4-(1H)-咪唑类衍生物及其医药用途

4-(1h)-咪唑类衍生物及其医药用途
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一类4-(1h)-咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，以及包含它们的药物组合物，和它们作为α
2-肾上腺素受体激动剂，尤其作为α
2a-激动剂的用途及其使用方法。


背景技术：

2.α
2-肾上腺素受体(α
2-ar)是一类重要的g蛋白偶联受体，介导内源性激动剂儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的中枢和外周生理作用。由于其介导的生物学功能的多样性，是治疗各种疾病有吸引力的靶点。α
2-肾上腺素受体药物在临床上用于治疗高血压，青光眼，注意力缺陷障碍，急性偏头痛，酒精、尼古丁和阿片类药物依赖和戒断，治疗抑郁症、精神分裂症，镇痛、镇静催眠和麻醉保留等，以及兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中毒和大麻素中毒等。α
2-肾上腺素受体激动剂在作为预处理剂给药时，可防止有机磷引起的毒性，可对梭曼不可逆胆碱酯酶失活后的急性和慢性毒性提供显著保护。
3.α
2-肾上腺素受体在哺乳动物中分为α
2a
，α
2b
和α
2c
三种亚型，在中枢神经系统中，α
2a
和α
2c
亚型占主导地位，而α
2b
亚型很少出现，仅在间脑中。在大脑中，90％的α
2-肾上腺素受体是α
2a-肾上腺素受体，并且在整个过程中高度表达，包括脑前额叶外皮和蓝斑。因此临床α
2-肾上腺素受体激动剂的许多生理和药理功能是通过激活α
2a-肾上腺素受体实现的。α
2a-ar激动剂已知可介导多种生物学效应，包括镇静催眠、镇痛、麻醉、抗伤害、降血压等。
4.mario giannella等人(gentili,f.,pigini,m.,piergentili,a.,giannella,m.,2007.agonists and antagonists targeting the different alpha2-adrenoceptor subtypes.current topics in medicinal chemistry 7,163-186.)综述了不同α
2-ar受体亚型的激动剂和拮抗剂结构和药理作用。
5.duane d.miller等人(zhang x,yao xt,dalton jt,shams g,lei l,patil pn,et al.medetomidine analogs as alpha 2-adrenergic ligands.2.design,synthesis,and biological activity of conformationally restricted naphthalene derivatives of medetomidine.journal of medicinal chemistry 1996；39(15):3001-3013.doi:10.1021/jm9506074.)在右美托咪定结构的基础上，制备的甲基萘基衍生物，它在α
2-ar与α
1-ar上的效力和选择性与美托咪定相似，但体内效果仍不如右美托咪定的作用。
6.fu-lian hsu等人(zhang x,de los angeles je,he my,dalton jt,shams g,lei l,et al.medetomidine analogs as alpha 2-adrenergic ligands.3.synthesis and biological evaluation of a new series of medetomidine analogs and their potential binding interactions with alpha2-adrenoceptors involving a"methyl pocket".journal of medicinal chemistry 1997；40(19):3014-3024.doi:10.1021/jm960642q.)设计的一系列构象限制类似物，如5-甲基四氢萘类似物和4-甲基茚类似物，但α
2-ar选择性显著降低。
7.专利wo1997012874a1公开了一系列具有α
2-ar活性的咪唑类化合物。专利wo2007/
085558a1公开了一系列具有taar1受体活性的咪唑类化合物，用于治疗多种中枢神经系统病症，如精神分裂症，并不具有镇静催眠以及麻醉等α
2a-ar介导的作用。wo2013150173a1公布了一系列具有α
2-ar激动活性的二氢咪唑类化合物，用作镇静剂或镇痛剂。
8.ryan s.renslow等人(schultz kj,colby sm,lin vs,wright at,renslow rs.ligand-and structure-based analysis of deep learning-generated potentialα2a adrenoceptor agonists.journal of chemical information and modeling 2021；61(1):481-492.doi:10.1021/acs.jcim.0c01019.)应用基于从头深度学习的技术，为α
2a-肾上腺素受体蛋白质-配体相互作用和潜在活性化合物提供了新的配体，但未见有化合物的活性数据报道。
9.右美托咪啶(dexmedetomidine，dex)是α
2-肾上腺素受体激动剂的代表性药物，是美托咪定的s-异构体，它能产生协同镇静和抗焦虑作用，相对于其他镇静药物，更能够介导自然睡眠，现在被用作重症监护中失眠和睡眠不足的治疗。它与咪达唑仑和丙泊酚相比，没有过强的遗忘作用；与丙泊酚和依托咪酯相比，它不会产生神经兴奋效应；同时右美托咪定还有一定的镇痛作用、呼吸抑制较轻、减少阿片药物的用量等优点。
10.右美托咪啶
11.然而，现有的α
2-肾上腺素受体激动剂使用的主要限制是缺乏亚型选择性，由于信号转导的共同机制和α
2-ar表现出的非常高的序列同源性(超过80％)，关于亚型选择性化合物的信息仍然有限，α
2a-肾上腺素受体亚型选择性药物的开发可以导致更具选择性的潜在治疗作用和更少的副作用。


技术实现要素：

12.在各种实施方案中，本发明提供了一类4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，以及包含它们的药物组合物，和它们作为α
2-肾上腺素受体激动剂，尤其作为α
2a-激动剂的用途及其使用方法。这些化合物可用于预防和/或治疗如慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸低通气综合征、躁狂、注意力缺陷障碍、尼古丁或酒精或阿片样物质的戒断、早泄、青光眼、高血压、心动过速、谵妄、酒精、尼古丁、苯二氮卓类药物和阿片类药物依赖和戒断、不宁腿综合症、肌痉挛状态、热潮红、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中毒、大麻素中毒、有机磷中毒、爆发性癌症疼痛或需要镇静麻醉或镇痛的疾病或病症。
13.根据本发明的化合物是可以透过血脑屏障的选择性α
2a-肾上腺素受体激动剂。它们相对其它α-肾上腺素受体具有更高的α
2a-肾上腺素受体亚型选择性和激动活性，并且具有更高的体内镇静催眠作用，更强效的体内作用持续时间，同时具有更少的副作用。
14.根据本发明的一个方面，本发明的一个目的是提供如下式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体：
[0015][0016]
其中
[0017]
表示可以为单键或双键；
[0018]
x1为连接键、-cr6r
7-、-nr
8-、-s-或-o-；
[0019]
x2为-cr9r
10-、-nr
11-、-s-或-o-；
[0020]
r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
2-15
烯基、c
2-15
炔基、c
1-15
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-14
芳基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至八元杂芳基；
[0021]
r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-14
芳基；
[0022]
r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基；
[0023]
r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基；
[0024]
r8和r
11
各自独立地为h、c
1-15
烷基；
[0025]
x1和x2不同时为-s-或-o-。
[0026]
优选地，x1为连接键、-cr6r
7-、-s-或-o-，x2为-cr9r
10-、-s-或-o-。
[0027]
更优选地，x1为连接键、-cr6r
7-或-o-，x2为-cr9r
10-、-s-或-o-。
[0028]
优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、c
1-10
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-10
芳基。
[0029]
更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧基。
[0030]
更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基。
[0031]
更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0032]
优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧基、c
6-10
芳基。
[0033]
更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧基。
[0034]
更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基。
[0035]
更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
[0036]
优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基。
[0037]
更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基。
[0038]
更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基。
[0039]
更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0040]
更优选地，r5为h。
[0041]
优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基。
[0042]
更优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基。
[0043]
更优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
[0044]
优选地，r8和r
11
各自独立地为h、c
1-10
烷基。
[0045]
更优选地，r8和r
11
各自独立地为h、c
1-6
烷基。
[0046]
更优选地，r8和r
11
各自独立地为h、甲基、乙基、丙基。
[0047]
优选地，r8和r
11
各自独立地为h。
[0048]
优选地，根据本发明的下式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体选自以下化合物：
[0049]
[0050]
[0051][0052]
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供由式(ⅰ)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体的制备方法，所述方法按照如下示例性方法之一进行：
[0053]
方法一
[0054]
[0055][0056]
步骤c：将4-碘咪唑衍生物溶于二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺中，加入三苯基氯甲烷，再加入三乙胺，室温下进行反应，反应完成后，通过加入水析出固体，抽滤烘干得粗品或通过萃取干燥蒸干得粗品，粗品通过柱层析纯化的方式获得目标化合物。
[0057]
步骤d：将4-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑衍生物溶于二氯甲烷中，冰浴条件下，氩气保护，加入乙基溴化镁，反应15至30分钟后得到咪唑衍生物格氏试剂。
[0058]
步骤e：将步骤d中得到的咪唑衍生物格氏试剂与商业购买或制备的原料酮在二氯甲烷溶剂中，氩气保护条件下进行格氏反应，得到羟基化合物。
[0059]
步骤f：步骤e中得到的羟基化合物在酸性条件下，如醋酸，发生羟基消除，同时脱去三苯甲基保护基得到烯烃类化合物。
[0060]
步骤i：将步骤f中得到的烯烃类化合物在高压釜中通入氢气，以钯碳为催化剂，5个大气压、50℃条件下进行还原得烷烃类目标产物。
[0061]
或者，
[0062]
步骤g：在冰浴中，氩气保护下通过三甲基氯硅烷与碘化钠原位生成三甲基碘硅烷，随后加入步骤e中得到的羟基化合物，脱去羟基得到烷烃类化合物粗品。
[0063]
步骤h：将步骤g中得到的烷烃类化合物在酸性条件下，如醋酸，脱去三苯甲基得产物烷烃类目标产物。
[0064]
其中，各个取代基的定义与式(ⅰ)中相同。
[0065]
方法二
[0066]
[0067][0068]
步骤a：取代的苯酚或取代苯硫酚溶于氢氧化钠溶液中，加入3-溴丙酸盐的水溶液，100℃至105℃加热回流条件下，得到取代的3-苯氧丙酸或3-苯硫丙酸。
[0069]
步骤b：取代的3-苯氧丙酸或3-苯硫丙酸通过傅克酰基化反应进行关环反应，得到色满酮或硫代色满酮产物(iv)。反应条件可以是将原料酸加入草酰氯制备成酰氯，通过氯化铝、氯化锡等路易斯酸进行傅克酰基化，或者直接向原料酸中加入浓硫酸、五氧化二磷等脱水剂进行傅克酰基化。
[0070]
步骤c：将4-碘咪唑衍生物溶于二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺中，加入三苯基氯甲烷，再加入三乙胺，室温下进行反应，反应完成后，通过加入水析出固体，抽滤烘干得粗品或通过萃取干燥蒸干得粗品，粗品通过柱层析纯化的方式获得目标化合物。
[0071]
步骤d：将4-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑衍生物溶于二氯甲烷中，冰浴条件下，氩气保护，加入乙基溴化镁，反应15至30分钟后得到咪唑衍生物格氏试剂。
[0072]
步骤e：咪唑衍生物格氏试剂与步骤b中得到的色满酮或硫代色满酮产物(iv)在二氯甲烷溶剂中，氩气保护条件下进行格氏反应，得到羟基化合物。
[0073]
步骤f：将步骤e中得到的羟基化合物在酸性条件下，如醋酸，发生羟基消除，同时脱去三苯甲基保护基得到烯烃类化合物。
[0074]
步骤i：将步骤f中得到的烯烃类化合物在高压釜中通入氢气，以钯碳为催化剂，5个大气压、50℃条件下进行还原得烷烃类目标产物。
[0075]
或者，
[0076]
步骤g：在冰浴中，氩气保护下通过三甲基氯硅烷与碘化钠原位生成三甲基碘硅烷，随后加入步骤e中得到的羟基化合物，脱去羟基得烷烃类化合物粗品。
[0077]
步骤h：将步骤g中得到的烷烃类化合物在酸性条件下，如醋酸，脱去三苯甲基得产物烷烃类目标产物。
[0078]
其中，各个取代基的定义与式(ⅰ)中相同。
[0079]
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由式(ⅰ)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体作为α
2a-肾上腺素受体激动剂的用途。
[0080]
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由式(ⅰ)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体在制备治疗和/或预防与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症的药物中的用途
[0081][0082]
根据所述由式(ⅰ)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体在制备治疗和/或预防α
2a-肾上腺素受体激动剂相关疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸低通气综合征、躁狂、注意力缺陷障碍、尼古丁或酒精或阿片样物质的戒断、早泄、青光眼、高血压、心动过速、谵妄、酒精、尼古丁、苯二氮卓类药物和阿片类药物依赖和戒断、不宁腿综合症、肌痉挛状态、热潮红、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中毒、大麻素中毒、有机磷中毒、爆发性癌症疼痛或需要镇静麻醉或镇痛的疾病或病症。
[0083]
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的由式(ⅰ)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，
[0084][0085]
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的由通式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，或者根据本发明的所述药物组合物，
[0086][0087]
根据本发明的所述治疗方法中，所述与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症为慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸低通气综合征、躁狂、注意力缺陷障碍、尼古丁或酒精或阿片样物质的戒断、早泄、青光眼、高血压、心动过速、谵妄、酒精、尼古丁、苯二氮卓类药物和阿片类药物依赖和戒断、不宁腿综合症、肌痉挛状态、热潮红、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中毒、大麻素中毒、有机磷中毒、爆发性癌症疼痛或需要镇静麻醉或镇痛的疾病或病症。
[0088]
有益效果
[0089]
与现有技术相比，本发明的化合物显示了对α
2a-ar具有更强效的激动活性和更高的选择性，优于阳性药右美托咪定；同时具有强效的体内镇静作用。
附图说明
[0090]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体
实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0091]
图1为根据活性测试实施例3的小鼠体内镇静效果的柱状图。
具体实施方式
[0092]
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
[0093]
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
[0094]
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“a或b”：a为真(或存在)且b为伪(或不存在)、a为伪(或不存在)且b为真(或存在)、a和b均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0095]
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0096]
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0097]
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0098]
在本文中，对于使用马库什群组(markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出x为x1的主张与x为x1及/或x2的主张。再者，对于使用马库什群
组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，且y描述成“选自于由y1、y2及y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出x为x1或x2或x3而y为y1或y2或y3的主张。
[0099]
以下具体化合物在wo2007/085558a1中已经公开，但该文献中所有化合物均只针对痕量胺相关受体(taar)，并无报道对α
2-肾上腺素受体具有活性，不能作为α
2-肾上腺素受体激动剂。
[0100][0101][0102]
定义
[0103]
本文所用的表述“本发明化合物”是指式(ⅰ)所示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体。
[0104]
术语“烷基”是指具有1至15个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“c
1-15
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“c
1-10
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c
1-6
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c
1-5
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c
1-4
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c
1-3
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c
1-2
烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c
2-6
烷基”)。c
1-6
烷基的实例包括甲基(c1)，乙基(c2)，丙基(c3)(例如正丙基、异丙基)，丁基(c4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(c5)(例如正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(c6)(例如正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(c7)等。
[0105]“烷氧基”表示单价-o-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有1-15个碳原子(“c1-15烷氧基”)，例如包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。
[0106]“烯基”是指具有2至15个碳原子，一个或多个碳-碳双键且无三键的直链或支链烃基的基团(“c
2-15
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c
2-7
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c
2-6
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c
2-5
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c
2-4
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c
2-3
烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯
基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯基)或末端(例如在1-丁烯基)。c
2-4
烯基的实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c
2-6
烯基的实例包括前述c
2-4
烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(c7)等。在某些实施方案中，在烯基中，未指定立体化学的c＝c双键可以是(e)-或(z)-双键。
[0107]“炔基”是指具有2至15个碳原子，一个或多个碳-碳三键和任选的一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“c
2-15
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c
2-7
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c
2-6
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c
2-5
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c
2-4
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c
2-3
炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以在内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。c
2-4
炔基的实例包括但不限于乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)等。c
2-6
烯基的实例包括上述c
2-4
炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基等。
[0108]“环烷基”是指非芳族环系中具有3至10个环碳原子(“c
3-10
环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。示例性的c
3-6
环烷基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基为单环(“单环环烷基”)或含有稠环、桥环或螺环系，如双环系(“双环环烷基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在碳环上的环系，并且在这种情况下，碳数继续指代碳环系中的碳数。除非另有说明，环烷基基团的每个实例独立地任选被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。
[0109]“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的四至八元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“四至八元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环烷基可以是单环(“单环杂环烷基基”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环烷基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环烷基”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基基团稠合的连接点在碳环基或杂环上的环系，或如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在杂环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。
[0110]“芳基”是指具有在芳族环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“c
6-14
芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“c6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“c
10
芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“c
14
芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中基团或连接点在芳环上的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续指代芳族环系中的碳原子数目。
[0111]“杂芳基”是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的五至八元单环或双环4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6个π电子)的基团，其中每个杂原
子独立地选自氮、氧和硫(“五至八元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中连接点在杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目指代稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。
[0112]“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-f)、氯(氯代，-cl)、溴(溴代，-br)或碘(碘代，-i)。
[0113]
发明包括其范围内的化合物的所有可能的几何异构体，例如z和e异构体(顺式和反式异构体)，以及本发明化合物的所有可能的旋光异构体，例如非对映异构体和对映异构体。另外，本发明包括其范围内的单个异构体及其任意混合物，例如外消旋混合物。单个异构体可以应用原料的相应异构体形式得到，或者它们可以根据常规的分离方法在最终的化合物制备后进行分离。对于从其混合物中分离旋光异构体、例如对映异构体，可以应用常规的拆分方法，例如分步结晶或制备手性色谱法。
[0114]
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以存在为其水合物，溶剂化物或前药的形式。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐的水合物，溶剂化物或前药也包括在本发明的范围内。
[0115]
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0116]
术语“药学上可接受的辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&ffilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
[0117]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐(即药学上可接受的盐)，实例包括无机酸盐以及有机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括如苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛、反丁烯二酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚磷酸等；亚乙酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机
酸的盐(参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
[0118]
典型的配方是通过混合本发明的式(i)表示的化合物及辅料、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
[0119]
所用的特定辅料、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如peg400、peg300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
[0120]
本发明所述的如式(i)的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(i)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
[0121]
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
[0122]
术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的发展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已发展或已被观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状的历史和/或根据暴露于病原体的情况)以延迟或预防疾病发生。例如为延迟或预防复发，症状消退后，也可以继续进行治疗。
[0123]
可以通过类似于或根据文献中已知方法的多种合成路线采用适当的起始原料，例如通过色满-4-酮或硫代色满-4-酮与4-碘咪唑反应或根据其它已知方法制备。
[0124]
实施例
[0125]
下文的反应式示出了制备本文所提供的化合物的示例性的合成方法。本领域技术人员应理解，对各试剂、保护基、反应条件和反应顺序的合适的调整都可以用于制备本发明所提供的化合物。
[0126]
本领域技术人员意识到以上描述的反应中的任何原料或中间体，如果需要，可以以本领域已知的方式进行保护。随后，任何保护的官能团可以以本领域已知的方式脱保护。
[0127]
上文描述的合成途径是为了说明式(ⅰ)化合物的制备，并且制备绝对不限于此，即就本领域技术人员的一般知识，还有其它可能的合成方法。
[0128]
本发明将通过以下实施例更详细地解释。实施例仅是为了说明目的，并不是限制权利要求中定义的本发明的范围。
[0129]
使用了下列一般缩写：ea＝乙酸乙酯、dcm＝二氯甲烷、hcl＝盐酸、meoh＝甲醇、
dmf＝n,n-二甲基甲酰胺、et3n＝三乙胺、thf＝四氢呋喃、h＝小时、rt＝室温等。产物的结构由1h-nmr和高分辨质谱确认。1h-nmr用bruker 600mhz共振谱仪测定并且化学位移引述为所选化合物相对于作为内标物的四甲基硅烷以百万分之(ppm)移向低场。
[0130]
中间体的制备方法：
[0131]
4(5)-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑的制备：
[0132][0133]
于1l的圆底烧瓶中加入4(5)-碘咪唑(9699mg,50mmol)，加入300ml dmf溶解，搅拌过程中缓慢加入三苯基氯甲烷(16727mg,60mmol)，加入三乙胺(13.8ml,100mmol)，室温反应逐渐有固体析出，tlc检测无原料4(5)-碘咪唑剩余，向反应中加入500ml去离子水，析出大量白色固体，抽滤得滤渣，水洗2-3次，蒸干得粗品。粗品柱层析纯化，洗脱剂比例pe:dcm＝1:1至1:5梯度洗脱，收集所需组分，减压蒸干得17.5g白色固体，收率80.2％。
[0134]
4(5)-碘-5(4)-甲基-1-(三苯甲基)-1h-咪唑的制备：
[0135][0136]
于250ml的圆底烧瓶中加入4(5)-碘-5(4)-甲基咪唑(2080mg,10mmol)，加入90ml dcm溶解，搅拌过程中缓慢加入三苯基氯甲烷(3345mg,12mmol)，加入三乙胺(2.77ml,20mmol)，室温反应逐渐有固体析出，tlc检测无原料4(5)-碘-5(4)-甲基咪唑剩余，反应液中加入150ml去离子水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸干得粗品。粗品通过柱层析纯化，洗脱剂比例dcm:meoh＝500:1至250:1梯度洗脱，收集所需组分，减压蒸干得3.8g白色固体，收率84.7％。
[0137]
中间体取代的色满-4-酮的制备方法：
[0138][0139]
合成通法：取代的苯酚(1mmol)加至氢氧化钠(1.05mmol)水溶液中；碳酸钠(0.5mmol)水溶液加至3-溴丙酸(1mmol)水溶液中，至无气泡生成，将其加至取代苯酚钠盐的溶液中，加热至回流，tlc检测原料基本反应完，浓盐酸调ph＝1，抽滤，滤渣干燥得中间体取代的3-苯氧基丙酸。将中间体取代的3-苯氧基丙酸溶于适量二氯甲烷中，氩气保护下，加入草酰氯(2mmol)，1滴dmf催化反应，反应完全后，减压蒸干得酰氯中间体，酰氯溶于适量二氯甲烷中，在0℃冰浴下，氩气保护，分批加入氯化铝(3mmol)，tlc检测反应完全后，将反应液缓慢倒入稀盐酸水溶液中淬灭，用二氯甲烷(10ml
×
3次)萃取，合并有机相，有机相加入氢氧化钠溶液调ph＝12，用二氯甲烷(10ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去
干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，pe:ea＝20:1洗脱，收集所需组分，减压浓缩得不同取代的色满-4-酮产物。
[0140]
合成取代的色满-4-酮举例：
[0141]
8-溴色满-4-酮的合成：以2-溴苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得无色油状物，总收率45.1％。
[0142]
8-碘色满-4-酮的合成：以2-碘苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得淡黄色固体，总收率28.3％。
[0143]
6,8-二氯色满-4-酮的合成：以2,4-二氯苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得无色油状物，总收率11.2％。
[0144]
8-氯-6-溴色满-4-酮的合成：以2-氯-4-溴苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得无色油状物，总收率42.0％。
[0145]
6,8-二甲基色满-4-酮的合成：以2,4-二甲基苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得淡黄色油状物，总收率14.0％。
[0146]
8-溴-6-氟色满-4-酮的合成：以2-溴-4-氟苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得类白色固体，总收率41.8％。
[0147]
8-溴-7-甲基色满-4-酮的合成：以2-溴-3-甲基苯酚为原料，按照合成通法进行合成，得黄色固体，总收率38.1％。
[0148]
中间体取代的硫代色满-4-酮的制备方法：
[0149][0150]
合成通法：将取代的苯硫酚(1mmol)加至氢氧化钠(1.05当量)水溶液中；碳酸钾(0.5mmol)水溶液加至3-溴丙酸(1mmol)水溶液中，至无气泡生成，将其加至取代的苯硫酚钠盐的溶液中，加热回流，tlc检测原料基本反应完，浓盐酸调ph＝1，用二氯甲烷(10ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得中间体取代的3-苯硫基丙酸。将中间体取代的3-苯硫基丙酸分批加入到1ml浓硫酸中，反应至原料基本反应完，将反应液小心逐滴加至冰氢氧化钠溶液中，并不断搅拌，调ph＝14，用二氯甲烷(10ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，pe:ea＝20:1洗脱，收集所需组分，减压浓缩得不同取代的硫代色满-4-酮产物。
[0151]
合成取代的色满-4-酮举例：
[0152]
8-氯硫代色满-4-酮的合成：以2-氯苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得黄色固体，总收率59.5％。
[0153]
8-溴硫代色满-4-酮的合成：以2-溴苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得黄色固体，总收率70.2％。
[0154]
8-(三氟甲基)硫代色满-4-酮的合成：以邻三氟甲基苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得淡黄色固体，总收率65.7％。
[0155]
7,8-二氯硫代色满-4-酮的合成：以2,3-二氯苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得白色固体，总收率82.7％。
[0156]
6,8-二氯硫代色满-4-酮的合成：以2,4-二氯苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得淡黄色固体，总收率99.4％。
[0157]
6,8-二甲基硫代色满-4-酮的合成：以2,4-二甲基苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得黄色油状物，总收率84.4％。
[0158]
8-氯-6-氟硫代色满-4-酮的合成：以2-氯-4-氟苯硫酚为原料，按照合成通法进行合成，得类白色固体，总收率95.3％。
[0159]
实施例1：4-(色满-4-基)-1h-咪唑(1)的合成
[0160][0161]
合成方法a：氢化还原法
[0162]
步骤1)向干燥的三颈瓶中，加入1571mg 4(5)-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑(3.6mmol)，加入15ml二氯甲烷溶解，氩气保护，0℃冰浴条件下，加入3.6ml的1m乙基溴化镁(3.6mmol)，反应0.5h后，向反应中加入445mg色满-4-酮(3mmol)的二氯甲烷溶液，反应6h后，向反应中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝500:1至100:1梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得1261mg白色固体4-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)色满-4-醇，收率91.8％。
[0163]
步骤2)向886mg 4-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)色满-4-醇(1.93mmol)中加入19ml90％醋酸水溶液，氩气保护下，于80℃加热4h，反应完成后用碳酸钠溶液调ph＝10，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝1000:1至500:1(1％氨水)梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得234mg白色固体4-(2h-色烯-4-基)-1h-咪唑，收率61.2％。
[0164]
步骤3)向反应釜中加入198mg 4-(2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(1mmol)，加入甲醇溶解，加入10％钯碳，密封后，通入氢气，在5atm和50℃条件下反应7h，过滤吸附除去催化剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝1000:1至500:1(1％氨水)梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得137mg白色固体4-(色满-4-基)-1h-咪唑，收率68.4％。
[0165]
合成方法b：三甲基碘硅烷还原法
[0166]
步骤1)向干燥的三颈瓶中，加入1745mg 4(5)-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑(4mmol)，加入适量二氯甲烷溶解，氩气保护，0℃冰浴条件下，加入乙基溴化镁(4mmol)，反应0.5h后，向反应中加入色满-4-酮(3.2mmol)的二氯甲烷溶液，反应6h后，向反应中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝500:1至100:1梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得1452mg白色固体4-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)色满-4-醇，收率98.95％。
[0167]
步骤2)向三颈瓶中加入1799mg碘化钠(12mmol)，加入12ml乙腈溶解，氩气保护，0
℃冰浴条件下，加入1.5ml三甲基氯硅烷(12mmol)，反应10min，加入溶于二氯甲烷中的917mg 4-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)色满-4-醇(2mmol)，反应至原料基本消失，向反应中加入适量氢氧化钠溶液和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液得粗品。向粗品(1mmol)中加入10ml 90％醋酸水溶液，氩气保护，于80℃加热3h，反应完成后用冰碳酸钠溶液调ph＝12，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝1000:1至500:1(1％氨水)梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得175mg白色固体4-(色满-4-基)-1h-咪唑，总收率43.69％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ11.86(s,1h),7.56(d,j＝0.9hz,1h),7.10
–
7.04(m,1h),7.00(d,j＝7.5hz,1h),6.81
–
6.72(m,2h),6.63(s,1h),4.14(ddd,j＝11.1,7.3,3.2hz,2h),4.11
–
4.05(m,1h),2.24
–
2.04(m,2h).hrms(esi):c
12h12
n2o[m+h]
+
201.1024.
[0168]
实施例2：4-(6-甲基色满-4-基)-1h-咪唑(2)的合成
[0169][0170]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以6-甲基色满-4-酮代替色满-4-酮为原料，得到白色固体，总收率43.9％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.61(d,j＝1.1hz,1h),6.89(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.77(d,j＝1.7hz,1h),6.66(d,j＝8.3hz,1h),6.58(s,1h),4.23
–
3.97(m,3h),2.19(ddd,j＝5.3,3.3,1.8hz,2h),2.17(d,j＝3.1hz,3h).hrms(esi):c
13h14
n2o[m+h]
+
215.1180.
[0171]
实施例3：4-(6-氯色满-4-基)-1h-咪唑(3)的合成：
[0172][0173]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以6-氯色满-4-酮代替色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率34.7％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.64(d,j＝1.2hz,1h),7.05(ddd,j＝8.7,2.6,0.6hz,1h),6.92(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),6.76(d,j＝8.7hz,1h),6.71
–
6.66(m,1h),4.23
–
4.10(m,3h),2.27
–
2.13(m,2h).hrms(esi):c
12h11
cln2o[m+h]
+
235.0632
[0174]
实施例4：4-(7-溴色满-4-基)-1h-咪唑(4)的合成
[0175][0176]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以7-溴色满-4-酮代替色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率20.5％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.63(d,j＝1.1hz,1h),6.95
(d,j＝2.0hz,1h),6.93(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.88(dd,j＝8.2,0.5hz,1h),6.62(s,1h),4.27
–
4.08(m,3h),2.38
–
2.10(m,2h).hrms(esi):c
12h11
brn2o[m+h]
+
279.0128.
[0177]
实施例5：4-(8-氯色满-4-基)-1h-咪唑(5)的合成
[0178][0179]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以8-氯色满-4-酮代替色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率33.3％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.62(d,j＝1.2hz,1h),7.19(ddd,j＝7.9,1.5,0.5hz,1h),6.94
–
6.90(m,1h),6.76(t,j＝7.8hz,1h),6.64
–
6.60(m,1h),4.33
–
4.26(m,1h),4.19(ddd,j＝11.2,9.3,4.9hz,2h),2.32
–
2.19(m,2h).hrms(esi):c
12h11
cln2o[m+h]
+
235.0634.
[0180]
实施例6：4-(6-溴色满-4-基)-1h-咪唑(6)的合成
[0181][0182]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以6-溴色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率62.1％。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.91(s,1h),7.58(d,j＝1.2hz,1h),7.34
–
7.03(m,2h),6.87
–
6.62(m,2h),4.32
–
3.97(m,3h),2.26
–
2.02(m,2h),hrms(esi):c
12h11
brn2o[m+h]
+
279.0128.
[0183]
实施例7：4-(7-氟色满-4-基)-1h-咪唑(7)的合成
[0184][0185]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以7-氟色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率63.1％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.62(d,j＝1.2hz,1h),6.95(ddd,j＝8.4,6.7,0.5hz,1h),6.60
–
6.59(m,1h),6.57
–
6.49(m,2h),4.23
–
4.06(m,3h),2.29
–
2.14(m,2h).hrms(esi):c
12h11
fn2o[m+h]
+
219.0928
[0186]
实施例8：4-(8-甲基色满-4-基)-1h-咪唑(8)的合成
[0187]
[0188]
使用类似于实施例1所描述的合成方法a进行合成。以8-甲基色满-4-酮代替色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率48.7％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ11.83(s,1h),7.54(s,1h),6.94(d,j＝7.2hz,1h),6.82(d,j＝6.7hz,1h),6.67(t,j＝7.5hz,1h),6.61(s,1h),4.29
–
4.00(m,4h),2.24
–
2.15(m,1h),2.11(s,3h).hrms(esi):c
13h14
n2o[m+h]
+
215.1180
[0189][0190]
实施例9：4-(8-氟色满-4-基)-1h-咪唑(9)的合成
[0191][0192]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以8-氟色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率59.1％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.63(d,j＝1.1hz,1h),6.94
–
6.89(m,1h),6.78
–
6.71(m,2h),6.62
–
6.61(m,1h),4.28
–
4.13(m,3h),2.32
–
2.17(m,2h).hrms(esi):c
12h11
fn2o[m+h]
+
219.0931
[0193]
实施例10：4-(异色满-4-基)-1h-咪唑(10)的合成
[0194][0195]
使用类似于实施例1所描述的合成方法a进行合成。以异色满-4-酮为原料，得白色固体，总收率49.8％。1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),7.56(s,1h),7.20
–
7.10(m,2h),7.06(d,j＝7.9hz,2h),6.69(d,j＝5.4hz,1h),4.84
–
4.69(m,2h),4.09(t,j＝5.8hz,1h),4.04
–
3.95(m,2h).hrms(esi):c
12h12
n2o[m+h]
+
201.1024.
[0196]
实施例11：4-(8-溴色满-4-基)-1h-咪唑(11)的合成
[0197][0198]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以8-溴色满-4-酮为原料，得类白色固体，总收率44.9％。1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),7.56(d,j＝1.2hz,1h),7.38(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.01(d,j＝7.6hz,1h),6.84
–
6.62(m,2h),4.36
–
4.20(m,2h),4.14(t,j＝5.8hz,1h),2.28
–
2.04(m,2h).hrms(esi):c
12h11
brn2o[m+h]
+
279.0128
[0199][0200]
实施例12：4-(8-碘色满-4-基)-1h-咪唑(12)的合成
[0201][0202]
使用类似于实施例1所描述的合成方法b进行合成。以8-碘色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，总收率41.2％。1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),7.93
–
7.19(m,2h),7.14
–
6.93(m,1h),6.81
–
6.66(m,1h),6.65
–
6.57(m,1h),4.35
–
4.02(m,3h),2.28
–
2.03(m,2h).hrms(esi):c
12h11
in2o[m+h]
+
326.9990
[0203]
实施例13：4-(色烯-4-基)-1h-咪唑(13)的合成
[0204][0205]
合成方法：步骤1)向干燥的三颈瓶中，加入2094mg 4(5)-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑(4.8mmol)，加入20ml二氯甲烷溶解，氩气保护，0℃冰浴条件下，加入4.8ml 1m的乙基溴化镁(4.8mmol)，反应0.5h后，向反应中加入649mg色满-4-酮(4mmol)的二氯甲烷溶液，反应7h后，向反应中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝500:1至100:1梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得1801mg白色固体4-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)色满-4-醇，收率95.3％。
[0206]
步骤2)向709mg(1.5mmol)中间体醇中加入15ml 90％醋酸水溶液，氩气保护下，于80℃加热4h，反应完成后用碳酸钠溶液调ph＝10，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝1000:1至500:1(1％氨水)梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得56mg白色固体4-(2h-色烯-4-基)-1h-咪唑，收率17.6％。1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h),7.73(d,j＝0.9hz,1h),7.58(s,1h),7.31
–
7.08(m,2h),7.02
–
6.77(m,2h),6.16(s,1h),4.75(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12h10
n2o[m+h]
+
199.0867.
[0207]
实施例14：
[0208]
4-(6-甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(14)的合成
[0209][0210]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-甲基色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率46.2％。1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.46
–
12.05(s,1h),7.73(d,j＝1.1hz,1h),7.38(s,1h),7.25(s,1h),6.97(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.76(d,j＝8.1hz,1h),
6.14(t,j＝4.1hz,1h),4.69(d,j＝4.1hz,2h),2.22(s,3h).hrms(esi):c
13h12
n2o[m+h]
+
213.1023.
[0211]
实施例15：4-(6-氯-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(15)的合成
[0212][0213]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-氯色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率12.7％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.78(d,j＝1.0hz,1h),7.31(d,j＝2.5hz,1h),7.20(d,j＝0.8hz,1h),7.13(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.83(d,j＝8.6hz,1h),6.11(t,j＝4.1hz,1h),4.79(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9cln2o[m+h]
+
233.0477
[0214]
实施例16：4-(7-溴-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(16)的合成
[0215][0216]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以7-溴色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率58.5％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.74(s,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),7.18(s,1h),7.07(d,j＝1.9hz,1h),7.02(d,j＝1.9hz,1h),6.09(t,j＝4.0hz,1h),4.79(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9brn2o[m+h]
+
276.9971
[0217]
实施例17：4-(8-氯-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(17)的合成
[0218][0219]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-氯色满-4-酮为原料，得白色固体，收率52.1％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.74(d,j＝1.1hz,1h),7.29(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.23(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.18(d,j＝0.8hz,1h),6.88(t,j＝7.9hz,1h),6.13(t,j＝4.1hz,1h),4.86(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9cln2o[m+h]
+
233.0476
[0220]
实施例18：4-(6-溴-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(18)的合成
[0221][0222]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-溴色满-4-酮为原料，得类
白色固体，收率42.9％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.76(d,j＝1.1hz,1h),7.45(s,1h),7.26(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.18(s,1h),6.78(d,j＝8.6hz,1h),6.10(t,j＝4.0hz,1h),4.79(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9brn2o[m+h]
+
276.9971
[0223]
实施例19：4-(7-氟-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(19)的合成
[0224][0225]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以7-氟色满-4-酮为原料，得白色固体，收率71.8％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.73(d,j＝1.1hz,1h),7.36(dd,j＝8.4,6.7hz,1h),7.17(s,1h),6.66
–
6.58(m,2h),6.02(t,j＝4.1hz,1h),4.79(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9fn2o[m+h]
+
217.0772
[0226]
实施例20：4-(8-甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(20)的合成
[0227][0228]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-甲基色满-4-酮为原料，得白色固体，收率54.2％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.72(d,j＝1.0hz,1h),7.17(d,j＝7.3hz,1h),7.12(s,1h),7.03(d,j＝7.4hz,1h),6.80(t,j＝7.6hz,1h),4.75(d,j＝4.2hz,2h),2.19(s,3h).hrms(esi):c
13h12
n2o[m+h]
+
213.1022
[0229]
实施例21：4-(8-氟-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(21)的合成
[0230][0231]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-甲氟色满-4-酮为原料，得白色固体，收率57.8％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.74(d,j＝1.0hz,1h),7.22
–
7.13(m,2h),7.04
–
6.98(m,1h),6.87(td,j＝8.0,5.0hz,1h),6.15(t,j＝4.1hz,1h),4.82(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9fn2o[m+h]
+
217.0772
[0232]
实施例22：4-(6-甲氧基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(22)的合成
[0233]
[0234]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-甲氧基氟色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率60.0％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.26(s,1h),7.74(s,1h),7.24(d,j＝58.9hz,2h),6.88
–
6.71(m,2h),6.20(t,j＝4.0hz,1h),4.68(d,j＝4.2hz,2h),3.69(s,3h).hrms(esi):c
13h12
n2o2[m+h]
+
229.0972
[0235]
实施例23：4-(6,8-二氯-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(23)的合成
[0236][0237]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6,8-二氯色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率21.7％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.77(d,j＝1.1hz,1h),7.28(q,j＝2.5hz,2h),7.22(d,j＝1.0hz,1h),6.16(t,j＝4.0hz,1h),4.90(d,j＝4.0hz,2h).hrms(esi):c
12
h8cl2n2o[m+h]
+
267.0087
[0238]
实施例24：4-(6-溴-8-氯-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(24)的合成
[0239][0240]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-溴-8-氯色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率41.3％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.31(s,1h),7.88(d,j＝1.9hz,1h),7.78(d,j＝1.0hz,1h),7.56(d,j＝2.3hz,1h),7.37(s,1h),6.23(s,1h),4.94(d,j＝4.0hz,2h).hrms(esi):c
12
h8brcln2o[m+h]
+
312.9555
[0241]
实施例25：4-(6-溴-2,2-二甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(25)的合成
[0242][0243]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6-溴-2,2-二甲基色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率20.0％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.23(s,1h),7.92(s,1h),7.75(d,j＝0.9hz,1h),7.31(dd,j＝8.5,2.3hz,2h),6.80(d,j＝8.5hz,1h),6.02(s,1h),1.41(s,6h).hrms(esi):c
14h13
brn2o[m+h]
+
305.0283
[0244]
实施例26：4-(8-溴-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(26)的合成
[0245][0246]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-溴色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率43.3％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.27(s,1h),7.74(s,1h),7.62(d,j＝5.7hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝12.0hz,1h),6.89(t,j＝7.9hz,1h),6.21(t,j＝4.1hz,1h),4.88(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h9brn2o[m+h]
+
276.9971
[0247]
实施例27：4-(6,8-二甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(27)的合成
[0248][0249]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以6,8-二甲基色满-4-酮为原料，得黄色固体，收率28.1％。收率28.1％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.20(s,1h),7.72(s,1h),7.19(d,j＝12.8hz,2h),6.87(s,1h),6.13(t,j＝4.1hz,1h),4.70(d,j＝4.2hz,2h),2.19(s,3h),2.12(s,3h).hrms(esi):c
14h14
n2o[m+h]
+
227.1179
[0250]
实施例28：4-(8-碘-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(28)的合成
[0251][0252]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-碘色满-4-酮为原料，得黄色固体，收率54.7％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.26(s,1h),7.75(d,j＝17.0hz,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.28(t,j＝13.1hz,1h),7.22
–
6.65(m,2h),6.16(ddd,j＝19.6,8.2,4.0hz,1h),4.96
–
4.70(m,2h).hrms(esi):c
12
h9in2o[m+h]
+
324.9832
[0253]
实施例29：4-(8-溴-6-氟-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(29)的合成
[0254][0255]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-溴-6-氟色满-4-酮为原料，得黄色固体，收率30.1％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.30(s,1h),7.76(s,1h),7.65
–
7.55
(m,1h),7.49
–
7.34(m,2h),6.28(s,1h),4.88(d,j＝4.1hz,2h).hrms(esi):c
12
h8brfn2o[m+h]
+
294.9877
[0256]
实施例30：4-(8-溴-7-甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(30)的合成
[0257][0258]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以8-溴-7-甲基色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率39.3％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.26(s,1h),7.74(s,1h),7.51(s,1h),7.27(s,1h),6.93(d,j＝7.9hz,1h),6.16(t,j＝4.0hz,1h),4.85(d,j＝4.1hz,2h),2.34(s,3h).hrms(esi):c
13h11
brn2o[m+h]
+
291.0127
[0259]
实施例31：4-(8-氯-2h-色烯-4-基)-5-甲基-1h-咪唑(31)的合成
[0260][0261]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以4(5)-碘-5(4)-甲基-1-(三苯甲基)-1h-咪唑和8-氯色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率35.4％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.01(s,1h),7.58(s,1h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),6.87(d,j＝7.9hz,1h),5.88(s,1h),4.93(d,j＝3.9hz,2h),2.15(s,3h).hrms(esi):c
13h11
cln2o[m+h]
+
247.0635
[0262]
实施例32：5-甲基-4-(8-甲基-2h-色烯-4-基)-1h-咪唑(32)的合成
[0263][0264]
使用类似于实施例13所描述的合成方法进行合成。以4(5)-碘-5(4)-甲基-1-(三苯甲基)-1h-咪唑和8-甲基色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率35.4％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ11.96(s,1h),7.55(s,1h),7.01(d,j＝7.3hz,2h),6.75(t,j＝7.5hz,1h),5.81(s,1h),4.81(d,j＝3.9hz,2h),2.14(s,3h),2.12(s,3h).hrms(esi):c
14h14
n2o[m+h]
+
227.1176
[0265]
实施例33：4-(8-氯-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(33)的合成
[0266][0267]
步骤1)向干燥的三颈瓶中，加入4(5)-碘-1-(三苯甲基)-1h-咪唑(1.25mmol)，加入适量二氯甲烷溶解，氩气保护，0℃冰浴条件下，加入1m乙基溴化镁(1.25mmol)，反应1h后，向反应中加入取代的8-氯硫代色满-4-酮(1mmol)的二氯甲烷溶液，反应6h后，向反应中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝500:1至100:1梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得中间体醇。
[0268]
步骤2)向中间体醇(1mmol)中加入10ml 90％醋酸水溶液，氩气保护，于80℃加热3h，反应完成后用冰碳酸钠溶液调ph＝10，用二氯甲烷(30ml
×
3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝1000:1至500:1(1％氨水)梯度洗脱，收集所需组分，减压浓缩得产物4-(8-氯-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑，淡黄色固体，收率44.7％。1h-nmr(600mhz,meod)δ7.70(d,j＝1.0hz,1h),7.25(ddd,j＝16.2,7.9,1.1hz,2h),7.12
–
7.02(m,2h),6.31(t,j＝5.9hz,1h),3.42(d,j＝5.9hz,2h).hrms(esi):c
12
h9cln2s[m+h]
+
249.0248
[0269]
实施例34：4-(8-溴-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(34)的合成
[0270][0271]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以8-溴硫代色满-4-酮为原料，得黄色固体，收率61.6％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.17(s,1h),7.69(d,j＝1.0hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,2h),7.10(t,j＝7.9hz,2h),6.36(s,1h),3.48(d,j＝5.8hz,2h).hrms(esi):c
12
h9brn2s[m+h]
+
294.9722
[0272]
实施例35：4-(8-(三氟甲基)-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(35)的合成
[0273][0274]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以8-(三氟甲基)硫代色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率50.1％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.26(s,1h),7.71(dd,j＝12.7,4.3hz,2h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝7.9hz,1h),7.14(s,1h),6.51(t,j＝
6.0hz,1h),3.43(d,j＝6.0hz,2h).hrms(esi):c
13
h9f3n2s[m+h]
+
283.0439；found283.0511
[0275]
实施例36：4-(7,8-二氯-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(36)的合成
[0276][0277]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以7,8-二氯硫代色满-4-酮为原料，得白色固体，收率49.7％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.22(s,1h),7.71(s,1h),7.42(q,j＝8.5hz,2h),7.14(s,1h),6.38(t,j＝5.9hz,1h),3.54(d,j＝5.9hz,2h).hrms(esi):c
12
h8cl2n2s[m+h]
+
282.9858
[0278]
实施例37：4-(6,8-二氯-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(37)的合成
[0279][0280]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以6,8-二氯硫代色满-4-酮为原料，得淡黄色固体，收率14.1％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.24(s,1h),7.73(d,j＝0.7hz,1h),7.60(m,1h),7.46(d,j＝1.9hz,1h),7.22(d,j＝17.1hz,1h),6.40(t,j＝5.9hz,1h),3.52(d,j＝5.9hz,2h).hrms(esi):c
12
h8cl2n2s[m+h]
+
282.9858
[0281]
实施例38：4-(6,8-二甲基-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(38)的合成
[0282][0283]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以6,8-二甲基硫代色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率73.5％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.17(s,1h),7.69(s,1h),7.08(s,1h),7.02(s,1h),6.96(s,1h),6.34(t,j＝5.9hz,1h),3.35(d,j＝5.9hz,2h),2.27(s,3h),2.20(s,3h).hrms(esi):c
14h14
n2s[m+h]
+
243.0951
[0284]
实施例39：4-(8-氯-6-氟-2h-硫代色烯-4-基)-1h-咪唑(39)的合成
[0285]
[0286]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以8-氯-6-氟硫代色满-4-酮为原料，得类白色固体，收率50.2％。1h-nmr(600mhz,dmso)δ12.29(s,1h),7.73(s,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),7.30(dd,j＝10.3,2.1hz,1h),7.21(s,1h),6.45(t,j＝5.9hz,1h),3.50(d,j＝5.9hz,2h).hrms(esi):c
12
h8clfn2s[m+h]
+
267.0154
[0287]
实施例40：4-(苯并呋喃-3-基)-1h-咪唑(40)的合成
[0288][0289]
使用类似于实施例33所描述的合成方法进行合成。以苯并呋喃-3(2h)-酮为原料，得类白色固体，收率29.1％。1h-nmr(600mhz,meod)δ8.05(s,1h),7.87(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),7.80(d,j＝0.9hz,1h),7.56
–
7.47(m,2h),7.33(dtd,j＝18.3,7.3,1.2hz,2h).hrms(esi):c
11
h8n2o[m+h]
+
185.0709
[0290]
如上文中已经提到的，式(ⅰ)所示化合物显示令人感兴趣的药理性质，即它们显示对肾上腺素能α
2-肾上腺素受体，尤其是α
2a-肾上腺素受体的激动活性，强于目前已知的α
2a-肾上腺素受体激动剂(如美托咪定、右美托咪定)，并具有强效的体内镇静作用。所述活性采用下面提供的药理学试验证明。
[0291]
化合物及其可药用的盐具有有价值的生物学活性，具体而言，已经验证本发明的化合物对α
2-肾上腺素受体(α
2-ar)，尤其是α
2a-肾上腺素受体具有良好的亲和力和激动活性。
[0292]
根据下文给出的实验对合成化合物进行研究。
[0293]
活性测试实施例1：对α
2a-肾上腺素受体体外激活活性测试
[0294]
采用cho-pkacat-egfp工具细胞，当在基础状态下，pkacat荧光颗粒会聚集；而当ac-camp-pka通路激活后，pkacat会活化并解离，表现为荧光颗粒弥散。当α
2a-ar激活后，可抑制ac-camp-pka通路，抑制荧光颗粒弥散过程，通过用in cell analyzer1000获得细胞荧光图像，分析荧光颗粒弥散程度即可量化药物对受体的激活程度，从而分析α
2a-ar的表达量及药物的作用强度(杨怿,李玉蕾等.中国药理学与毒理学杂志[j].2016,30(05):576-81.)，以右美托咪定作为阳性对照药，根据该文献报道的方法和实验过程对合成化合物对α
2a-肾上腺素受体体外激动活性进行测试。
[0295]
使用了下列一般缩写：cho＝中国仓鼠卵巢；pkacat＝蛋白激酶a催化亚基；egfp＝增强型绿色荧光蛋白；ac＝腺苷酸环化酶；camp＝环磷酸腺苷。
[0296]
表1化合物激动α
2a-ar的ec
50
值
[0297][0298]
ec
50
:半数有效浓度；na:无活性
[0299]
如表1结果显示，根据本发明的式(ⅰ)表示的化合物表现出对α
2-肾上腺素能受体尤其α
2a-肾上腺素能受体的强效激动活性，而且化合物5、8、11、12、20、26、28、29对α
2a-肾上腺素能受体的激动活性显著强于阳性药。因此，证明根据本发明的式(ⅰ)表示的化合物可以作为α
2-ar激动剂用于治疗与α
2a-ar激动剂相关的疾病或病症。
[0300]
活性测试实施例2：小鼠体内催眠效果
[0301]
以美托咪定为阳性对照药，将化合物溶于5％二甲基亚砜，加入5％吐温80，再加入90％生理盐水，混合均匀成透明状液体，按照0.1ml/10g给药体积腹腔注射(i.p.)给药。并观察10小时内不同药物诱导的小鼠行为学效应。在饲养盒底部铺上适量的垫料，将小鼠单独放在小鼠饲养盒中，用手轻轻翻转小鼠的尾根部，使其四肢朝上背部朝下水平放置，当小鼠保持背卧姿势在1min以上时，则判为翻正反射消失。此后每隔10min检查一次，直至小鼠自行翻正至正常姿势时，则判为翻正反射恢复，此刻立即将小鼠重新翻转至背卧放置，如果小鼠在1min内又自行翻正至正常姿势，则记录第一次翻正的时间为翻正反射恢复的时间，否则记录第二次翻正的时间为恢复时间。
[0302]
在实验过程中观察并记录各组小鼠翻正反射消失的动物只数、翻正反射消失和恢复的时间，计算各组的翻正反射消失率(翻正反射消失的小鼠只数/样本数)、诱导时间(给
药结束至翻正反射消失的时间)、制动时间(翻正反射消失至翻正反射恢复的时间)。
[0303]
数据的统计处理均使用graphpad prism 8.0软件完成，p《0.05表示具有统计学差异。计量资料结果均以平均数土标准误表示。采用卡方检验比较各化合物与右美托咪定诱导小鼠翻正反射消失率的差异。采用student’s t test对各处理组间小鼠翻正反射消失潜伏期和持续期差异进行统计分析。结果如下表2所示，部分化合物的小鼠翻正反射活性数据如下表所示：
[0304]
表2小鼠诱导催眠样行为的药效学研究
[0305][0306]
ed
50
：半数有效量
[0307]
结果显示，当给予1mg/kg的药物剂量实施例化合物5、8、11、12，和给予10mg/kg的药物剂量实施例化合物17、20、26、28、29时，正常小鼠翻正反射消失率为100％，而α
2a-ko小鼠运动量不受影响，均未表现出镇静作用。说明引起小鼠翻正反射消失是由于化合物作用在α
2a-肾上腺素受体。
[0308]
活性测试实施例3：小鼠体内镇静效果
[0309]
采用小鼠自发活动模型，测试化合物在低剂量下的镇静效果。将小鼠提前一周放入实验环境中饲养，不限制饮食饮水，提前一天进行预实验，将小鼠放入自发活动盒中，进行40分钟的探究活动，此时活动量较大，防止探究活动影响正式实验数据。第二天进行正式实验时，选择与阳性药右美托咪定相同的剂量(0.1mg/kg)比较镇静作用强弱，按分组顺序，设置不同剂量的药物组、空白溶媒组和阳性药组，同一时间点给予不同组的药物，给药完成后，同时放入自发活动箱中，以消除不同给药时间段造成的误差，测定40min内不同组小鼠的运动距离。以自发活动的运动距离评估小鼠的镇静效果。
[0310]
实验结果如下图1和表3所示，其中表明了实施例化合物5、8、11、12的自发活动数据。实施例的化合物5、8、11、12显著抑制自发活动，表现出强效的镇静作用，而且具有更短的起效时间(5分钟)，具有更长的作用时间(超过40分钟)。
[0311]
表3
[0312][0313]
mean
±
sem,n＝8.****p《0.0001,***p《0.001,**p《0.01,*p《0.05,与溶媒组比较。
[0314]
本领域技术人员将意识到可以对本技术中所述的实施方案进行修饰而不偏离本发明的构思。本领域技术人员还应当理解本发明不限于公开的特别实施方案，而也旨在覆盖在本发明范围内的实施方案的修饰。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

技术特征：
1.式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体：其中表示可以为单键或双键；x1为连接键、-cr6r
7-、-nr
8-、-s-或-o-；x2为-cr9r
10-、-nr
11-、-s-或-o-；r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
2-15
烯基、c
2-15
炔基、c
1-15
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-14
芳基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的五至八元杂芳基；r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-14
芳基；r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基；r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-15
烷基、c
1-15
烷氧基；r8和r
11
各自独立地为h、c
1-15
烷基；x1和x2不同时为-s-或-o-。2.根据权利要求1所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，优选地，x1为连接键、-cr6r
7-、-s-或-o-，x2为-cr9r
10-、-s-或-o-；更优选地，x1为连接键、-cr6r
7-或-o-，x2为-cr9r
10-、-s-或-o-。3.根据权利要求1所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、c
1-10
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷氧基、c
6-10
芳基；更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧基；更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基；更优选地，r1、r2和r3各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧基、c
6-10
芳基；更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷氧
基；更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基；更优选地，r4为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基；更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基；更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基；更优选地，r5为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基；更优选地，r5为h。4.根据权利要求1所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-10
烷基、c
1-10
烷氧基；更优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基；更优选地，r6、r7、r9和r
10
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选地，r8和r
11
各自独立地为h、c
1-10
烷基；更优选地，r8和r
11
各自独立地为h、c
1-6
烷基；更优选地，r8和r
11
各自独立地为h、甲基、乙基、丙基；优选地，r8和r
11
各自独立地为h。5.根据权利要求1所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，其选自以下化合物：
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体作为α
2a-肾上腺素受体激动剂的用途7.根据权利要求1至5中任意一项所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体在制备治疗和/或预防与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症的药物中的用途8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症为慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸低通气综合征、躁狂、注意力缺陷障碍、尼古丁或酒精或阿片样物质的戒断、早泄、青光眼、高血压、心动过速、谵妄、酒精、尼古丁、苯二氮卓类药物和阿片类药物依赖和戒断、不宁腿综合症、肌痉挛状态、热潮红、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中
毒、大麻素中毒、有机磷中毒、爆发性癌症疼痛或需要镇静麻醉或镇痛的疾病或病症。9.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。10.一种与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的式(i)表示的4-(1h)-咪唑衍生物以及以下具体化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，或者根据权利要求9所述的药物组合物，优选地，所述与α
2a-肾上腺素受体激动剂相关的疾病或病症为慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸低通气综合征、躁狂、注意力缺陷障碍、尼古丁或酒精或阿片样物质的戒断、早泄、青光眼、高血压、心动过速、谵妄、酒精、尼古丁、苯二氮卓类药物和阿片类药物依赖和戒断、不宁腿综合症、肌痉挛状态、热潮红、抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、慢性骨盆痛综合征、兴奋剂中毒、镇静剂戒断、血清素综合征、抗毒蕈碱中毒、大麻素中毒、有机磷中毒、爆发性癌症疼痛或需要镇静麻醉或镇痛的疾病或病症。

技术总结
本发明公开了一类由下式(I)表示的4-(1H)-咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，以及包含它们的药物组合物，和它们作为α


技术研发人员：何新华 苏瑞斌 周培岚 吕旭成 李玉蕾 史卫国
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
技术研发日：2023.03.09
技术公布日：2023/8/1