宠物驱虫滴剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种宠物驱虫滴剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.呋虫胺，又名呋啶胺，cas号：165252-70-0，是由三井化学于1993年开发的第三代新烟碱类杀虫剂，也是目前全球主要的水稻田杀虫剂之一。呋虫胺是烟碱类杀虫剂唯一不含氯原子和芳环的，其结构特征是四氢呋喃基取代了新烟碱类的氯代吡啶基或氯代噻唑基，且不含卤族元素。与传统新烟碱类杀虫剂机构不同，其杀虫活性更高，且具有更高的内吸和渗透活性，杀虫谱广，最初登记在水稻上，近年来持续扩作，可以应用于水稻、蔬菜、果树、花卉上，并且呋虫胺对哺乳动物十分安全，对猫狗无刺激，与人体接触安全。目前，国内暂未有登记呋虫胺用于兽药，但欧盟早已使用：商品名为vectra 3d spot-on solution，主要成分为呋虫胺、吡丙醚、二氯苯醚菊脂，用于宠物狗除跳蚤、蜱虫等体外寄生虫。商品名为vectra felis spot-on solution，主要成分为呋虫胺、吡丙醚，用于宠物猫除跳蚤等寄生虫。
3.甲氧普烯，又名烯虫酯，cas号：40596-69-8，为20世纪70年代发现的昆虫生长调节剂，保幼激素类似物，多用于宠物的灭虱除蚤，同时对鳞翅目、双翅目、鞘翅目、同翅目多种昆虫有效，能防治蚊、蝇等卫生害虫，及烟草螟蛾等贮藏期的害虫。目前国内已将其登记用于兽药，如商品名为福来恩复方非泼罗尼滴剂，法国梅里亚公司生产，其主要成分为非泼罗尼、甲氧普烯，用于驱杀犬、猫体表的成年跳蚤、跳蚤卵及幼虫。
4.吡喹酮，又名环吡异喹酮，cas号55268-74-1，化学名称：2-环己羰基-1,3,4,6,7,11-六氢-2-吡嗪并(2,1-α)异喹啉-4-酮，分子式为：c19h24n2o2，相对分子量为：312.18，为光谱抗寄生虫病药。用于血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染等的治疗和预防。国内兽药中吡喹酮主要以片剂、粉剂、预混剂等固体形式存在，用于动物血吸虫病、绦虫病和囊尾蚴病。
5.以上三种药剂单独所制成的滴剂中，呋虫胺滴剂只能针对跳蚤等体外寄生虫，甲氧普烯滴剂只能针对虫卵，而吡喹酮滴剂只能用于血吸虫、绦虫等体内寄生虫，三种滴剂单用均有其局限性，不能达到体内外同驱效果，影响宠物主的使用。并且这些滴剂存在产品稳定性差、透皮效果差及作用时间短的缺陷。


技术实现要素：

6.基于此，有必要针对传统滴剂效用单一，不能达到体内外同驱，且存在产品稳定性差、透皮效果差及作用时间短的缺陷的问题，提供一种宠物驱虫滴剂及其制备方法和应用。
7.本技术的第一方面提供了一种宠物驱虫滴剂，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：呋虫胺5％-30％、甲氧普烯1％-15％、吡喹酮1％-15％、复合透皮剂0.1％-6％、抗氧化剂0.05％-5％、余量为复合溶剂。
8.所述复合透皮剂由氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇复配组成；所述氮酮、聚乙烯
吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:(1-5):(5-10)。
9.所述的抗氧化剂为2，6-二叔丁基对甲酚(bht)。
10.所述复合溶剂由n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜复配组成；所述n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:(0.2-2):(2-10)。
11.进一步的，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：呋虫胺10％-30％、甲氧普烯7％-12％、吡喹酮7％-12％、复合透皮剂1％-4％、抗氧化剂0.1％-1％、余量为复合溶剂。
12.所述复合透皮剂中的氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:(2-4):(5-8)。
13.所述复合溶剂中的n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:(0.5-2):(5-10)。
14.进一步的，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：呋虫胺30％、甲氧普烯10％、吡喹酮7.5％、复合透皮剂4％、抗氧化剂0.2％、余量为复合溶剂。
15.所述复合透皮剂中的氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:2:5。
16.所述复合溶剂中的n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:1:10。
17.本技术的第二方面提供了一种宠物驱虫滴剂的制备方法，所述的宠物驱虫滴剂的制备方法包括：
18.1)将二甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮混合溶清；
19.2)向步骤1)所得溶液中加入氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇，并继续搅拌溶解；
20.3)向步骤2)所得溶液中加入呋虫胺、甲氧普烯、吡喹酮，并继续搅拌至物料完全溶解；
21.4)向步骤3)所得溶液中加入抗氧化剂bht，并搅拌20min得到混合溶液；
22.5)将步骤4)所得混合溶液过滤得到宠物驱虫滴剂。
23.本技术的第三方面提供了前述内容所述的宠物驱虫滴剂在预防或治疗猫寄生虫感染中的应用。
24.进一步的，所述的猫寄生虫为耳螨。
25.本发明具有以下有益效果：
26.1.本发明创造性将呋虫胺、甲氧普烯和吡喹酮复配制成宠物驱虫滴剂，不但能显著增强呋虫胺抗寄生虫能力，加入甲氧普烯能够抑制幼虫和虫卵的发育，延长药效。加入吡喹酮，能驱除体内吸虫、绦虫等，扩大临床抗虫谱，使得本发明滴剂具有体内体外同驱的效果，减少兽药使用次数。
27.2.本发明选取的复合透皮剂，以氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇为透皮剂，其中各透皮剂联合作用，透皮迅速、效果好。
28.3.本发明选取的复合溶剂，以二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚复配使用，溶解原药迅速，溶解性好、低温不易析出、提高原药在滴剂中的低温储存稳定性。
29.4.本发明所述的宠物驱虫滴剂的制备方法，具有制备方法简单、安全性高、效率高、生产能耗低、驱虫效果好等优点，具有良好的社会和生态效益。
具体实施方式
30.下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案、等效方案。
31.1.具体实施例
32.本发明提供一种宠物驱虫滴剂，其制备方法如下：
33.1)将二甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮混合溶清。
34.2)向步骤1)所得溶液中加入氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇，并继续搅拌溶解。
35.3)向步骤2)所得溶液中加入呋虫胺、甲氧普烯、吡喹酮，并继续搅拌至物料完全溶解。
36.4)向步骤3)所得溶液中加入抗氧化剂bht，并搅拌20min得到混合溶液。
37.5)将步骤4)所得混合溶液过滤得到宠物驱虫滴剂。
38.实施例1-3中各组分的添加量如表1所示。
39.表1为实施例1-3中各组分的添加量
[0040][0041]
为了进一步说明本发明的有益效果，仅以实施例1的宠物驱虫滴剂为例设置相关的对比例。对比例1-18中各组分的添加量如表2所示。
[0042]
表2为对比例1-18中各组分的添加量
[0043][0044]
对比例18和实施例1的区别在于制备工艺步骤不同，具体是：
[0045]
1)将二甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、丙二醇、呋虫胺混合溶清。
[0046]
2)向步骤1)所得溶液中加入氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、n-甲基吡咯烷酮，并继续搅拌溶解。
[0047]
3)向步骤2)所得溶液中加入甲氧普烯、吡喹酮，并继续搅拌至物料完全溶解。
[0048]
4)向步骤3)所得溶液中加入抗氧化剂bht，并搅拌5min得到混合溶液。
[0049]
5)然后，将所得混合溶液过滤得到宠物驱虫滴剂。
[0050]
2.宠物驱虫滴剂的主要性能指标测试
[0051]
2.1宠物驱虫滴剂的理化指标测试
[0052]
测定上述实施例1-3及对比例1-18的宠物驱虫滴剂的理化指标测试，冷贮稳定性测定方法参考gb/t19136-2003低温稳定性测定方法，高温试验方法参考《中国兽药典》2020年版一部中9001原料药物和制剂稳定性试验指导原则，60℃温度下放置10天，于第10天取样，按稳定性重点考察项目要求进行检测，具体数据详见表3。
[0053]
表3为各实施例和对比例的冷贮稳定性和高温试验数据
[0054][0055][0056]
从表3可以看出，本发明选取合理的组分体系，在组分协同作用下，稳定性好，且各项性能指标均合格。对比例5中可以看出由于未加抗氧化剂bht，物料高温试验后变色，并且
吡喹酮、甲氧普烯分解均较其他配方高。对比例14由于选择加入抗氧化剂bha，抗氧化效果不及bht，同样导致物料高温试验后变色，吡喹酮、甲氧普烯分解率同样上升。对比例18由于采取不同的制备方法，导致了低温稳定性不合格、高温试验物料变色，吡喹酮、甲氧普烯分解率上升。对比例6-10由于选择的透皮剂、溶剂比例不合适，导致低温稳定性不合格，有晶体析出。
[0057]
2.2体外透皮试验(渗透性试验)
[0058]
离体皮肤制备：选取2-3月龄巴马香猪，安乐死，用电动脱毛器或手术刀去除背部和耳部皮肤的被毛，剥离皮肤，除去皮下脂肪、组织和毛细血管，选择完整皮肤用生理盐水洗净，浸于生理盐水中，保存备用，一周内用完。
[0059]
体外透皮试验：将备用的香猪的皮肤固定在试管口，皮肤内层面向试管。在试管中充满n-甲基吡咯烷酮作接受液，排除里面的气泡，使接受液与皮肤紧密接触，然后将上述实施例1及对比例1-18的宠物驱虫滴剂涂布于皮肤表面。接受液温度维持37
±
1℃。分别在用药后第2h、4h、6h、8h、10h、24h取3ml接收液，同时用3ml n-甲基吡咯烷酮将试管补满，以呋虫胺、甲氧普烯、吡喹酮三者综合含量计算单位面积渗透浓度。具体数据详见表4。
[0060]
表4为实施例1及对比例1-18的单位面积渗透浓数据
[0061]
[0062]
从表4的数据可以看出，本发明实施例1制备的复方滴剂由于使用了复合透皮剂，透皮效果显著。而对比例1-17中不加、单独加、不在比例范围内加的透皮剂、溶剂组合，透皮效果则明显没有实施1显著，说明本发明选择组分合理，透皮效果好。
[0063]
3.寄生虫驱杀效果测试
[0064]
在某动物交易市场，随机选取12月龄以上，体重2.5kg-7.5kg猫190只，对猫体表、耳部等进行清洗杀死寄生虫。将猫随机分为19组，每组10只，1组为实施例1，2-19组为对比例1-18。分别在每只猫的耳部侵染25只的耳螨。在侵染3天后，分开猫颈背部毛发、将19组样品分别依次按组别滴到19组猫的皮肤上，用量为1ml，滴加结束后分笼饲养，正常饮食生活。
[0065]
分别在给药后的0天、14天及28天对各组猫的感染情况进行观察，并统计感染结果。判定标准：每只猫在观察过程中，若显微镜40倍内耳螨数量超过25只，则药物无效。如果视野内耳螨的数量小于25只，则为药物有效。如果视野内未出现耳螨，则为痊愈，具体数据见表5。
[0066]
表5为实施例1及对比例1-18的感染结果
[0067][0068]
由表5可知，本发明实施例1组分合理，各组分协同作用，杀虫效果好，对猫耳螨有效率和治愈率均为100％。对比例1-18由于采取不同的配方、工艺，效果较实施例1差。
[0069]
以上所述是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种宠物驱虫滴剂，其特征在于，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：所述复合透皮剂由氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇复配组成；所述氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:(1-5):(5-10)；所述的抗氧化剂为2，6-二叔丁基对甲酚；所述复合溶剂由n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜复配组成；所述n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:(0.2-2):(2-10)。2.如权利要求1所述的宠物驱虫滴剂，其特征在于，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：所述复合透皮剂中的氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:(2-4):(5-8)；所述复合溶剂中的n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:(0.5-2):(5-10)。3.如权利要求1或2所述的宠物驱虫滴剂，其特征在于，按重量百分比计，所述宠物驱虫滴剂包括以下组分：滴剂包括以下组分：所述复合透皮剂中的氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇的重量比为1:2:5；所述复合溶剂中的n-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基亚砜的重量比为1:1:10。
4.如权利要求1至3任一所述的宠物驱虫滴剂的制备方法，其特征在于，所述的宠物驱虫滴剂的制备方法包括：1)将二甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮混合溶清；2)向步骤1)所得溶液中加入氮酮、聚乙烯吡咯烷酮k17、丙二醇，并继续搅拌溶解；3)向步骤2)所得溶液中加入呋虫胺、甲氧普烯、吡喹酮，并继续搅拌至物料完全溶解；4)向步骤3)所得溶液中加入抗氧化剂，并搅拌20min得到混合溶液；5)将步骤4)所得混合溶液过滤得到宠物驱虫滴剂。5.如权利要求1至3任一所述的宠物驱虫滴剂在预防或治疗猫寄生虫感染中的应用。6.如权利要求5所述的宠物驱虫滴剂的应用，其特征在于，所述的猫寄生虫为耳螨。

技术总结
本发明公开了一种宠物驱虫滴剂及其制备方法和应用。属于兽药制剂领域。本发明所述的宠物驱虫滴剂由下述重量百分比原料组成：呋虫胺5％-30％、甲氧普烯1％-15％、吡喹酮1％-15％、抗氧化剂0.05％-5％，复合透皮剂0.1％-6％，余量为复合溶剂。本发明提供的宠物驱虫滴剂能显著增强呋虫胺抗寄生虫能力，加入甲氧普烯能够抑制幼虫和虫卵的发育，延长药效。加入吡喹酮，能驱除体内吸虫、绦虫等，扩大临床抗虫谱，达到体内体外同驱的效果。该制剂透皮迅速、体内外同驱减少用药次数、同时具有制备方法简易、安全性高等优点，具有良好的社会和生态效益。益。


技术研发人员：金鑫雷 范伟赠 陈红丹 邵宇 陈丰喜 王国华 祁月月
受保护的技术使用者：浙江天丰生物科学有限公司
技术研发日：2023.03.21
技术公布日：2023/8/1