胡椒、薰衣草、柴桂、依兰、古巴香脂、天堂椒、咖喱叶和它们的精油中得到。
[0026]
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，所述石竹烯为化学合成的化合物。
[0027]
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的组合物，其还包含选自由溶剂和香料组成的组中的1种以上。
[0028]
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的组合物，其中，剂型为胶囊。
[0029]
[13]一种香烟用过滤嘴，其含有[1]～[11]中任一项所述的组合物。
[0030]
[14]一种香烟用过滤嘴，其嵌入有[12]所述的胶囊。
[0031]
[15]一种香烟，其具备[13]或[14]所述的香烟用过滤嘴。
[0032]
[16]一种吸烟器具，其具备[13]或[14]所述的香烟用过滤嘴。
[0033]
[17]一种香烟，其含有[1]～[11]中任一项所述的组合物。
[0034]
[18]一种饮食品，其含有[1]～[12]中任一项所述的组合物。
[0035]
[19]一种药物，其含有[1]～[12]中任一项所述的组合物。
[0036]
[20]根据[19]所述的药物，其中，所述药物为经口组合物或经肺组合物。
[0037]
[21]一种血管疾病治疗方法、高血压治疗方法、血管疾病预防方法或高血压预防方法，其包括给予包含石竹烯的组合物。
[0038]
[21-1]根据[21]所述的方法，其中，向摄入尼古丁的患者给予石竹烯。
[0039]
[21-2]根据[21]所述的方法，其中，将石竹烯与尼古丁一起给予。
[0040]
[21-3]根据[21]所述的方法，其中，血管疾病或高血压是由尼古丁的摄入诱导的疾病。
[0041]
[22]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0042]
[23]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的细胞外基质分解而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0043]
[24]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的纤维破坏或修复血管的纤维而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0044]
[25]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的弹性板破坏或修复血管的弹性板而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0045]
[26]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯抑制基质金属蛋白酶而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0046]
[27]根据[21]所述的方法，其中，石竹烯抑制血压上升而治疗或预防血管疾病或高血压。
[0047]
[28]一种肤质改善方法，其包括给予包含石竹烯的组合物。
[0048]
[29]根据[21]～[28]中任一项所述的方法，其中，所述给予为经肺摄入或经口摄入。
[0049]
[30]根据[29]所述的方法，其中，所述经肺摄入是经由吸入器具的过滤嘴的吸入。
[0050]
[31]一种包含石竹烯的组合物，其用于血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0051]
[31-1]根据[31]所述的组合物，其中，向摄入尼古丁的患者给予石竹烯。
[0052]
[31-2]根据[31]所述的组合物，其中，将石竹烯与尼古丁一起给予。
[0053]
[31-3]根据[31]所述的组合物，其中，血管疾病或高血压是由尼古丁的摄入诱导的疾病。
[0054]
[32]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0055]
[33]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的细胞外基质分解，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0056]
[34]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的纤维破坏，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0057]
[35]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的弹性板破坏，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0058]
[36]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯抑制基质金属蛋白酶，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0059]
[37]根据[31]所述的组合物，其中，石竹烯抑制血压上升，从而进行血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。
[0060]
[38]一种包含石竹烯的组合物，其用于肤质改善。
[0061]
本说明书中，除非另有说明，“％”表示质量百分比。
[0062]
发明的效果
[0063]
根据本发明的优选的一方式，能够提供可以轻松地治疗或预防血管疾病和高血压的组合物、可以治疗或预防血管疾病和高血压的方法。
附图说明
[0064]
图1示出了实施例中使用的充满石竹烯的烧瓶。
[0065]
图2示出了使包含配混15质量％β-石竹烯的易崩解无缝胶囊的过滤嘴内的胶囊崩解并以1小时1支的频率每天吸20支香烟时推定的β-石竹烯的血清浓度的推移。
具体实施方式
[0066]
[石竹烯]
[0067]
本发明的一方式的组合物包含石竹烯。
[0068]
作为石竹烯，可列举出β-石竹烯、α-石竹烯、异石竹烯、石竹烯的代谢或衍生物(例如β-石竹烯氧化物等石竹烯氧化物)等。本发明的一方式的组合物可以单独或组合2种以上地包含这些。
[0069]
通常，石竹烯优选包含β-石竹烯，还可以包含不是β-石竹烯的石竹烯[例如，选自α-石竹烯、异石竹烯、石竹烯的代谢或衍生物中的至少1种]。
[0070]
在这种包含β-石竹烯的组合物中，石竹烯整体中的β-石竹烯的比例例如可以为30质量％以上、50质量％以上、70质量％以上、80质量％以上、90质量％以上、95质量％以上、100质量％(实质上100质量％)等。
[0071]
需要说明的是，本说明书中，术语“β-石竹烯”有时包括这种包含不是β-石竹烯的石竹烯者在内来统称。
[0072]
β-石竹烯等石竹烯没有特别限定，例如可以源自丁香、藏茴香、罗勒、牛至、啤酒花、肉桂、锡兰肉桂、迷迭香、麻(cannabis sativa)、汉麻(hemp)、大麻(marijuana)、黑胡椒、薰衣草、柴桂、依兰、古巴香脂、天堂椒、咖喱叶、它们的精油等(例如，可以为提取或浓缩的)。
[0073]
需要说明的是，石竹烯可以使用市售品，也可以使用通过惯用方法制造(纯化)的(化学合成物)。
[0074]
本发明的一方式的组合物中的石竹烯的含量没有特别限定，可以根据期望的功能(例如，除了促进挥发、促进溶解、耐冷冻性之外，石竹烯的功能等)、剂型等适当选择。例如，本发明的一方式的组合物中，石竹烯的含量(比例、浓度)可以为0.01质量％以上、0.05质量％以上、0.1质量％以上、0.5质量％以上、1质量％以上、5质量％以上、10质量％以上、15质量％以上、20质量％以上、25质量％以上、30质量％以上、35质量％以上、40质量％以上、45质量％以上、50质量％以上、55质量％以上、60质量％以上、65质量％以上、70质量％以上、75质量％以上、80质量％以上、85质量％以上、90质量％以上、95质量％以上等，另外，可
以为99.9质量％以下、99.5质量％以下、99质量％以下、95质量％以下、90质量％以下、80质量％以下、70质量％以下、60质量％以下、50质量％以下、40质量％以下、30质量％以下等。
[0075]
石竹烯的浓度(比例)的范围可以将上述范围的下限值和上限值适当组合(例如，0.1～90质量％、10～50质量％等)来设定(对于本说明书中的范围的记载均相同)。因此，作为本发明的一方式的组合物中的石竹烯的含量，例如可列举出1质量％以上、3～99质量％、5～80质量％、5～90质量％、15～30质量％等。
[0076]
同样地，在组合物包含油脂的情况下(或将石竹烯与油脂组合的情况下)，石竹烯相对于石竹烯和油脂的总量(合计量)的[将总量设为100质量％时的]比例(浓度)也可以从上述组合物中的石竹烯的浓度范围(例如，1质量％以上、10质量％以上、5～90质量％等)中选择。
[0077]
需要说明的是，已知(已报告)石竹烯具有减轻(改善、抑制)不安[例如晕车、夜尿症、应激性荨麻疹]、减轻(改善、抑制)应激、抑制β-分泌酶(抑制β-分泌酶活性)、预防及改善认知症(或痴呆症、例如阿尔茨海默型认知症等老人性认知症)等的功能。因此，本发明的组合物虽然也取决于其使用方式，但也可以为了赋予(或得到)这种功能(作用)而(在用途中)使用。
[0078]
每天石竹烯的摄入量没有特别限定，例如可以为0.1mg以上、0.5mg以上、1.0mg以上、2.0mg以上、3.0mg以上、4.0mg以上、5.0mg以上、6.0mg以上、7.0mg以上、10.0mg以上、15.0mg以上、20.0mg以上、30.0mg以上、40.0mg以上、50.0mg以上、60.0mg以上、70.0mg以上、80.0mg以上、90.0mg以上、100.0mg以上、150.0mg以上、200.0mg以上、250.0mg以上、300.0mg以上、350.0mg以上、400.0mg以上、450.0mg以上、500.0mg以上、550.0mg以上、600.0mg以上、650.0mg以上、700.0mg以上、750.0mg以上、800.0mg以上、850.0mg以上、900.0mg以上、950.0mg以上、1000.0mg以上、1100.0mg以上、1200.0mg以上、1300.0mg以上、1400.0mg以上、1500.0mg以上、1600.0mg以上、1700.0mg以上、1800.0mg以上、1900.0mg以上、2000.0mg以上，可以为5000.0mg以下、4500.0mg以下、4000.0mg以下、3500mg以下、3000.0mg以下、2500.0mg以下、2000.0mg以下、1900.0mg以下、1800.0mg以下、1700.0mg以下、1600.0mg以下、1500.0mg以下、1400.0mg以下、1300.0mg以下、1200.0mg以下、1100.0mg以下、1000.0mg以下、950.0mg以下、900.0mg以下、850.0mg以下、800.0mg以下、750.0mg以下、700.0mg以下、650.0mg以下、600.0mg以下、550.0mg以下、500.0mg以下、450.0mg以下、400.0mg以下、350.0mg以下、300.0mg以下、250.0mg以下、200.0mg以下、150.0mg以下、100.0mg以下、90.0mg以下、80.0mg以下、70.0mg以下、60.0mg以下、50.0mg以下、40.0mg以下、30.0mg以下、20.0mg以下、15.0mg以下、14.0mg以下、13.0mg以下、12.0mg以下、11.0mg以下、10.0mg以下、9.0mg以下、8.0mg以下、7.0mg以下、6.0mg以下、5.0mg以下、4.0mg以下、3.0mg以下、2.0mg以下、1.0mg以下、0.9mg以下、0.8mg以下、0.7mg以下、0.6mg以下、0.5mg以下、0.4mg以下、0.3mg以下、0.2mg以下、0.1mg以下。
[0079]
[组合物]
[0080]
本发明的一方式的组合物可以根据其形态、用途、适用对象等包含其它成分，例如，可列举出油脂、载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、涂层剂、着色剂、稳定剂、乳化剂(表面活性剂)、吸收促进剂、胶凝剂、ph调节剂、防腐剂、抗氧化剂、清凉剂、生理活性物质、生物活性物质、微生物类、饮食物、植物、甜味剂、酸味剂、调味料、增强剂、香料等。这些成分
可以单独使用或组合使用2种以上。
[0081]
作为油脂，例如可列举出植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、苏子油、橄榄油、米油、棕榈油、荷荷巴油、葵花籽油、山茶油等)、动物油(例如牛油、猪油、鸡油、乳脂、鱼油、马油等)、中链脂肪酸甘油三酯(mct)等。
[0082]
油脂可以单独使用或组合使用2种以上。
[0083]
在这些油脂中，可以特别优选使用mct。因此，油脂可以至少包含mct。这样使油脂包含mct的情况下，mct相对于油脂整体的比例例如可以为10质量％以上、30质量％以上、50质量％以上、70质量％以上、80质量％以上、90质量％以上、100质量％(仅mct)等。
[0084]
油脂除了可以作为组合物的介质(溶剂、载体)发挥功能以外，根据其种类(例如mct等)，往往在香料的挥发性和溶解性、香料和油脂本身的耐冷冻性等方面也比较良好(或不大幅下降)，从这种角度出发，可以优选用油脂(特别是mct等)代替一部分石竹烯等。另外，通过使用油脂(mct等)，在胶囊化等方面变得有益。此外，油脂似乎很难影响香味，容易在与香料和石竹烯的组合中使用。
[0085]
本发明的一方式的组合物中，油脂的比例(量、浓度)例如可以为0.1质量％以上(例如0.5质量％以上)、1质量％以上(例如5质量％以上)、10质量％以上(例如15质量％以上)、20质量％以上(例如25质量％以上)、30质量％以上(例如35质量％以上)、40质量％以上(例如45质量％以上)、50质量％以上(例如55质量％以上)、60质量％以上(例如65质量％以上)、70质量％以上(例如75质量％以上)、80质量％以上(例如85质量％以上)、90质量％以上(例如95质量％以上)等，可以为99质量％以下(例如95质量％以下)、90质量％以下、80质量％以下、70质量％以下、60质量％以下、50质量％以下、40质量％以下、30质量％以下、20质量％以下等。
[0086]
本发明的一方式的组合物中可以包含的载体没有特别限定，例如可列举出酸类(例如辛酸、癸酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸、亚油酸等脂肪酸)、烃类(例如液体石蜡、角鲨烷、凡士林)、有机硅类(例如硅油等)、合成高分子(例如聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、天然高分子或其衍生物(例如卡拉胶、海藻酸、纤维素、瓜尔胶、黄原胶、榅桲籽、葡聚糖、结冷胶、透明质酸、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阳离子化瓜尔胶、乙酰化透明质酸、海藻酸钠等)、低级醇类(例如乙醇、异丙醇等)、多元醇(例如乙二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、二甘油、二丙二醇)、水等。
[0087]
需要说明的是，载体的性状可以根据组合物的形态等选择，可以为固体状、液态等，也可以为不挥发性或挥发性。液态的载体也可以称为溶剂。
[0088]
本发明的一方式的组合物中可以包含的乳化剂(表面活性剂)没有特别限定，例如可列举出非离子表面活性剂[例如糖脂肪酸酯(例如蔗糖脂肪酸酯、麦芽糖脂肪酸酯、乳糖脂肪酸酯)、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯]等。
[0089]
在使用乳化剂的情况下，在组合物中，乳化剂的比例(浓度)可以根据组合物的形态、用途等选择，没有特别限定，例如可以从40质量％以下(例如35质量％以下)左右的范围选择，例如可以为30质量％以下(例如25质量％以下)，优选为20质量％以下(例如15质量％以下)，进一步优选为10质量％以下(例如8质量％以下)、5质量％以下(例如4质量％以下、3质量％以下、1质量％以下等)。
[0090]
乳化剂的比例(浓度)的下限值可以根据组合物的形态、用途等选择，没有特别限定，例如可以为0.01质量％、0.1质量％、0.5质量％、0.7质量％、1质量％、1.2质量％、1.5质量％、2质量％、3质量％等。
[0091]
乳化剂在组合物中可以大幅降低界面张力。因此，在将组合物作为胶囊(例如通过滴加法等制造的无缝胶囊)的内容物的情况下，胶囊化容易被抑制。从这种角度出发，在将组合物用于胶囊的内容物的情况下，优选不使用(实质不使用)乳化剂，即使在使用的情况下，其比例也优选比较少(例如设为组合物的5质量％以下、3质量％以下等)。
[0092]
本发明的一方式的组合物可以包含选自二羧酸酯、二醇酯、单羧酸酯、具有3个以上羟基的多元醇的酯、具有3个以上羧基的多羧酸的酯、多元醇醚、多胺和碳数6以上的醇中的至少1种的成分。
[0093]
这种成分除了可以作为介质(溶剂、载体)发挥功能以外，往往在香料(例如含薄荷脑香料)的溶解性、香料和油脂本身的耐冷冻性等方面也比较良好。特别是，这种成分通过与石竹烯组合，有时可以进一步提高香料的溶解性、香料和油脂本身的耐冷冻性。
[0094]
本发明的一方式的组合物的给予包括选自由经口、非经口、经肺、腹腔内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠内、口腔内(transbuccally)、鼻腔内、经由吸入、阴道内、眼内(intraocularly)、经由局部送达、皮下、脂肪内、关节内和鞘内组成的组中的途径，可以通过不受限制的广泛途径的给予途径进行。在一个特有的变体中，给予通过经口或经肺进行。
[0095]
如果该组合物通过消化管进入血流，则经口给予可以伴随吞咽。作为另外的方法，经口给予另外还可以伴随该化合物通过口腔粘膜进入血流的粘膜给予(例如口腔、舌下、舌上给予)。
[0096]
作为适于经口给予的制剂，可列举出固体、半固体以及液体系、例如片剂；包含多颗粒或纳米颗粒、液体、粉末或脂质体的软质或硬质胶囊剂；也可以填充液体的口含剂；咀嚼剂(chews)；凝胶；速分散性剂型；膜剂；胚珠剂(ovule)；喷雾剂；以及口腔内或粘膜贴剂。液剂包括悬浊液、溶液、浆液剂和酏剂。上述制剂有时作为软质或硬质胶囊(例如明胶或羟丙基甲基纤维素制)的填充剂使用，通常包括载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)、以及1种以上的乳化剂、悬浊剂或该二者。液剂另外也可以通过固体的再构成(例如由小袋剂)制备。
[0097]
经肺摄入能够采用可以摄入石竹烯的任意的方式。例如，可列举出使石竹烯挥发的空间中的呼吸、经由吸入器具的吸入等。作为经由吸入器具的吸入的例子，例如为经由吸入器具的过滤嘴的吸入(例如吸将装有石竹烯的胶囊设置在过滤嘴内的香烟等)。
[0098]
石竹烯另外还可以为因速溶解性而速崩解的剂型。
[0099]
对于片剂的剂型，根据用量，药物有效成分(api)构成该剂型的约1质量％～约80质量％，更典型的是，构成该剂型的约5质量％～约60质量％。除了api，片剂还可以包含1种以上的崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、香味剂、防腐剂和矫味剂。作为崩解剂的例子，可列举出羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶性纤维素、c1-6烷基取代羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和海藻酸钠。通常，该崩解剂构成该剂型的约1质量％～约25质量％或约5质量％～约20质量％。
[0100]
粘合剂通常用于对片剂制剂赋予内聚性。作为合适的粘合剂，可列举出微晶性纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂另外还可以包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、酐)、甘露糖醇、木糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶性纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
[0101]
片剂另外还可以包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和吐温80；以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。在包含的情况下，表面活性剂可以构成该片剂的约0.2质量％～约5质量％，同时助流剂可以构成该片剂的约0.2质量％～约1质量％。
[0102]
片剂另外还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂可以构成该片剂的约0.25质量％～约10质量％或约0.5质量％～约3质量％。
[0103]
片剂共混物可以直接或通过辊压来压缩形成片剂。作为另外的方法，可以在将片剂共混物或共混物的一部分压片之前进行湿式、干式或熔融造粒、熔融凝固、或挤出。根据需要，可以在共混之前将1种以上的该成分筛选、研磨或通过二者来区分。最终剂型可以包含1层以上，也可以为包覆的、未包覆的胶囊。
[0104]
用于人或动物的可摄入的经口薄膜是柔软的水溶性或水溶胀性的薄膜剂型，其可以为速溶解性或粘膜粘接性的。除了api，典型的薄膜包括1种以上的成膜性聚合物、粘合剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调整剂以及溶剂。作为其它薄膜成分，还可以列举出抗氧化剂、着色剂、香味剂和香味增强剂、防腐剂、唾液腺刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂以及矫味剂。该配方的部分成分有时起到2种以上的功能。
[0105]
除了给予要件，该薄膜中的api量有时依赖于其溶解性。在水溶性的情况下，api通常构成该薄膜的非溶剂成分(溶质)的约1质量％～约80质量％或该薄膜的溶质的约20质量％～约50质量％。溶解性低的api可以构成该组合物的更大比例，通常可以构成该薄膜的非溶剂成分的约88质量％。
[0106]
该成膜性聚合物可以选自天然多糖类、蛋白质或合成亲水胶体，并且通常构成该薄膜的约0.01质量％～约99质量％或约30质量％～约80质量％。
[0107]
膜剂型通常通过在可剥离的支撑体或支撑纸上实施的水性薄膜的蒸发干燥来制备，其可以在干燥炉或干燥通路(例如复合包覆-干燥装置)、冻干装置或真空炉内进行。
[0108]
作为适于经肺给予的制剂，包括固体、半固体以及液体系、例如片剂；多颗粒或纳米颗粒、液体、粉末或脂质体。经肺给予优选使用液剂，液剂包括悬浊液、溶液、浆液剂和酏剂。这些制剂可以作为软质胶囊(包括无缝胶囊)或硬质胶囊的填充剂使用。经肺给予可以使用香烟(香烟用过滤嘴)、吸烟器具、吸入器具等进行。
[0109]
[胶囊]
[0110]
本发明的一方式的组合物的剂型可以为胶囊。胶囊可以仅由皮膜(外壳)构成，优选包括芯和外壳的结构。
[0111]
胶囊可以为软胶囊、硬胶囊等，也可以为无缝胶囊(没有接缝的胶囊)等。特别在香烟用的胶囊等中，可以为无缝胶囊。
[0112]
在胶囊中，组合物的形态没有特别限定，可以为皮膜、芯、它们二者等，特别在具有
芯的胶囊(无缝胶囊)中，芯(至少芯)可以含有组合物。
[0113]
皮膜通常可以包含成膜成分(成膜基质剂、成膜剂)。作为成膜成分，没有特别限定，可以根据胶囊的用途等适当选择，例如，可列举出多糖类(或其衍生物){例如源自海草的多糖类[例如琼指、卡拉胶、海藻酸或其盐(例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(钙盐、镁盐等)、铁盐、锡盐等金属盐)、红藻胶、凝胶多糖等]、源自树脂的多糖类(例如加蒂胶、阿拉伯胶等)、源自微生物的多糖类(例如普鲁兰多糖、威兰胶、黄原胶、结冷胶等)、源自植物的多糖类(例如西黄耆胶、果胶、葡甘露聚糖、淀粉、聚右旋葡萄糖、糊精、麦芽糊精、环糊精、难消化性糊精等)、源自种子的多糖类[例如瓜尔胶或其衍生物(例如羟丙基瓜尔胶、阳离子化瓜尔胶、瓜尔胶分解物(瓜尔胶酶解物等)等)、塔拉胶、罗望子胶、豆角胶、洋车前子胶、亚麻籽胶等]、发酵多糖类(例如定优胶等)、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等)、壳聚糖等}、合成树脂(聚乙烯醇等)、蛋白质(例如明胶蛋白、酪蛋白、玉米蛋白等)、糖醇(例如山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、赤藻糖醇)等。
[0114]
成膜成分可以单独使用或组合使用2种以上。
[0115]
需要说明的是，成膜成分可以形成水状胶质，根据其种类，可以作为增塑剂、甜味剂、食物纤维、增量剂等发挥功能。需要说明的是，成膜成分可以使用市售品。
[0116]
皮膜可以包含增塑剂、着色剂、甜味剂、香料、抗氧化剂、防腐剂等。
[0117]
例如，为了调整皮膜强度等，皮膜可以包含增塑剂。作为增塑剂，例如，可列举出多元醇(例如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等(聚)亚烷基二醇；甘油等具有3个以上羟基的多元醇)、糖类[例如单糖类(例如葡糖、果糖、葡萄糖、半乳糖等)、二糖类(例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖、偶联糖等)、低聚糖(例如低聚麦芽糖等)等]、糖醇(例如山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、赤藻糖醇等所述示例的糖醇)、多糖类或其衍生物[例如淀粉、淀粉衍生物(例如聚右旋葡萄糖、糊精、麦芽糊精、难消化性糊精、(α、β或γ)环糊精等)、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等)等]、聚乙烯醇、三乙酸甘油酯等。增塑剂可以单独使用或组合使用2种以上。
[0118]
需要说明的是，糖醇、淀粉、淀粉衍生物等如上所述还可以作为成膜成分使用。
[0119]
在具有芯的胶囊中，芯可以为固体状、液态等，特别是在将本发明的组合物作为内容物的胶囊等中，可以为液态。需要说明的是，液态还包括胶体状、乳液状、果冻状等。
[0120]
芯优选包含石竹烯，还可以包含上述其它成分(崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、香味剂、防腐剂、矫味剂等)。
[0121]
芯通常相对于皮膜(或与皮膜接触的部分)可以为非溶解性(非侵蚀性)的。
[0122]
胶囊(或皮膜)的径(直径、平均直径)可以根据胶囊的种类、用途等适当选择，例如可以为0.1mm以上、0.5mm以上、1mm以上、1.5mm以上、2mm以上等，可以为30mm以下、25mm以下、20mm以下、18mm以下、15mm以下、12mm以下、10mm以下、8mm以下等。作为具体的胶囊的径，可列举出2.8mm、3.0mm、3.4mm、3.5mm、4.0mm等，但不限于这些。
[0123]
在具有芯的胶囊中，皮膜率(皮膜相对于胶囊整体(皮膜和内含物的总量)的比例)例如可以从0.1～99质量％(例如0.5～95质量％)左右的范围选择，可以为1～90质量％，优选为1.5～80质量％(例如2～70质量％)，进一步优选为2.5～60质量％(例如3～50质量％)左右。
[0124]
在具有芯的胶囊中，皮膜的厚度没有特别限定，例如可以为1～200μm、3～150μm、5～100μm等。
[0125]
胶囊(例如具有芯的胶囊)可以为能够破坏(崩解)(例如易崩解、易破坏性)的。在这种胶囊中，破坏强度取决于胶囊的直径等，例如可以为100g以上、200g以上、300g以上、400g以上、500g以上、600g以上、700g以上、800g以上、900g以上、1000g以上等。
[0126]
胶囊的破坏强度的上限值没有特别限定，例如可以为20000g以下、15000g以下、12000g以下、10000g以下等。
[0127]
对于破坏强度，例如，所述破坏强度(g)可以使用在22℃60％rh下通过流变计cr-500dx(测量机器、株式会社太阳科学制)测量并通过流变数据分析仪(rheo data analyzer for win、物性数据自动分析软件、株式会社太阳科学制)分析的值。
[0128]
在胶囊(例如内容物具有胶囊)中，破坏强度(g)与外径(mm)的比(破坏强度/外径)没有特别限定，例如，可以为200以上(例如大于200)，优选为210以上(例如220以上)，进一步优选为230以上(例如240以上)，还可以为250以上、300以上、400以上等。
[0129]
需要说明的是，破坏强度与外径的比(破坏强度/外径)的上限没有特别限定，例如可以为20000、15000、10000、8000、6000、5000等。
[0130]
由于也简单假设了即使破坏强度大也容易破坏的情况(例如外径大的情况等)等，因此可以说这种破坏强度与外径的比是反映实质上胶囊的破坏容易程度的指标。
[0131]
胶囊的破坏距离也取决于外径等，例如可以为0.1mm以上、0.2mm以上、0.5mm以上、1.0mm以上等。
[0132]
软胶囊的破坏距离的上限值没有特别限定，例如可以为15mm以下、10mm以下、8mm以下等。
[0133]
破坏距离例如可以通过流变计cr-3000ex(太阳科学公司制)测量。
[0134]
在胶囊中，破坏距离(mm)与外径(mm)的比(破坏距离/外径)没有特别限定，例如可以为0.1以上，优选为0.12以上，进一步优选为0.15以上，还可以为0.18以上、0.2以上等。
[0135]
破坏距离与外径的比(破坏距离/外径)的上限没有特别限定，例如可以为1.0、0.98、0.97、0.96、0.95等。
[0136]
需要说明的是，胶囊可以根据用途等直接使用，可以与其它胶囊组合使用，也可以如下所述嵌入在过滤嘴中等使用。
[0137]
作为其它胶囊，可以为不含石竹烯的胶囊，例如可列举出由芯和外壳构成且芯和外壳均不含有石竹烯的胶囊等。
[0138]
胶囊(例如无缝胶囊)的制造方法可以利用公知的方法。作为制造方法的一例，可列举出日本专利第5047285号公报、日本特表平10-506841号公报、日本专利第5581446号公报等所述的方法。例如，可列举出基于使用双重以上的喷嘴的滴加方式的液中滴加法等。使用该方法将胶囊内容液填充到胶囊皮膜中，然后使皮膜硬化干燥，从而可以制造无缝胶囊。
[0139]
需要说明的是，作为这种胶囊的用途，例如可列举出药物、饮食品[例如保健功能食品(例如特定保健用食品和营养功能食品等)、增补剂等]、香烟、香烟用过滤嘴、吸烟器具、吸入器具等。
[0140]
[香烟]
[0141]
本发明的一方式的组合物可以用于香烟，例如可以在香烟的各种部分(烟叶、过滤
嘴等)中含有(附着)组合物。通过用于香烟，可以经肺给予石竹烯。
[0142]
作为这种方式，例如可列举出在烟叶部分等含有组合物的方式(例如纸烟、卷烟(雪茄)、烟管、烟斗、无烟香烟(例如、嚼烟、鼻烟(snus、snuff等)等))、将包含组合物的过滤嘴用于香烟的方式、在过滤嘴内配置包含组合物的胶囊(优选为能够破坏(崩解)的胶囊)的方式等。在过滤嘴内设置胶囊的情况下，优选吸烟时使胶囊崩解以吸入与香烟的烟等一起气化的石竹烯。用于香烟的胶囊优选由芯(内容物、内容液、内含物)和外壳(皮膜、覆膜、胶囊覆膜)构成。
[0143]
使用本发明的一方式的组合物的香烟没有特别限定，可以为燃烧式的香烟(例如纸烟、卷烟、烟管、烟斗、水烟)、非燃烧式的香烟(例如加热式香烟(直接加热式、空气加热式等)、无烟香烟等)。
[0144]
在更具体的方式中，可列举出在香烟中的被吸入物(例如吸烟器具中的液体部分)中含有可以被胶囊化的组合物(石竹烯、薄荷脑等)的方式等。通过如此用于被吸入物，从而能够通过经肺摄入高效地摄入石竹烯(进而薄荷脑)。
[0145]
当用于这种被吸入物(液体等)时，本发明的组合物除了石竹烯(进一步为油脂和/或薄荷脑)以外，还可以包含其它成分，通常可以包含载体[液态的载体，例如多元醇(例如甘油、丙二醇等)]等，也可以为根据需要进一步包含香料者(香精液)。
[0146]
在被吸入物(液体等)中，石竹烯等比例可以从与上述相同的范围中选择。
[0147]
[吸入器具]
[0148]
在本发明的一方式的吸入器具中，作为组合物的使用方式，没有特别限定，例如可列举出在吸入器具的各部分中含有(附着)组合物的方式等。吸入器具为含有组合物的胶囊的形态，可以含有组合物。
[0149]
通过使用吸入器具，能够经肺给予石竹烯。
[0150]
作为吸入器具没有特别限定，例如可列举出吸烟器具。
[0151]
作为吸烟器具，例如可列举出加热式香烟(蒸汽加热型等)、电子香烟、烟管、烟斗、水烟(水管烟、水香烟)、气化香烟等。加热式香烟能够摄入尼古丁，电子香烟不含尼古丁。作为加热式香烟没有特别限制，例如可列举出iqos(菲利普莫里斯公司)、glo(英美香烟公司)、ploom x、ploom tech(日本香烟产业)、pulze(帝国香烟公司)。作为电子香烟没有特别限制，例如可列举出ego aio(joyetech公司)、ice vape(common wealth公司)。
[0152]
在更具体方式中，可列举出在吸入器具(例如加热式香烟(蒸汽加热型等)、电子香烟、水烟等吸烟器具)中的被吸入物(例如吸烟器具中的液体部分)中含有任选胶囊化的组合物(石竹烯、薄荷脑等)的方式等。通过如此用于被吸入物，能够通过经肺摄入有效摄入石竹烯(进一步为薄荷脑)。
[0153]
本发明的组合物即使是在用于这种被吸入物(液体等)的情况下，也与香烟同样地除了石竹烯(进一步为油脂和/或薄荷脑)以外，还可以包含其它成分，通常可以包含载体[液态的载体，例如多元醇(例如甘油、丙二醇等)]等，也可以为根据需要进一步包含香料者(香精液)。
[0154]
在被吸入物(液体等)中，石竹烯等的比例可以从与上述相同的范围中选择。
[0155]
[过滤嘴]
[0156]
在过滤嘴中，作为本发明的组合物的使用方式，没有特别限定，例如可列举出在过
滤嘴的各部分(过滤嘴原材料、过滤嘴部件)中含有(附着)组合物的方式等。
[0157]
特别是，这种过滤嘴可以为包含胶囊的过滤嘴(嵌入胶囊的过滤嘴、由嵌入胶囊的过滤嘴部件构成的过滤嘴)。
[0158]
即，在这种过滤嘴中，作为胶囊，包括包含组合物(石竹烯、薄荷脑、油脂)的胶囊(第一胶囊)。作为第一胶囊，可以使用所述胶囊的项目中记载的胶囊等，特别是，胶囊(第一胶囊)由芯和外壳构成，优选为芯(内容物)含有本发明的组合物的(为本发明的组合物的)胶囊。
[0159]
需要说明的是，这种过滤嘴至少包含第一胶囊作为胶囊即可，也可以包含与第一胶囊不同的第二胶囊。
[0160]
作为第二胶囊，为与第一胶囊不同的胶囊即可，例如第二胶囊可以为包含与第一胶囊的内容物不同的内容物的胶囊。
[0161]
作为这种第二胶囊，可列举出例如由芯和外壳构成且芯(和外壳)包含载体和香料中的至少一者(特别是不含有石竹烯的)胶囊等。
[0162]
需要说明的是，上述过滤嘴中所含的胶囊可以使用所述胶囊的项目中记载的胶囊，不含有石竹烯的胶囊(第二胶囊等)可以使用所述胶囊的项目中记载的胶囊，除了有无石竹烯以外。
[0163]
作为过滤嘴没有特别限定，例如可以为香烟、吸入器具、空调、空气净化器等的过滤嘴等。
[0164]
特别是，包含胶囊的过滤嘴适合作为香烟的过滤嘴等。通过如此用于香烟的过滤嘴等，能够通过经肺摄入有效摄入石竹烯(进一步为薄荷脑)。
[0165]
需要说明的是，在过滤嘴等中，胶囊的数量可以根据其用途适当选择，可以为1个，也可以为2个以上。例如，如上所述，过滤嘴可以仅由第一胶囊(1种胶囊)构成，也可以还包含与该第一胶囊不同的第二胶囊，这种第一胶囊的数量和第二胶囊的数量均分别可以为1个，也可以为2个以上。
[0166]
[动脉硬化]
[0167]
在本说明书中，“动脉硬化”与动脉壁硬化相同，是指动脉血管壁变硬而失去延展性。当动脉硬化亢进时，心跳的脉动不能通过血管壁的延展而吸收，脉搏波传导速度(pwv)上升。pwv的测量使用颈动脉-股动脉间脉搏波传导速度(cfpwv)和肱-踝脉搏波传导速度(bapwv)，可以从这些值求出作为血管壁弹性模量指标的硬化参数β。
[0168]
石竹烯具有改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进的性质，由此，可以用于血管疾病的治疗、血管疾病的预防、高血压的治疗、高血压的预防等。
[0169]
[血管的细胞外基质]
[0170]
构成动脉血管的结构分为由内皮细胞和平滑肌肉细胞等组成的细胞层、由弹性纤维和胶原纤维、包膜疏松结缔组织组成的细胞外组织，血管的细胞外基质为由细胞外纤维(弹性纤维、弹性板、胶原纤维)、疏水结缔组织等组成的细胞外组织。
[0171]
当血管的细胞外基质分解时，血管疾病和高血压容易进展，石竹烯具有抑制细胞外基质分解的性质，由此，可以用于血管疾病的治疗、血管疾病的预防、高血压的治疗、高血压的预防等。
[0172]
[血管纤维]
[0173]
动脉血管具有由内皮细胞组成的内膜、由平滑肌肉细胞
·
弹性纤维
·
胶原纤维组成的中膜、由疏水结缔组织组成的外膜这三层结构，所述弹性纤维和胶原纤维包含于血管纤维中。血管纤维由胶原蛋白和弹性蛋白分子等形成。
[0174]
当血管纤维破坏时，血管疾病和高血压容易进展，石竹烯具有抑制血管纤维破坏的性质，由此，可以用于血管疾病的治疗、血管疾病的预防、高血压的治疗、高血压的预防等。
[0175]
[血管的弹性板]
[0176]
血管的弹性板是存在于动脉血管的内膜与中膜之间、中膜与外膜之间的弹性纤维性组织。弹性板具有吸收血管脉压的功能，由作为细胞外纤维的弹性纤维集合而成。
[0177]
当血管的弹性板破坏时，血管疾病和高血压容易进展，石竹烯具有抑制血管的弹性板破坏的性质，由此，可以用于血管疾病的治疗、血管疾病的预防、高血压的治疗、高血压的预防等。
[0178]
[基质金属蛋白酶]
[0179]
基质金属蛋白酶(mmp)是主要进行由胶原蛋白和弹性蛋白等形成的细胞外基质的分解并且在活性中心配位有金属离子的蛋白分解酶。血管细胞外基质分解中，分泌型mmp-2(明胶酶-a)和mmp-9(明胶酶-b)起到重要作用。其中，mmp-9是诱导型酶，由炎症刺激激活。
[0180]
当mmp过量存在时，血管的弹性板和细胞外基质破坏，血管疾病和高血压容易进展，石竹烯具有抑制mmp的性质，由此，可以用于血管疾病的治疗、血管疾病的预防、高血压的治疗、高血压的预防等。
[0181]
当mmp过量存在时皮肤的细胞外基质被分解，则皮肤失去弹性，石竹烯具有抑制mmp的性质，由此，能够维持提高皮肤的弹性并改善肤质。
[0182]
当mmp过量存在时存在于膝软骨的细胞外基质被分解，则容易引起膝关节疼痛，石竹烯具有抑制mmp的性质，由此，能够抑制改善膝关节疼痛。
[0183]
[血管疾病]
[0184]
在本说明书中，“血管疾病”是指输送血液进出心脏、大脑以及不限于手臂、腿、肾脏和肝脏等末梢器官的血管、主要是动脉和静脉的疾病、障碍或损伤。特别是，“血管疾病”可以指冠动脉和静脉系、颈动脉和静脉系、主动脉和静脉系、以及外周动脉和静脉系的疾病。能治疗的疾病为能够适用于用治疗剂治疗的任何疾病，无论通过单独的治疗方案，还是外科干预等其它方法的辅助。疾病可以是但不限于血管的病变、粥状动脉硬化、脆性斑块、再狭窄或外周动脉疾病。作为血管疾病，可列举出主动脉瘤、主动脉剥离、甘油三酯蓄积心肌血管症、肾脏、回肠、大腿部、腘窝、胫骨和其它脉管区域的动脉和静脉的疾病。
[0185]
外周血管疾病通常是由炎症和组织损伤等状态引起的血管结构变化引起的。外周血管疾病的一个子集是外周动脉疾病(pad)。pad是与颈动脉疾病和冠动脉疾病类似的状态，因为其是由在动脉壁的内壁或内膜中构筑脂肪蓄积而引起的。正如颈动脉的阻塞限制血液流向大脑，冠动脉的阻塞限制血液流向心脏一样，外周动脉的阻塞可能限制血液流向肾脏、胃、手臂、腿和脚。特别是，现在外周血管疾病往往是指股浅动脉的血管疾病。
[0186]
[高血压]
[0187]
在本说明书中，“高血压”是指收缩压和/或舒张压的高水平。例如，患有高血压的对象能够具有120mmhg以上(例如140mmhg以上或≥160mmhg以上)的收缩压和/或80mmhg以
上(例如90mmhg以上或≥100mmhg以上)的舒张压。
[0188]
实施例
[0189]
以下，通过实施例等对本发明进行进一步详细说明，但本发明并不限定于这些实施例等。在本说明书的实施例中，显示了由摄入尼古丁而诱导的对血管等的不良影响的预防效果和治疗效果，但这些效果不限于由摄入尼古丁而导致的不良影响。例如，还可以假设对由年龄、性别、高血压、动脉硬化、氧化应激等其它因素诱导的血管疾病和高血压等疾病的血管疾病治疗效果、血管疾病预防效果、高血压治疗效果和高血压预防效果。
[0190]
另外，在本说明书的实施例中，作为β-石竹烯的经肺摄入，列举了在β-石竹烯挥发的空间中呼吸、吸在过滤嘴中设置有装有β-石竹烯的胶囊的香烟等，但并不限于这些，只要是结果上能够摄入β-石竹烯的方式均可采用。例如，还包括使用吸入不燃烧而挥发的β-石竹烯的吸入器具的经肺摄入、使用包含β-石竹烯的芳香剂将β-石竹烯飞散到空间中并经肺摄入等。
[0191]
另外，作为经口摄入，还包括将β-石竹烯与食品或饮料混合并经口摄入。
[0192]
[实施例1]β-石竹烯的经肺摄入(生物利用率)
[0193]
在本实施例中，使用利用了小鼠的β-石竹烯经肺摄入模型实验系统。具体而言，从清水实验材料株式会社购买4周龄的slc:ddy的小鼠，并给予市售的食物和水使其自由摄入。将小鼠在标准的25
±
1℃下按照12小时的明暗循环来饲养，使其适应5天以作为实验用小鼠。
[0194]
另外，为了使小鼠吸入β-石竹烯以经肺摄入，将浸有10mlβ-石竹烯的脱脂棉挂在5l烧瓶上部并放置一定时间，在烧瓶内部准备β-石竹烯的空间浓度3.75μg/100ml的状态(参照图1)(以下也称为“充满石竹烯的烧瓶”)。由于小鼠的呼吸量为24ml/分钟(实验动物学各论、田嶋嘉雄(编)1972、朝仓书店)，因此在60分钟内吸入1440ml的空气。因此，放入前述烧瓶内的小鼠1小时经肺摄入的β-石竹烯为54μg。
[0195]
通过将小鼠放入充满石竹烯的烧瓶中，使小鼠吸入β-石竹烯。具体而言，准备以下的3只小鼠。
[0196]
(1)未放入充满石竹烯的烧瓶的小鼠(无暴露)
[0197]
(2)放入充满石竹烯的烧瓶内1分钟使其暴露的小鼠
[0198]
(3)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露的小鼠
[0199]
将这些小鼠麻醉并在10分钟后解剖以得到各小鼠的血清(1ml左右)、肝脏(整个左叶)和全脑(大脑
·
小脑)。将这些血清和器官在研钵中研磨，并使用丙酮提取β-石竹烯。使提取液挥发并通过tenax管(gestel co.，ltd.、tdu管tenax ta)吸附后，使用gc/ms分析(气相色谱-质谱分析)(agilent technologies japan，ltd.、890b/5977b gc/msd)定量β-石竹烯浓度。3只小鼠中的血清、肝脏和全脑中所含的β-石竹烯浓度如表1所示。
[0200]
[表1]
[0201]
表1
[0202] 血清(ng/ml)肝脏(ng/g)全脑(ng/g)(1)无暴露000(2)暴露1分钟1.62844(3)暴露60分钟10211271325
[0203]
由表1的结果可知，空气中所含的β-石竹烯通过呼吸经肺摄入而吸收进体内，至少进入血清、肝脏和脑。
[0204]
[实施例2]β-石竹烯的经肺摄入(生物利用率、代谢
·
排出)
[0205]
与实施例1同样地准备实验用小鼠，通过将实验用小鼠放入充满石竹烯的烧瓶中，使小鼠吸入β-石竹烯。具体而言准备以下5只小鼠。
[0206]
(1)未放入充满石竹烯的烧瓶的小鼠(无暴露)
[0207]
(2)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露的小鼠
[0208]
(3)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露后从该烧瓶中取出并在干净空气中放置60分钟的小鼠
[0209]
(4)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露后从该烧瓶中取出并在干净空气中放置180分钟的小鼠
[0210]
(5)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露后从该烧瓶中取出并在干净空气中放置24小时的小鼠
[0211]
与实施例1同样地将这5只小鼠麻醉并在10分钟后解剖以得到各小鼠的血清(1ml左右)、肝脏(整个左叶)和全脑(大脑
·
小脑)。5只小鼠中的血清、肝脏和全脑中所含的β-石竹烯浓度如表2所示。
[0212]
[表2]
[0213]
表2
[0214]
血清(ng/ml)肝脏(ng/g)全脑(ng/g)(1)无暴露000(2)暴露60分钟142298283(3)暴露60分钟+放置60分钟77170307(4)暴露60分钟+放置180分钟4269172(5)暴露60分钟+放置24小时03337
[0215]
由表2的结果可知，当吸入60分钟β-石竹烯后置于干净空气中时，血清、肝脏和全脑中β-石竹烯浓度均减少，特别是，在血清和肝脏等水溶性高的器官中，β-石竹烯浓度随时间的经过显著减少。在大脑中，60分钟的β-石竹烯暴露结束后在干净空气中放置60分钟时，β-石竹烯的浓度稍微增加，但放置180分钟、进一步放置24小时时，β-石竹烯的浓度显著减少。综上所述，β-石竹烯是一种安全性高的成分，摄入体内后不会在体内过多蓄积而是被代谢排出。
[0216]
需要说明的是，认为体内的β-石竹烯浓度呈指数函数减少，可以分别用下式近似。
[0217][0218][0219][0220]
[实施例3]带胶囊的香烟用过滤嘴
[0221]
(1)主流烟气中所含的每支香烟的β-石竹烯的重量
[0222]
为了制造带胶囊的香烟用过滤嘴，作为设于过滤嘴内的胶囊，通过滴加法制作以
石竹烯重量。具体而言，参考iso 10315法，使用gc/ms求出每个过滤嘴中残留的β-石竹烯的重量。结果如表4所示。
[0246]
[表4]
[0247]
表4
[0248][0249]
由表4的结果可知，过滤嘴中残留的β-石竹烯量仅小于胶囊中配混量的1％，99％以上的β-石竹烯通过吸烟而挥发被吸入。
[0250]
(3)呼出烟气中所含的β-石竹烯的重量
[0251]
将制作的胶囊2插入香烟(borgwaldt gmbh制的coresta cm9)的香烟用过滤嘴的中央部(香烟7)。然后，将过滤嘴内的胶囊加压破坏并点燃香烟来吸烟。将吸烟后呼出的气体收集在袋子中，使用计量泵(150ml/分钟)将呼出烟气中所含的挥发性有机化合物吸附在tenax管上。然后，使用gc/ms求出吸1支香烟时的呼出烟气中所含的β-石竹烯量。结果如表5所示。
[0252]
[表5]
[0253]
表5
[0254][0255]
综上所述，呼出的β-石竹烯的重量仅小于胶囊中配混量的0.1％，可以认为通过吸烟吸入的β-石竹烯的99.9％以上被体内吸收。
[0256]
[实施例4]β-石竹烯的经口摄入(生物利用率)
[0257]
与实施例1同样地准备实验用小鼠，进行β-石竹烯经口摄入模型实验。使用胃管向实验用小鼠经口给予每1g体重20μg的β-石竹烯。由于实验用小鼠体重为25g，因此向小鼠给予的β-石竹烯为500μg。由于在实施例1中实验用小鼠1小时经肺摄入的β-石竹烯为54μg，因此通过经口给予能够摄入经肺摄入的约10倍量的β-石竹烯。
[0258]
另外，与实施例1同样地准备充满石竹烯的烧瓶，准备放入烧瓶内60分钟使其暴露的小鼠、以及既不经口给予也不经肺摄入β-石竹烯的小鼠。如此准备以下的小鼠。
[0259]
(1)不放入充满石竹烯的烧瓶且不经口给予β-石竹烯的小鼠
[0260]
(2)放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露的小鼠
[0261]
(3)经口给予β-石竹烯的小鼠
[0262]
经口给予β-石竹烯的小鼠在经口给予30分钟后麻醉，然后解剖小鼠，得到血清、胸部主动脉和腹部主动脉。另外，放入充满石竹烯的烧瓶内60分钟使其暴露的小鼠与实施例1同样地麻醉10分钟后解剖，得到血清、胸部主动脉和腹部主动脉。
[0263]
这3只小鼠中的血清、胸部主动脉和腹部主动脉中所含的β-石竹烯浓度如表6所示。
[0264]
[表6]
[0265]
表6
[0266][0267]
如表6所示，在充满石竹烯的烧瓶内暴露60分钟的情况(经肺摄入)与经口给予β-石竹烯的情况的血清、胸部主动脉、腹部主动脉的β-石竹烯浓度差为4倍以内。考虑到经口给予时摄入了经肺摄入的约10倍量的β-石竹烯，经肺摄入的生物利用率比经口给予高约10倍。
[0268]
[实施例5～7]利用β-石竹烯抑制主动脉组织的弹性纤维的破坏和基质金属蛋白酶(mmp)
[0269]
1大鼠的腹部主动脉的摘除
[0270]
从japan slc,inc.购买7周龄的雄性sprague-dawley大鼠，并给予市售的食物和水使其自由摄入。将大鼠在标准的25
±
1℃下按照12小时的明暗循环来饲养，作为实验用大鼠。
[0271]
4天的适应期后，解剖实验用大鼠以得到腹部主动脉。摘除的腹部主动脉去除不需要的周围组织，并放置在主动脉培养用的培养基中。主动脉培养用的培养基是在dmem培养基中添加10％fbs45ml、青霉素
·
链霉素溶液1ml、200mm l-谷氨酸10ml、葡萄糖溶液10ml和7.5％nahco
3 22ml而制备的。
[0272]
2样品的制作
[0273]
将摘除的腹部主动脉制成尼古丁和β-石竹烯均未添加的对照组(比较例1)、仅添加尼古丁的尼古丁组(比较例2)、以β-石竹烯浓度成为100nm的方式添加尼古丁和β-石竹烯的β-石竹烯100组(实施例5)、以β-石竹烯浓度成为200nm的方式添加尼古丁和β-石竹烯的β-石竹烯200组(实施例6)、以β-石竹烯浓度成为500nm的方式添加尼古丁和β-石竹烯的β-石竹烯500组(实施例7)。将这些腹部主动脉在主动脉培养用的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时。
[0274]
样品的采集与非专利文献2(hirona kugo,nobuhiro zaima,megumi onozato,chie miyamoto,keisuke hashimoto,kenichi yanagimoto,tatsuya moriyama,food funct.,2017,8,2829-2835.)中记载的方法同样地进行。具体而言，培养后回收腹部主动
脉，浸渍在4％多聚甲醛中，在4℃下固定过夜，然后用石蜡包埋。
[0275]
3弹性纤维破坏率的测量、基质金属蛋白酶(mmp)的阳性面积的测量
[0276]
各样品的弹性纤维破坏率与非专利文献3中报告的方法同样地测量。即，主动脉壁用elastica van gieson(evg)和免疫组化染色进行染色。组织学染色的定量分析使用imagej软件(national institutes of health，bethesda，maryland，usa)进行。
[0277]
由于弹性板波形被evg染色，根据其面积的比例推定血管壁的破坏。弹性薄层的波状结构的破坏率通过破坏区域(由弹性薄层的扁平化和破碎表示)除以弹性薄层的全区域来计算。另外，当弹性板波形的破坏率小于30％时，评价为血管壁未破坏的状态(评价a)，当弹性板波形的破坏率为30％以上时，评价为血管壁破坏的状态(评价b)。各样品的结果如表7所示。
[0278]
[表7]
[0279]
表7
[0280] 破坏率(％)评价比较例115a比较例243b实施例517a实施例620a实施例722a
[0281]
如表7所示，弹性薄层的波状结构的破坏率在仅添加尼古丁的比较例2中最高，但当与尼古丁一起添加β-石竹烯时，破坏率得到抑制，接近未添加尼古丁的比较例1(对照组)。
[0282]
另外，各样品的免疫组织化学染色与非专利文献2中记载的方法同样地进行。具体而言，将样品的组织切片用包含1％triton-x 100的磷酸缓冲生理食盐水清洗，用10％草酸培育1小时，然后使用抗体进行染色，测量mmp的阳性面积。具体而言，测量染色的面积相对于以照片的形式拍摄的整个面积的比例(％)。另外，将阳性面积1.50以下评价为a，将大于1.50评价为b。各样品的结果如表8所示。
[0283]
[表8]
[0284]
表8
[0285] 阳性面积(％)评价比较例10.79a比较例22.90b实施例50.35a实施例60.96a实施例70.36a
[0286]
如表8所示，mmp的阳性面积在仅添加尼古丁的比较例2中最高，但当与尼古丁一起添加β-石竹烯时，mmp的阳性面积下降，实施例1和3的阳性面积比未添加尼古丁的比较例1低。
[0287]
[实施例8]利用β-石竹烯恢复主动脉组织的弹性纤维
[0288]
1大鼠的腹部主动脉的摘除
[0289]
与实施例5～7同样地准备实验用大鼠，摘除这些大鼠的腹部主动脉进行样品制作的准备。
[0290]
2样品的制作
[0291]
制作以下4种样品。
[0292]
(1)将摘除的腹部主动脉在主动脉培养用的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时的对照组(比较例3)，
[0293]
(2)在添加尼古丁的主动脉培养用的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时的尼古丁组a(比较例4)，
[0294]
(3)在添加尼古丁的主动脉培养用的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时并且进一步在未添加尼古丁的培养基中培养24小时的尼古丁组b(比较例5)，
[0295]
(4)在添加尼古丁的主动脉培养用的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时并且进一步在以β-石竹烯浓度成为100nm的方式添加β-石竹烯的培养基中、在37℃、5％co2的条件下培养24小时的β-石竹烯100组(实施例8)
[0296]
样品的采集与实施例5～7同样地进行。
[0297]
3弹性纤维破坏率的测量
[0298]
弹性纤维破坏率的测量与实施例5～7同样地进行。另外，将破坏率35％以下评价为a，将大于35％评价为b。各样品的结果如表9所示。
[0299]
[表9]
[0300]
表9
[0301] 破坏率(％)评价比较例316a比较例454b比较例558b实施例818a
[0302]
如表9所示，虽然弹性薄层的波状结构的破坏率通过添加尼古丁而从16％增加到54％(比较例3、比较例4)，但是之后添加β-石竹烯时，破坏率下降至与添加尼古丁前的对照组(比较例3)同程度(18％)。
[0303]
另外，根据实施例4，当小鼠吸入摄入54μg的β-石竹烯时，胸部或腹部主动脉中的β-石竹烯浓度成为400～700ng/g、即1.96～3.43nmol/g(β-石竹烯分子量：204.36)。
[0304]
根据表7能够确认β-石竹烯为100nm＝0.1nmol/g对血管弹性纤维破坏具有抑制效果，因此，在大鼠或小鼠中均期待1/40～1/20的吸入摄入量将对血管弹性纤维破坏具有抑制效果。
[0305]
[实施例9]β-石竹烯的经肺摄入(利用β-石竹烯抑制主动脉组织的弹性纤维的破坏和基质金属蛋白酶)
[0306]
1小鼠的饲养
·
腹部主动脉的摘除
[0307]
从japan slc，inc.购买4周龄的雄性ddy小鼠(体重18g)，并给予市售的食物和水使其自由摄入。小鼠在标准的25
±
1℃下按照12小时的明暗循环来饲养。
[0308]
然后，将每只小鼠分为尼古丁+石竹烯组(实施例9)、尼古丁组(比较例8)、石竹烯组(比较例7)、对照组(比较例6)进一步饲养7天。具体而言，在尼古丁+石竹烯组(实施例9)
和石竹烯组(比较例7)中，如图1所示，将浸有10ml的β-石竹烯的脱脂棉挂在5l烧瓶中放置10分钟，在14天中的6天中分别在充满β-石竹烯的烧瓶中饲养1小时。除了在吸入摄入β-石竹烯时以外，在与对照组(比较例7)同样的笼子中饲养。另外，在尼古丁+石竹烯组(实施例5)和尼古丁组(比较例8)中，使其自由摄入0.5mg/ml浓度的尼古丁水溶液。在对照组(比较例6)中，使其在通常的空气中自由摄入未添加尼古丁的水。
[0309]
试验后，通过解剖得到胸部和腹部主动脉。摘除的主动脉通过elastica van gieson(evg)染色对弹性板的破坏率进行测量和评价。
[0310]
2弹性纤维破坏率的测量
[0311]
弹性纤维破坏率的测量与实施例5～7同样地进行。各样品的结果如表10所示。
[0312]
[表10]
[0313]
表10
[0314] 破坏率(％)评价比较例610％a比较例711％a比较例842％b实施例915％a
[0315]
在比较例8中尼古丁使弹性板破坏了42％，与此相对，在摄入尼古丁和石竹烯的实施例5中仅破坏了15％，是与未摄入尼古丁的比较例6和比较例7的破坏率10％和11％同程度的破坏率。由此，当摄入β-石竹烯时，由尼古丁导致的血管的弹性板的破坏得到抑制。
[0316]
由此给出了如下启示：通过摄入β-石竹烯可以预防尼古丁诱导性的弹性板破坏，因此不会产生由弹性板破坏导致的血管壁厚度的减少、弹性板中所含的胶原纤维量的减少以及使弹性板破坏的mmp-2和mmp-9的阳性率的增加。
[0317]
[实施例10]β-石竹烯的经肺摄入(动脉硬化的改善、动脉硬化的亢进的抑制)
[0318]
1带胶囊的香烟的准备
[0319]
与实施例3的胶囊1～5同样地制备mct100质量％的胶囊6。并且，如下所述，将实施例3制作的胶囊3和胶囊4与所述胶囊6插入市售的香烟的香烟用过滤嘴的中央部(胶囊内容液均为19.3mg)。
[0320]
使用胶囊3的香烟(实施例10-1～10-4)
[0321]
香烟7：kool
·
lights
·
box(尼古丁0.4mg、焦油5mg)
[0322]
香烟8：mevius
·
lights
·
box(尼古丁0.7mg、焦油8mg)
[0323]
香烟9：winston
·
caster white 5
·
box(尼古丁0.4mg、焦油5mg)
[0324]
香烟10：kool
·
lights
·
box(尼古丁0.4mg、焦油5mg)
[0325]
使用胶囊4的香烟(实施例10-5～10-9)
[0326]
香烟11：peace
·
aroma
·
infinity(尼古丁0.7mg、焦油8mg)
[0327]
香烟12：lark
·
extra
·
3mg
·
100
·
box(尼古丁0.2mg、焦油3mg)
[0328]
香烟13：virginia
·s·
duo
·
menthol
·
10’s(尼古丁0.1mg、焦油1mg)
[0329]
香烟14：seven stars
·7·
box(尼古丁0.6mg、焦油7mg)
[0330]
香烟15：marlboro
·
medium
·
box(尼古丁0.7mg、焦油8mg)
[0331]
使用胶囊6的香烟(比较例9-1～9-5)
[0332]
香烟16：lark
·
ultra
·
1mgks
·
box(尼古丁0.1mg、焦油1mg)
[0333]
香烟17：winston
·
cabin
·
red
·8·
100’s
·
box(尼古丁0.7mg、焦油8mg)
[0334]
香烟18：lark
·
super
·
mild
·
100’s
·
box(尼古丁0.5mg、焦油6mg)
[0335]
香烟19：seven stars
·
box(尼古丁1.2mg、焦油14mg)
[0336]
香烟20：天然美国精神
·
有机薄荷
·
one(尼古丁0.1mg、焦油1mg)
[0337]
将这些香烟的过滤嘴内的胶囊加压破坏，点燃香烟，健康受试者5周每天吸规定支数，测量受试者的左右臂踝脉搏波传导速度(pwv)(cm/s)，另外，求出通过下式算出的硬化参数β(shirai,k.；utino,j.；otsuka,k.；takata,m.,j.atheroscler thromb.,2006,13,101-107.)。
[0338][0339]
式中，ps为收缩压，pd为舒张压，pwv为肱-踝间脉搏波速度，ρ为血液密度，
△
p为脉压。
[0340]
pwv、收缩压、舒张压、血液密度和脉压的测量使用欧姆龙株式会社的bp-203rpe ii。
[0341]
具体而言，测量5周吸烟实验开始前的受试者的pwv和硬化参数β(初始pwv、初始硬化参数β)。然后，各受试者连续5周吸表11～表13所述的每天的吸烟支数。实验开始5周后再次测量pwv和硬化参数β(5周后pwv、5周后硬化参数β)，算出这些值的变化率。得到的结果如表11～表13所示。
[0342]
[表11]
[0343]
表11香烟7～10(胶囊3)
[0344][0345]
[表12]
[0346]
表12香烟11～15(胶囊4)
[0347][0348]
[表13]
[0349]
表13香烟16～20(胶囊6)
[0350][0351]
表11中的4名受试者的pwv和硬化参数β的变化率的平均和标准偏差如下。
[0352]
pwv(右)：96.2
±
3.8％
[0353]
pwv(左)：94.4
±
1.8％
[0354]
硬化参数β(右)：89.5
±
10.9％
[0355]
硬化参数β(左)：89.2
±
1.5％
[0356]
另外，如表11所示，4名受试者的左右的pwv合计8个测量值中，7个测量值减少。另外，左右的硬化参数β合计8个参数中，7个参数减少。由此可见，吸5周的带配混30％的β-石竹烯的胶囊的香烟可改善pwv和硬化参数β。由上可知，β-石竹烯改善动脉硬化，并且抑制动脉硬化的亢进。
[0357]
表12中的5名受试者的pwv和硬化参数β的变化率的平均和标准偏差如下。
[0358]
pwv(右)：90.6
±
5.2％
[0359]
pwv(左)：87.2
±
7.8％
[0360]
硬化参数β(右)：84.5
±
16.6％
[0361]
硬化参数β(左)：76.1
±
14.2％
[0362]
另外，如表12所示，5名受试者的左右的pwv合计10个测量值中，9个测量值减少。另外，左右的硬化参数β合计10个参数中，9个参数减少。由此可见，吸5周的带配混15％的β-石竹烯的胶囊的香烟可以改善pwv和硬化参数β。由上可知，β-石竹烯改善动脉硬化，并且抑制动脉硬化的亢进。
[0363]
表13中的受试者5人的pwv和硬化参数β的变化率的平均和标准偏差如下。
[0364]
pwv(右)：103.2
±
4.8％
[0365]
pwv(左)：100.1
±
10.8％
[0366]
硬化参数β(右)：105.5
±
11.6％
[0367]
硬化参数β(左)：94.1
±
13.5％
[0368]
另外，如表13所示，5名受试者的左右的pwv合计10个测量值中，仅3个测量值减少。另外，左右的硬化参数β合计10个参数中，仅6个参数减少。由此可见，吸5周的带不含β-石竹烯的安慰剂胶囊的香烟并未确认到改善pwv和硬化参数β。
[0369]
[β-石竹烯的需要量]
[0370]
(1)如实施例所示，1只小鼠(体重18g)每天摄入2mg、即0.11g/kg的尼古丁，2周内血管纤维破坏。考虑到给小鼠的负荷来换算成人，日本人男性40岁的平均体重为70kg，因此相当于每天摄入7.7g的尼古丁。例如，当将每支香烟的尼古丁摄入量设为0.1～1mg、每天吸1盒(20支)时，尼古丁的每天摄入量为2～20mg。因此，实施例5和比较例8的小鼠的尼古丁摄入量约为每天吸1盒的385～3850倍。
[0371]
经肺摄入石竹烯的实施例5和比较例7的小鼠在7天中的3天在填充石竹烯的烧瓶内暴露于β-石竹烯1小时，因此平均每天暴露0.43小时，吸入摄入的β-石竹烯为23μg、即1.3mg/kg。如上所述，小鼠的尼古丁摄入量约为每天吸20支的385～3850倍，因此吸烟者中的β-石竹烯的需要量约为小鼠的1/3850～1/385，每天为468ng/kg～4680ng/kg。因此，体重70kg的吸烟者中的β-石竹烯的需要量为每天32.8μg～328μg。
[0372]
(2)根据实施例3，将填充有约20μl的100质量％和15质量％的β-石竹烯(胶囊内容液：19.3mg)的无缝胶囊插入设置在香烟用过滤嘴内后使其破碎并点燃香烟抽吸时的主流烟气中所含的β-石竹烯量分别为2.99mg、0.29mg。
[0373]
因此，如果每天吸20支烟，则可以每天分别摄入59.8mg、5.8mg的β-石竹烯。这相当于上述β-石竹烯的需要量的1.4～145倍。因此，可知：如果约20μl的无缝胶囊中β-石竹烯的浓度为15质量％，则即使是尼古丁量为1mg的香烟，也可以防止由吸烟摄入的尼古丁所诱导的血管破坏。
[0374]
(3)根据实施例4，使用胃管向实验用小鼠经口给予每1g体重20μg的β-石竹烯时的β-石竹烯的血清浓度为8.8ng/ml(8.8质量ppb)。
[0375]
与实施例1的经肺摄入β-石竹烯小鼠相比，β-石竹烯摄入量约为6.7倍，血清浓度约为0.087倍，因此，为了通过经口摄入获得与经肺摄入时同等的β-石竹烯的血清浓度，需要摄入约77倍量的β-石竹烯。
[0376]
因此，可以假设每天吸20支烟的人的β-石竹烯的需要量可以通过每天经口摄入450mg来达到与实施例1的经肺摄入的小鼠同等的β-石竹烯的血清浓度。经换算，为55粒包含15质量％的β-石竹烯的无缝胶囊。
[0377]
(4)如实施例1所示，将与用于所述实验的小鼠相同的小鼠暴露于β-石竹烯60分钟，通过吸入的体内吸收量为54μg(3.0mg/kg)。与此相对，实施例4的在β-石竹烯中暴露60分钟的小鼠的血清的β-石竹烯的浓度为34ng/ml，胸部主动脉中所含的β-石竹烯浓度为751ng/g，腹部主动脉中所含的β-石竹烯浓度为403ng/g。另一方面，如上所述，每天吸20支过滤嘴中装有配混15％石竹烯的胶囊的香烟的人的情况下，吸收量为5.8mg(0.083mg/kg)，因此，通过上述小鼠的生物利用率能够计算出血清的想定β-石竹烯的浓度为0.93ng/ml，胸
部主动脉中所含的想定β-石竹烯浓度为21ng/g，腹部主动脉中所含的想定β-石竹烯浓度为11ng/g。通过主动脉组织的细胞外基质的分解抑制实验，能够在主动脉血管组织中石竹烯浓度为100nmol/l(20ng/ml)时确认到效果，可以认为对于吸包含配混15％石竹烯的胶囊的香烟的人也有同样的效果。
[0378]
[血清内的β-石竹烯的浓度变化]
[0379]
根据实施例的结果，推定以1小时1支的频率每天吸20支、并且在吸将制备的配混15质量％β-石竹烯的易崩解无缝胶囊(内容液19.3mg)封入香烟用过滤嘴的香烟时破坏胶囊使内容液飞散后再抽吸时的血清内的β-石竹烯的浓度变化。
[0380]
具体而言，根据实施例1的结果可知，在充满石竹烯的烧瓶内暴露60分钟的β-石竹烯的摄入量为54μg(3.0mg/kg)，而β-石竹烯的血清浓度为102ng/ml(102质量ppb)。另外，根据使用实施例3的胶囊2的试验的结果可知，通过使用吸烟机的实验，人的β-石竹烯吸收量为每支香烟0.29mg(0.41μg/kg)。可以认为β-石竹烯的血清浓度与单位体重的摄入量成比例，因此可以认为吸1支烟后的β-石竹烯的血清浓度为0.14ng/ml(0.14质量ppb)。
[0381]
将β-石竹烯的血清浓度的半衰期设为85.4分钟时，能够假设血清浓度如图2所示波动。另外，在这种情况下的每天平均β-石竹烯的血清浓度为0.24ng/ml(0.24质量ppb)。

技术特征：
1.一种血管疾病治疗用、血管疾病预防用、高血压治疗用或高血压预防用的组合物，其包含石竹烯。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的细胞外基质分解。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的纤维破坏或修复血管的纤维。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯抑制血管的弹性板破坏或修复血管的弹性板。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯抑制基质金属蛋白酶。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，石竹烯抑制血压上升。8.一种肤质改善组合物，其包含石竹烯。9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中，所述石竹烯从丁香、藏茴香、罗勒、牛至、啤酒花、肉桂、锡兰肉桂、迷迭香、麻(cannabis sativa)、汉麻(hemp)、大麻(marijuana)、黑胡椒、薰衣草、柴桂、依兰、古巴香脂、天堂椒、咖喱叶和它们的精油中得到。10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述石竹烯为化学合成的化合物。11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其还包含选自由溶剂和香料组成的组中的1种以上。12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中，剂型为胶囊。13.一种香烟用过滤嘴，其含有权利要求1～11中任一项所述的组合物。14.一种香烟用过滤嘴，其嵌入有权利要求12所述的胶囊。15.一种香烟，其具备权利要求13或14所述的香烟用过滤嘴。16.一种吸烟器具，其具备权利要求13或14所述的香烟用过滤嘴。17.一种香烟，其含有权利要求1～11中任一项所述的组合物。18.一种饮食品，其含有权利要求1～12中任一项所述的组合物。19.一种药物，其含有权利要求1～12中任一项所述的组合物。20.根据权利要求19所述的药物，其中，所述药物为经口组合物或经肺组合物。21.一种血管疾病治疗方法、高血压治疗方法、血管疾病预防方法或高血压预防方法，其包括给予包含石竹烯的组合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯改善动脉硬化或抑制动脉硬化的亢进而治疗或预防血管疾病或高血压。23.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的细胞外基质分解而治疗或预防血管疾病或高血压。24.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的纤维破坏或修复血管的纤维而治疗或预防血管疾病或高血压。25.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯抑制血管的弹性板破坏或修复血管的弹性板而治疗或预防血管疾病或高血压。26.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯抑制基质金属蛋白酶而治疗或预防血管疾病或高血压。
27.根据权利要求21所述的方法，其中，石竹烯抑制血压上升而治疗或预防血管疾病或高血压。28.一种肤质改善方法，其包括给予包含石竹烯的组合物。29.根据权利要求21～28中任一项所述的方法，其中，所述给予为经肺摄入或经口摄入。30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述经肺摄入是经由吸入器具的过滤嘴的吸入。31.一种包含石竹烯的组合物，其用于血管疾病治疗、高血压治疗、血管疾病预防或高血压预防。

技术总结
一种血管疾病治疗用、血管疾病预防用、高血压治疗用或高血压预防用的组合物，其包含石竹烯。竹烯。竹烯。


技术研发人员：财满信宏 岸千寻 竹本有希 松村晋一 吉冈百合 岩本好平 牧野祥平 山田和哉 小林崇典
受保护的技术使用者：稻畑香料株式会社 三生医药株式会社
技术研发日：2021.11.01
技术公布日：2023/8/1