一种N-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法

一种n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法
技术领域
1.本发明属于精细化工领域，涉及一种n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法。


背景技术：

2.n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮是一类重要的含硫氮六元杂环化合物，广泛存在于各类具有药物活性的天然产物、药物、食品和材料中。
3.目前文献报道合成n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的方法仅有一例：以n-苯基-邻碘苯甲酰胺、单质硫和二氯甲烷为原料，以溴化铜为催化剂，1,10-邻菲罗啉为配体，三乙胺为碱，在dmso中120摄氏度反应12小时，可以得到56％收率的n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮，该类反应的缺陷主要有：(1)使用溴化铜为催化剂容易导致过渡金属残留；(2)收率相对不高。具体的合成方法见(adv.synth.catal.2019,361,550)中的支撑材料。
4.在先前的工作中，我们发现利用氟化试剂selectfluor可以实现各种不同1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物的合成，但是该策略存在一些局限性：只能合成n上取代基为烷基的1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，当n上取代基为h或者苯基时，反应无法进行(中国专利授权号：zl201811245251.0；zl202111461347.2；zl202111461346.8)。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术中的金属残留问题，提供一种n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，本方法使用n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)为原料，碘化钾和氢碘酸为添加剂，构建n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮。其中dabco
·
dcm可以提供亚甲基源，插入原料n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮五元杂环中，一步构建n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
[0006]
为了实现本发明目的，采用的技术方案为：一种n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，包括步骤如下：将n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)、碘化钾和氢碘酸加入含有反应溶剂乙腈的反应容器中，在反应温度下进行反应，反应结束后经分离纯化得得目标产物n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
[0007]
作为优选，分离纯化方法包括反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离。
[0008]
为了提高目标物收率，本发明中体系的反应溶剂为乙腈。
[0009]
为了提高目标物收率，本发明中反应体系的n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的浓度为0.07-0.2摩尔/升；更优选，0.1摩尔/升。
[0010]
为了提高目标物收率，本发明ki与n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的摩尔比为2-5:1；
[0011]
和/或，本发明hi与n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的摩尔比为1-5:1，进一步优选2-5:1。
[0012]
为了提高目标物收率，更优选的，发明中n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)、碘化钾和氢碘酸的摩尔比为1.0：2.0：4.0：4.0
[0013]
为了提高目标物收率，作为优选，本发明中所述的反应温度为130-150摄氏度。
[0014]
为了提高目标物收率，作为优选，本发明中所述的反应时间至少为3小时，优选至少6小时，更优选6-12小时。
[0015]
与现有技术相比，本发明以n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物为原料，碘化钾和氢碘酸为重要添加剂，在乙腈中一步反应得到目标产物n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮。此方法操作简便，避免使用过渡金属催化剂，即可一步合成n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮，具有潜在的应用价值。
具体实施方式
[0016]
本发明下面结合实施例作进一步详述：
[0017]
实施例1
[0018]
n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的合成方法：在25ml的封管中依次加入乙腈(2ml)、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(0.2mmol)、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)(0.4mmol)、ki(0.8mmol)和hi(0.8mmol)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮，分离收率为75％。
[0019][0020]
目标产物核磁数据和质谱数据：
[0021]
h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝7.7hz,1h),7.45
–
7.12(m,8h),4.91(s,2h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ163.58,142.23,137.35,132.01,131.21,129.61,129.33,127.32,127.15,126.33,125.82,51.66.ms(ei)＝241.0[m]
+
.
[0022]
实施例2(ki的用量筛选)
[0023]
参考实施例1方法，仅调整ki的用量，具体方法为：在25ml的封管中依次加入乙腈(2ml)、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(0.2mmol)、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)(0.4mmol)、ki(0～1.0mmol)和hi(0.8mmol)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，具体情况如下：
[0024]
(1)ki的用量为0，目标产物收率为16％；
[0025]
(2)ki的用量为0.2mmol，目标产物收率为22％；
[0026]
(3)ki的用量为0.4mmol，目标产物收率为51％；
[0027]
(4)ki的用量为0.3mmol，目标产物收率为68％；
[0028]
(5)ki的用量为0.8mmol，目标产物收率为75％；
[0029]
(6)ki的用量为1.0mmol，目标产物收率为70％；
[0030]
实施例3(hi的用量筛选)
[0031]
参考实施例1方法，仅调整hi的用量，具体方法为：在25ml的封管中依次加入乙腈(2ml)、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(0.2mmol)、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)(0.4mmol)、ki(0.8mmol)和hi(0～1.0mmol)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，具体情况如下：
[0032]
(1)hi的用量为0，目标产物收率为0％；
[0033]
(2)hi的用量为0.2mmol，目标产物收率为40％；
[0034]
(3)hi的用量为0.4mmol，目标产物收率为62％；
[0035]
(4)hi的用量为0.6mmol，目标产物收率为70％；
[0036]
(5)hi的用量为0.8mmol，目标产物收率为75％；
[0037]
(6)hi的用量为1.0mmol，目标产物收率为72％。
[0038]
实施例4(不同反应溶剂筛选)
[0039]
参考实施例1方法，仅调整反应溶剂，具体方法为：在25ml的封管中依次加入不同反应溶剂(2ml)、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(0.2mmol)、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物(dabco
·
dcm)(0.4mmol)、ki(0.8mmol)和hi(0.8mmol)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，具体情况如下：
[0040]
(1)使用mecn为溶剂，目标产物的收率75％；
[0041]
(2)使用dcm为溶剂，目标产物的收率15％；
[0042]
(3)使用dce为溶剂目标产物的收率10％。
[0043]
(4)此外，使用thf、1,4-dioxane、dmf、dmso、甲苯、甲醇为溶剂无法分离得到目标产物。
[0044]
实施例5(使用selectfluor代替dabco
·
dcm)
[0045]
参考实施例1方法，使用selectfluor代替dabco
·
dcm，具体方法为：在25ml的封管中依次加入乙腈(2ml)、n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(0.2mmol)、selectfluor(0.4mmol)、ki(0.8mmol)和hi(0.8mmol)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，无法分离得到目标产物。
[0046]
此外，在上述试验验证1的基础上，分别控制反应温度为130摄氏度、150摄氏度，对应收率分别为70％、75％；控制反应时间3h、6h、24h，收率分别为40％、68％、70％。
[0047]
在上述实施例1的基础上，控制反应体系中n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的浓度为0.075-0.2mol/l，该浓度下可实现60％以上的收率，其中乙腈浓度为0.067mol/l时，收率为70％。
[0048]
以上描述了本发明的可选实施方案，以教导本领域技术人员如何实施和再现本发
明。为了教导本发明方案，已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型，均在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：将n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物、碘化钾和氢碘酸加入含有反应溶剂乙腈的反应器中，在反应温度下反应，反应结束后经分离纯化得所述n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮。2.根据权利要求1所述的n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：分离纯化方法包括反应之后进行的减压蒸馏，柱层析分离以及收集目标产物。3.根据权利要求1所述的n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：ki与n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的摩尔比为2-5:1；和/或，hi与n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的摩尔比为1-5:1。4.根据权利要求1所述的n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：hi与n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的摩尔比为2-5:1。5.根据权利要求1所述的n-苯基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，其特征在于：n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物、碘化钾和氢碘酸的摩尔比为1.0：2.0：4.0：4.0。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为130-150摄氏度；和/或，反应时间至少为3小时；和/或，反应体系的n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的浓度为0.07-0.2摩尔/升。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为140摄氏度。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间至少为6小时。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为6-12小时。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应体系的n-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的浓度为0.1摩尔/升。

技术总结
本发明属于精细化工领域，涉及一种N-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法，以N-苯基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓氯化物为原料，碘化钾和氢碘酸为重要添加剂，在乙腈中一步反应得到目标产物N-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮。此方法操作简便，避免使用过渡金属催化剂，即可一步合成N-苯基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮，具有潜在的应用价值。值。


技术研发人员：杨科 李琴 雒燕琪 李正义 孙小强
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：2023.04.28
技术公布日：2023/8/1