用于制备R-α-硫辛酸及其相关中间体的方法与流程

用于制备r-α-硫辛酸及其相关中间体的方法
技术领域
1.本公开涉及用于制备r-α-硫辛酸及其相关中间体的方法。


背景技术：

2.α-硫辛酸被称做“超级抗氧化剂”，是所有抗氧化剂中“功能最多且活性最强”的一种抗氧化剂。其具有以下重要作用：(1)帮助患者减少对胰岛素和降糖药物的依赖；(2)保护糖尿病患者神经组织，帮助治疗末梢神经病变；(3)作为超强的抗氧化剂。
3.有研究进一步表明，硫辛酸的r型生物活性远高于s型。r-α-硫辛酸是人体内硫辛酸的天然形式，作为维生素类药物，效果优于消旋的α-硫辛酸，因此未来r-α-硫辛酸成为普遍使用的药品和营养补充品将成为大势所趋。
4.现有技术中，存在多种合成r-α-硫辛酸的路线，但这些路线仍存在产物收率较低、纯度不高的缺陷，亟待优化。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本公开提供一种新的合成r-α-硫辛酸及其相关中间体的方法，其具备产物收率高、纯度高、且生产成本可控等优点。
6.具体地，本公开的第一方面提供用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
7.以己二酸作为起始原料，经甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化制备(s)-6,8-二氯辛酸甲酯；
8.以(s)-6,8-二氯辛酸甲酯作为起始原料，经环合、酯的水解、重结晶制备r-α-硫辛酸。
9.在一种实施方案中，中间体(s)-6,8-二氯辛酸甲酯通过以下反应路径制备：
[0010][0011]
在一种实施方案中，中间体(s)-6,8-二氯辛酸甲酯通过商购获得。
[0012]
在一种实施方案中，所述以(s)-6,8-二氯辛酸甲酯作为起始原料，经环合、酯的水
解、重结晶制备r-α-硫辛酸的制备方法包括：
[0013]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、溶剂，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0014]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0015]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时；冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0016]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2；分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml重结晶试剂，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸。
[0017]
在一种优选实施方案中，所述溶剂为异丙醇和/或二甲基亚砜。
[0018]
在一种优选实施方案中，所述溶剂为异丙醇与二甲基亚砜按体积比1:2-2:1的混合物。
[0019]
在一种优选实施方案中，所述溶剂为异丙醇与二甲基亚砜按体积比1:1的混合物。
[0020]
在一种实施方案中，所述重结晶试剂为醚类。
[0021]
在一种优选实施方案中，所述重结晶试剂为乙醚。
[0022]
另一方面，本技术还提供通过所述的方法制备得到的r-α-硫辛酸。
[0023]
本发明通过合成路线中工艺的优化，尤其是反应溶剂的特定选择和重结晶条件的优化，获得了反应温和、后处理简单、反应收率高、产物纯度、生产成本低的有益技术效果。
[0024]
参考以下详细说明更易于理解本技术的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
[0025]
除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
[0026]
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
[0027]
本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
[0028]
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
[0029]
此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或
组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
[0030]
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
[0031]
以下详细描述本公开。
[0032]
实施例
[0033]
原料：
[0034]
(s)-6,8-二氯辛酸甲酯购自东京化成工业株式会社(tci)；或按照现有技术文献us2792406a将己二酸经甲酯化、氯化、乙烯加成、还原氯化步骤合成得到，其合成路线如下：
[0035][0036]
其它原料均购自国药集团化学试剂有限公司，并经过干燥处理。
[0037]
实施例1
[0038]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0039]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0040]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、60ml异丙醇以及60ml的二甲基亚砜，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0041]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0042]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0043]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率94％，纯度99.3％)。
[0044]
实施例2
[0045]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0046]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0047]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、120ml异丙醇，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0048]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0049]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0050]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率78％，纯度96.1％)。
[0051]
实施例3
[0052]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0053]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0054]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、120ml二甲基亚砜，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0055]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0056]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0057]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率82％，纯度95.7％)。
[0058]
实施例4
[0059]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0060]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0061]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、40ml异丙醇以及80ml的二甲基亚砜，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0062]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph
小于2，并继续搅拌30分钟；
[0063]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0064]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率88％，纯度99.0％)。
[0065]
实施例5
[0066]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0067]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0068]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、80ml异丙醇以及40ml的二甲基亚砜，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0069]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0070]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0071]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率86％，纯度99.1％)。
[0072]
实施例6
[0073]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0074]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0075]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、50ml乙醇以及50ml的异丙醇，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0076]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0077]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0078]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml乙醚，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸(收率87％，纯度98.7％)。
[0079]
实施例7
[0080]
(1)提供(s)-6,8-二氯辛酸甲酯(商购或按照上述方法合成自制)
[0081]
(2)制备r-α-硫辛酸
[0082]
在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、60ml异丙醇以及60ml的二甲基亚砜，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；
[0083]
随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；
[0084]
分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时。冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；
[0085]
在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2。分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出晶体，过滤并真空干燥后得到r-α-硫辛酸(收率75％，纯度99.4％)。
[0086]
虽然以上描述了本公开的具体实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，本公开的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方案做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本公开的保护范围。

技术特征：
1.用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，其包括以下步骤：以己二酸作为起始原料，经甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化制备(s)-6,8-二氯辛酸甲酯；以(s)-6,8-二氯辛酸甲酯作为起始原料，经环合、酯的水解、重结晶制备r-α-硫辛酸。2.根据权利要求1所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，中间体(s)-6,8-二氯辛酸甲酯通过以下反应路径制备：3.根据权利要求1所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，中间体(s)-6,8-二氯辛酸甲酯通过商购获得。4.根据权利要求1所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述以(s)-6,8-二氯辛酸甲酯作为起始原料，经环合、酯的水解、重结晶制备r-α-硫辛酸的制备方法包括：在反应器中、搅拌下，依次加入0.14mol的硫、0.09mol的(s)-6,8-二氯辛酸甲酯、溶剂，升温至90℃，然后在充分搅拌下，在约4小时内滴加18g硫化钠溶液(硫化钠溶液制备方法为：将60g硫化钠溶解在50ml水和50ml乙醇的混合物中得到)；随后，快速加入亚硫酸钠溶液(0.17mol亚硫酸钠溶于75ml水中)，继续搅拌2h，然后冷却至室温，加入260ml甲基叔丁基醚(mtbe)和340ml水，在室温下用盐酸进行酸化，至ph小于2，并继续搅拌30分钟；分离各相，将其中的mtbe相添加到烧碱溶液(10g烧碱溶于600ml水中)中，并将两相在约70℃下充分搅拌4小时；冷却至室温，分离各相并向水相中加入300ml环己烷；在室温下，在搅拌下用10％浓度的盐酸进行酸化，至ph小于2；分离各相，继续在室温下用300ml环己烷进行萃取，在室温下将合并的环己烷相减压蒸馏至溶液体积为原始体积的50％后，加入200ml重结晶试剂，充分搅拌后，冰浴24小时后，析出大量晶体，过滤并真空干燥后得到高纯度的r-α-硫辛酸。5.根据权利要求4所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇和/或二甲基亚砜。6.根据权利要求5所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇与二甲基亚砜按体积比1:2-2:1的混合物。7.根据权利要求6所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇
与二甲基亚砜按体积比1:1的混合物。8.根据权利要求4所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述重结晶试剂为醚类。9.根据权利要求8所述的用于制备r-α-硫辛酸的方法，其特征在于，所述重结晶试剂为乙醚。10.通过权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的r-α-硫辛酸。

技术总结
本公开提供了一种用于制备R-α-硫辛酸尼的方法，其包括以下步骤：以己二酸作为起始原料，经甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化制备(S)-6,8-二氯辛酸甲酯；以(S)-6,8-二氯辛酸甲酯作为起始原料，经环合、酯的水解、重结晶制备R-α-硫辛酸。本公开的方法具备反应温和、后处理简单、反应收率高、产物纯度、生产成本低等优点。点。


技术研发人员：徐小燕
受保护的技术使用者：杭州新曦科技有限公司
技术研发日：2023.03.01
技术公布日：2023/8/1