奥沙普秦和异烟肼低共熔物、药物组合物及其制备方法

1.本发明涉及一种低共熔物、药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种奥沙普秦和异烟肼低共熔物、药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.关节炎(arthritis)泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。
3.奥沙普秦(oxaprozin，oxa)，cas号：21256-18-8，化学名：4,5-二苯基恶唑-2-丙酸，其结构如下所示：
[0004][0005]
奥沙普秦是广泛使用的非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，nsaids)之一。奥沙普秦已被广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、颈肩腕综合征、肩周炎、痛风及外伤和手术后的消炎镇痛。奥沙普秦能够抑制蛋白酪氨酸激酶syk，zap-70和磷酸二酯酶iv，从而有效减少与人类接触性皮炎相关的症状和炎症。奥沙普秦是生物制药分类系统(bcs)的ii类药物，水溶性低和高渗透率(log p＝4.19)。奥沙普秦在ph＝1.2至7.4范围内符合bcs低溶解度标准。奥沙普秦的水溶性极差，导致其临床应用被相当程度的限制。
[0006]
文献(cherukuvada,s.；nangia,a.,eutectics as improved pharmaceutical materials:design,properties and characterization.2014,50,(8),906-923.doi：10.1039/c3cc47521b)基于热力学方法和微观结构重新定义了低共熔物，总结和展望了低共熔物的发展。文献(bazzo,g.c.；pezzini,b.r.；stulzer,h.k.,eutectic mixtures as an approach to enhance solubility,dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs.2020,588,119741,doi:10.1016/j.ijpharm.2020.119741)综述了低共熔物在制药领域的应用，指出低共熔物在改善水溶性差药物的溶解度和溶出速率方面有巨大潜力。
[0007]
综上，通过将奥沙普秦制备成低共熔物有望提高奥沙普秦的溶出速率和溶解度，从而提高其生物利用度，相关技术还有待研究。


技术实现要素：

[0008]
发明目的：本发明旨在提供一种熔点低且奥沙普秦溶解度和溶出速率高的奥沙普秦和异烟肼低共熔物；本发明的另一目的在于提供一种含有奥沙普秦和异烟肼低共熔物的药物组合物；本发明的另一目的在于提供一种所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法。
[0009]
技术方案：本发明所述的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物，包含摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟肼，其余为不可避免的溶剂。
[0010]
优选地，所述奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物在134
±
4℃熔化。
[0011]
优选地，所述奥沙普秦和异烟肼的摩尔比为0.4:0.6～0.6:0.4。
[0012]
本发明还提供了奥沙普秦和异烟肼低共熔物制备方法，包括但不限于溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。
[0013]
优选地，所述溶剂辅助研磨法包括如下步骤：将奥沙普秦+异烟肼在溶剂辅助下手动研钵研磨或者机械球磨，然后干燥得到所述低共熔混合物。
[0014]
优选地，所述溶剂溶解法包括如下步骤：将奥沙普秦+异烟肼在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。
[0015]
优选地，在所述溶剂辅助研磨法中，奥沙普秦+异烟肼的质量总和与所述溶剂的固液比为(0.8～1.2)g:1ml；在所述溶剂溶解法中，所述奥沙普秦+异烟肼的质量总和与所述溶剂的固液比为(5～20)mg:1ml。
[0016]
优选地，所述溶剂包含但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、环己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种组成的混合溶剂。
[0017]
本发明所述含有低共熔混合物的药物组合物，可进一步用于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、软膏剂、栓剂或糊剂。
[0018]
本发明选择异烟肼(isoniazid，inh)为配体，设计并合成了奥沙普秦+异烟肼低共熔物。通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到低共熔温度为134
±
4℃的奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物，相比单独的奥沙普秦和异烟肼，低共熔混合物的熔点显著下降、溶出速率和饱和溶解度均显著提高。
[0019]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)所述通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到的低共熔物的熔点为134
±
4℃，低共熔混合物相比单独的奥沙普秦和异烟肼，低共熔混合物的熔点显著下降，相比单独的奥沙普秦的溶出速率和饱和溶解度均显著提高；(2)所述制备方法简便易行，重现性好，易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景；(3)由所述低共熔物制备而成的药物组合物相比单独的奥沙普秦，溶出速率显著提高，进而提高药物组合物的溶解度和溶出速率。
附图说明
[0020]
图1为不同摩尔比的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物、单独的奥沙普秦和异烟肼的dsc热流-温度曲线；
[0021]
图2为根据图1中样品的热流-温度曲线，绘制的奥沙普秦和异烟肼固液二元相图；
[0022]
图3为图1中奥沙普秦和异烟肼摩尔比为0.5:0.5时，低共熔物pxrd衍射图；
[0023]
图4为依照实施例6所述得到的奥沙普秦、奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物的体外
溶出实验中，奥沙普秦溶解量与时间的关系图。
具体实施方式
[0024]
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。
[0025]
本发明所述的差示扫描量热(dsc)分析图是由美国ta dsc25检测，升温速率10k/min；采用铝坩埚；吹扫气为氮气(60ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。
[0026]
本发明所述高效液相色谱的条件如表1所示。
[0027]
表1高效液相色谱的测试条件
[0028][0029]
实施例1
[0030]
如下表所示，按照奥沙普秦和异烟肼的摩尔比＝x:(1-x)(x＝0.1～0.9)，分别称奥沙普秦和异烟肼并放置于玛瑙研钵中，分3次滴加总体积为1ml的乙醇，研磨30分钟；然后将所得产物在40℃下真空干燥3小时，即得到奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。
[0031]
表2奥沙普秦和异烟肼的组成配比
[0032]
样品序号奥沙普秦(mg)异烟肼(mg)摩尔比138.40161.600.1:0.9269.68130.320.2:0.8395.65104.350.3:0.74117.5682.440.4:0.65136.2863.720.5:0.56152.4747.530.6:0.47249.9250.080.7:0.38268.6031.400.8:0.29380.2519.750.9:0.1
[0033]
分别对表2中各组样品得到的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物进行差示扫描量热(dsc)分析，dsc测试结果如图1所示。可以看出，相比单独的奥沙普秦(1:0)和异烟肼(0:1)，奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物的熔点显著降低。其中，奥沙普秦和异烟肼的摩尔比在0.1:0.9～0.9:0.1范围内，均在134℃左右出现了特征吸收峰，但0.1:0.9～0.3:0.7范围内
的三条曲线以及0.7:0.3～0.9:0.1范围内的三条曲线均还出现了第二个特征吸收峰，说明低共熔混合物的混合效果略差一些。根据不同摩尔比的奥沙普秦和异烟肼研磨得到的低共熔混合物的热流-温度曲线，以温度为纵坐标，奥沙普秦的摩尔比含量(x)为横坐标，连接各比例下的首个吸热峰位点得到固态线，连接各比例下出现的第二个吸热峰位点得到液态线，绘制二元相图。如图2所示，二元相图表明奥沙普秦和异烟肼摩尔比为0.4:0.6～0.6:0.4时，为体系的最佳低共熔比例，此时低共熔温度约为134℃，且只有一个熔融峰。可见，低共熔温度远低于单独的奥沙普秦(1:0)或异烟肼(0:1)的熔点。奥沙普秦和异烟肼摩尔比为0.5:0.5时，低共熔物pxrd衍射如图3所示。奥沙普秦和异烟肼低共熔物pxrd衍射峰为单独奥沙普秦和单独异烟肼衍射峰叠加，结合dsc结果表明制备的样品确为奥沙普秦和异烟肼低共熔物。本发明通过溶剂辅助研磨法，成功将奥沙普秦和异烟肼制备为低共熔混合物。
[0034]
实施例2
[0035]
称取奥沙普秦1466mg(5mmol)和异烟肼686mg(5mmol)于250ml烧瓶中，加入200ml乙醇，40℃磁力搅拌20分钟。溶液澄清后，减压旋转蒸发去除溶剂，然后将所得产物在40℃真空干燥箱干燥6小时，得到奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。测试结果表明，该低共熔混合物dsc曲线与图1中x＝0.5时基本一致，表明成功制备了低共熔温度约为134℃的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。
[0036]
实施例3
[0037]
称取奥沙普秦1613mg(5.5mmol)和异烟肼617mg(4.5mmol)于250ml烧瓶中，加入200ml乙醇，40℃磁力搅拌20分钟。溶液澄清后，减压旋转蒸发去除溶剂，然后将所得产物在40℃真空干燥箱干燥6小时，得到奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。测试结果表明，该低共熔混合物dsc曲线与图1中x＝0.5时基本一致，表明成功制备了低共熔约为134℃的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。
[0038]
实施例4
[0039]
称取奥沙普秦131.09mg(0.45mmol)和异烟肼74.91mg(0.55mmol)，参照实施例1中所述方法，制备奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。测试结果表明，该低共熔混合物dsc曲线与图1中x＝0.5时基本一致，表明成功制备了低共熔温度约为134℃的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。
[0040]
实施例5
[0041]
称取奥沙普秦162.74mg(0.55mmol)和异烟肼62.26mg(0.45mmol)，参照实施例1中所述方法，制备奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。测试结果表明，该低共熔混合物dsc曲线与图1中x＝0.5时基本一致，表明成功制备了低共熔温度约为134℃的奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物。
[0042]
实施例6
[0043]
奥沙普秦和异烟肼低共熔混合物体外溶出实验
[0044]
测试方法：参照中国药典2020版
[0045]
仪器型号：rc806adk天大天发
[0046]
分别称取奥沙普秦50mg、奥沙普秦+异烟肼低共熔73.37mg(含奥沙普秦50mg)，过80目标准筛。样品分为3组，每组3份，分别加入含有900ml纯水的溶出杯中，在37℃
±
0.5℃下按75rpm搅拌。分别在第30、60、90、120、180、240、300、360和480分钟时，取出2ml液体待
测，并补加2ml的纯水。取出的样品经0.22μm滤膜过滤，然后采用高效液相色谱测定各样品中奥沙普秦含量。
[0047]
测试结果如图4所示，可以看出，奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物的溶出速率及饱和溶解度，相比单独的奥沙普秦均显著提高。说明将奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物，有助于提高奥沙普秦的溶出速率及饱和溶解度，从而显著提高奥沙普秦的抗炎药效。
[0048]
综上所述，本发明提供的奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物，通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到低共熔温度为134
±
4℃的奥沙普秦+异烟肼低共熔混合物，相比单独的奥沙普秦和异烟肼，低共熔混合物的熔点显著下降、溶出速率和饱和溶解度均显著提高。因此，本发明在继承了药物原先的抗炎活性之外，显著增强了该药物的药效，易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景。

技术特征：
1.一种奥沙普秦和异烟肼低共熔物，其特征在于，包括摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟肼。2.根据权利要求1所述的奥沙普秦和异烟肼低共熔物，其特征在于，所述低共熔物的熔点为134
±
4℃。3.根据权利要求1所述的奥沙普秦和异烟肼低共熔物，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟肼的摩尔比为0.4:0.6～0.6:0.4。4.一种权利要求1-3任一所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，该方法为溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。5.根据权利要求4所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂辅助研磨法包括如下步骤：将奥沙普秦和异烟肼在溶剂辅助下手动研钵研磨或机械球磨，然后干燥得到所述低共熔混合物。6.根据权利要求4所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂溶解法包括如下步骤：将奥沙普秦和异烟肼在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。7.根据权利要求5所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟肼的质量总和与所述溶剂的固液比为(0.8～1.2)g:1ml。8.根据权利要求6所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟肼的质量总和与所述溶剂的固液比为(5～20)mg:1ml。9.根据权利要求4所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、环己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷中的一种或几种。10.一种含有权利要求1-3任一所述奥沙普秦和异烟肼低共熔物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、软膏剂、栓剂或糊剂。

技术总结
本发明公开了一种奥沙普秦和异烟肼低共熔物、药物组合物及其制备方法，该低共熔混合物通过溶剂辅助研磨法制备得到，包括摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟肼，奥沙普秦+异烟肼低共熔物在134


技术研发人员：吉远辉 张明东 陈俏
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：2023.04.11
技术公布日：2023/8/1