一种手性3-（N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）丙酸酯苯磺酸盐的制备方法与流程

一种手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，尤其涉及一种可用于制备顺苯磺酸阿曲库铵的3-[(1r,2r)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉]-丙酸酯苯磺酸盐的制备方法。


背景技术：

[0002]
顺苯磺酸阿曲库胺(式a)，化学名为(1r,1
′
r,2r,2
′
r-顺)-2,2
′‑
(3,11-二氧代-4,10-二氧-十三烷亚甲基)-二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，系glaxosmihtkline(uk)公司研制开发的神经肌肉阻滞剂，是阿曲库铵十个异构体中的单一体，虽然与阿曲库铵具有相同的代谢途径，但其不经过酶性分解，肌松作用是阿曲库铵的三倍，临床应用剂量明显低于阿曲库铵，发生抽搐的危险性小；另外，其几乎不引起组胺释放，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，具有很好的心血管稳定性，是临床应用中较为理想的肌松剂。顺苯磺酸阿曲库胺的结构式为：
[0003][0004]
顺苯磺酸阿曲库铵的制备，已有多篇文献报道，其中代表性的是通过3-[(1r,2r)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉]-丙酸酯苯磺酸盐(化合物1)与1,5-戊二醇进行二元酯化反应后再与苯磺酸成盐制得。因此，化合物1是合成顺苯磺酸阿曲库铵最关键的中间体，对于顺苯磺酸阿曲库铵的制备具有重要意义。
[0005]
对于化合物1，已有文献报道其合成方法，主要有两种，第一种是专利us20100168431a1报道的合成方法：该方法是以r-四氢罂粟碱盐酸盐为原料，该盐用氨水碱化后得到r-四氢罂粟碱，r-四氢罂粟碱与丙烯酸酯进行麦克加成反应后再与草酸成盐，得到中间体r-3-[1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉]-丙酸酯草酸盐，该中间体再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，得到顺反两种构型的季铵盐中间体，该中间体再经过在乙酸乙酯与二氯甲烷混合溶剂中纯化得到顺式构型的季铵盐，即化合物1，化合物1的纯度为97％以上。合成路线为：
[0006][0007]
该合成方法的起始原料r-四氢罂粟碱盐酸盐需首先通过二氢罂粟碱在高温高压下的氢化加氢反应制备外消旋的四氢罂粟碱，外消旋的四氢罂粟碱再通过与化学剂量的手性羧酸如l-氨基酸等拆分剂拆分得到，该方法首先需高温高压氢化，其次手性拆分过程复杂，需通过多次低温结晶纯化，时间长，纯度难控制，且手性拆分会造成另外一种构型化合物的浪费，原料的转化率最多不超过50％。另外，通过季铵化得到的顺反两种构型的季铵盐比例约为4:1，然后这个顺反混合物经过在二氯甲烷和乙醚溶剂中的纯化制备得到顺式构型的季铵盐即化合物1，但采用上述纯化溶剂得到的化合物1的纯度很难达到98.5％，而制备终产品顺苯磺酸阿曲库胺要求化合物1的纯度为98.5％以上。因此，该工艺起始原料不易得，制备工艺不安全，成本高，总收率低，目标产物的纯度很难达到要求。
[0008]
第二种是文献付海艳，苯磺顺阿曲单季铵盐的合成研究[d].上海:华东理工大学，2011报道的化合物1(r＝甲基)的制备方法，该方法是以r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐为原料，该盐用氨水碱化后得到r-四氢罂粟碱，r-四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯进行麦克加成反应后再与草酸成盐，得到中间体r-3-[1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉]-丙酸甲酯草酸盐，该中间体再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，得到顺反两种构型的季铵盐中间体，该中间体再经过在丙酮溶剂中纯化得到顺式构型的季铵盐，即化合物1(r＝甲基)。合成路线为：
[0009][0010]
该合成方法需用昂贵的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐为原料，该盐同样需要通过外消旋体四氢罂粟碱与拆分剂n-乙酰-l-亮氨酸反应成盐，再经过3次重结晶得到，仍存在第一种方法的部分缺陷。另外，季铵化反应得到的顺反两种构型的季铵盐的比例为1:3，且文献中只说明通过在丙酮溶剂中的纯化得到顺式构型的季铵盐即化合物1(r＝甲基)，
并没有报道化合物1(r＝甲基)的纯度。


技术实现要素：

[0011]
发明目的：本发明目的旨在提供一种3-[(1r,2r)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉]-丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，该方法原料易得、反应条件温和、生产成本低、得到的顺式构型的季铵盐纯度高，能够用于制备顺苯磺酸阿曲库铵。
[0012]
技术方案：本发明所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：
[0013]
(1)将化合物4与3-氯丙酸酯先发生氮烷基化反应，再在手性催化剂、三氯硅烷和助剂作用下发生不对称还原反应，最后与草酸成盐，得到化合物5；其中，所述手性催化剂为手性n-甲酰哌啶酸酰胺类衍生物；
[0014]
(2)将化合物5碱化后与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，反应后产物在纯化溶剂中纯化，得到目标化合物1；合成路线为：
[0015][0016]
其中，r1为c1～c4的烷基。
[0017]
其中，步骤(1)中，化合物4采用如下方法制备得到：将化合物2和化合物3先发生酰胺化反应，反应后在三氯氧磷作用下加热关环得到化合物4；其中，关环反应的温度为80～140℃；
[0018]
反应路线为：
[0019][0020]
其中，步骤(1)中，在化合物4与3-氯丙酸酯发生氮烷基化反应过程中，3-氯丙酸酯与化合物4的摩尔比1～1.3：1。
[0021]
其中，步骤(1)中，所述氮烷基化反应的温度为50～80℃。
[0022]
其中，步骤(1)中，所述手性催化剂的结构式为：
[0023][0024]
其中，r2为c1～c4的烷基、乙酰基(-ac)或甲氧基甲基(-mom)，优选为-mom。
[0025]
其中，步骤(1)中，所述不对称还原反应需要在手性催化剂、三氯硅烷和助剂共同作用下才可以完成，所述助剂为水、c1～c4的饱和醇或苯甲酸，优选为水。
[0026]
其中，步骤(1)中，所述手性催化剂与化合物4的摩尔比0.05～0.1：1；所述助剂与
化合物4的摩尔比1～1.3：1；所述三氯硅烷与化合物4的摩尔比1～1.3：1。
[0027]
其中，步骤(1)中，所述不对称还原反应的温度为0～30℃。
[0028]
其中，步骤(1)中，所述不对称还原反应的反应溶剂为氯仿、二氯乙烷、甲苯或苯，优选为氯仿。
[0029]
其中，步骤(2)中，所述季铵化反应的温度为-10～20℃。
[0030]
其中，步骤(2)中，季铵化反应在四氢呋喃、二氧六环、叔丁醇或异丁醇等反应溶剂中反应得到的顺式构型的季铵盐比例高，反应溶剂优选四氢呋喃；当在四氢呋喃中进行季铵化反应，得到的顺反两种构型的季铵盐质量比为9：1。
[0031]
其中，步骤(2)中，所述纯化溶剂为异丙醚、氯仿、二氯乙烷或乙醚，优选为异丙醚，当质量比为9：1的顺反两种构型的季铵盐混合物在异丙醚中纯化，得到的目标化合物1(顺式构型季铵盐)的纯度可达99.99％以上。
[0032]
有益效果：相比于现有技术，本发明具有如下显著的优点：针对现有技术中需要将二氢罂粟碱先通过高温高压下的氢化加氢反应制备外消旋的四氢罂粟碱，外消旋的四氢罂粟碱再通过手性拆分剂拆分得到反应原料(r-四氢罂粟碱盐酸盐)存在的制备工艺复杂、成本高、初始原料转化率低，且后续通过季铵化得到的顺反两种构型季铵盐混合物中顺式构型季铵盐含量低、终产物化合物1(顺式构型季铵盐)纯度低的问题，本发明方法通过化合物4在手性催化剂、三氯硅烷和助剂的共同作用下发生不对称还原反应得到高光学纯度的手性结构分子化合物5，具有原料易得、反应条件温和、生产成本低、初始原料转化率高的优点，且后续通过季铵化得到的顺反两种构型季铵盐混合物中顺式构型季铵盐的含量高，并且最终纯化后得到的顺式构型的季铵盐纯度高，可高达99.99％以上，从而能够作为制备合格顺苯磺酸阿曲库铵的中间体使用。
附图说明
[0033]
图1为化合物5(r1＝叔丁基)的1h nmr图；
[0034]
图2为化合物1(r1＝叔丁基)的1h nmr图；
[0035]
图3为化合物5(r1＝叔丁基)的hplc图；
[0036]
图4为化合物1(r1＝叔丁基)的hplc图。
具体实施方式
[0037]
实施例1
[0038]
化合物4(二氢罂粟碱)的制备：在反应瓶上安装分水装置，将50mmol化合物2(3,4-二甲氧基苯乙酸)、50mmol化合物3(3,4-二甲氧基苯乙胺)和150ml二甲苯加入反应瓶中(酰胺化反应中安装分水装置并在二甲苯溶剂中回流，通过及时分去反应中生成的水有利于反应的进行)，搅拌混合均匀后将体系温度升至回流温度，并保温搅拌反应，其间不断分出反应生成的水，待无水分出时，停止加热，减压蒸去约30ml的二甲苯溶剂，向浓缩液中加入30ml三氯氧磷，将体系温度升至80℃，氮气保护下保温反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合的混合溶剂，约5h反应完成后，减压蒸去溶剂，得粗产物，收率为80％。
[0039]
实施例2
[0040]
化合物4的制备：在反应瓶上安装分水装置，将50mmol化合物2、50mmol化合物3和150ml二甲苯加入反应瓶中，搅拌混合均匀后将体系温度升至回流温度，并保温搅拌反应，其间不断分出反应生成的水，待无水分出时，停止加热，减压蒸去约30ml的二甲苯溶剂，向浓缩液中加入30ml三氯氧磷，将体系温度升至110℃，氮气保护下保温反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合的混合溶剂，约5h反应完成后，减压蒸去溶剂，得粗产物，收率为85％。
[0041]
实施例3
[0042]
化合物4的制备：在反应瓶上安装分水装置，将50mmol化合物2、50mmol化合物3和150ml二甲苯加入反应瓶中，搅拌混合均匀后将体系温度升至回流温度，并保温搅拌反应，其间不断分出反应生成的水，待无水分出时，停止加热，减压蒸去约30ml的二甲苯溶剂，向浓缩液中加入30ml三氯氧磷，将体系温度升至140℃，氮气保护下保温反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合的混合溶剂，约4h反应完成后，减压蒸去溶剂，得粗产物，收率为92％。该粗产物不用纯化，可直接进行下一步反应。
[0043]
实施例4
[0044]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、20mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将20mmol hsicl3、20mmol水和20ml氯仿加入反应瓶中，再将1mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在20～30℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中并加入到该粗固体中，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为63％(以化合物2计)，ee值81.9％。化合物5结构通过1hnmr确证。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ:6.76(d,j＝8.2hz,1h),6.66(d,j＝3.5hz,2h),6.52(d,j＝7.9hz,1h),5.67(s,1h),4.40(s,1h),3.88(s,3h),3.86(s,3h),3.83(s,3h),3.78
ꢀ‑
3.67(m,1h),3.62(d,j＝12.1hz,1h),3.56(dd,j＝13.8,6.8hz,1h),3.46(s,3h),3.45-3.37(m,2h),3.22(s,1h),3.00(dd,j＝17.9,6.1hz,1h),2.87-2.71(m,3h),1.44(s,9h)。
[0045]
实施例5
[0046]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、22mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将22mmol hsicl3、22mmol水和20ml氯仿加入反应瓶中，将体系温度降至10℃，再将1mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在10℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中，并将该粗固体加入，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为60％(以化合物2计)，ee值85.6％。
[0047]
实施例6
[0048]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、24mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将24mmol hsicl3、24mmol水和20ml氯仿加入反应瓶中，将体系温度降至0℃，再将1mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在0℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，温度升至室温时加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中并加入到该粗固体中，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为59％(以化合物2计)，ee值88.4％。
[0049]
实施例7
[0050]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、26mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将26mmol hsicl3、26mmol水和20ml氯仿加入反应瓶中，将体系温度降至0℃，再将1mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在0℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，温度升至室温时加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中并加入到该粗固体中，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为63％(以化合物2计)，ee值89.1％。
[0051]
实施例8
[0052]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、26mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将26mmol hsicl3、24mmol水和20ml氯仿加入反应瓶中，将体系温度降至0℃，再将1.4mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在0℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，温度升至室温时加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中并加入到该粗固体中，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为65％(以化合物2计)，ee值94.6％，纯度97.8％。
[0053]
实施例9
[0054]
化合物5的制备：将实施例3制得的20mmol化合物4、26mmol 3-氯丙酸叔丁酯(r1＝叔丁基)和40ml氯仿加入反应瓶中，搅拌混合均匀；将体系温度升至60℃，并在此温下搅拌反应，tlc跟踪反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合的混合溶剂，反应完成后停止加热，待体系温度降至室温，将26mmol hsicl3、24mmol水和20ml氯仿加入反应瓶
中，将体系温度降至0℃，再将2mmol手性甲酰胺类催化剂(r2＝-mom)加入反应瓶中，维持体系温度在0℃，并在此温下搅拌反应过夜，停止反应，温度升至室温时加入60ml水，搅拌0.5h后静置，分出有机层，并用30ml氯仿分两次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗固体；将23mmol二水草酸溶于20ml丙酮中并加入到该粗固体中，室温搅拌后得到混悬物，然后再将50ml乙酸乙酯加入，室温下搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得到化合物5(r1＝叔丁基)，收率为66％(以化合物2计)，ee值97.5％，纯度98.9％。
[0055]
在实施例9的基础上，3-氯丙酸酯中的r1可用甲基、乙基、异丙基、正丁基替换叔丁基；手性n-甲酰哌啶酸酰胺类催化剂中的r2可用甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-ac替换-mom；不对称还原反应溶剂可用二氯乙烷、甲苯、苯替换氯仿；助剂可用甲醇等c1～c4的饱和醇或苯甲酸替换水；氮烷基化反应温度可在50～80℃之间调整；其他条件不变，部分实验结果见表1。
[0056]
表1为实施例10～30制备化合物5的条件和结果
[0057]
[0058]
实施例31
[0059]
化合物1的制备：将实施例9制得的20mmol化合物5(r1＝叔丁基)、20ml甲苯和20ml水加入到反应瓶中，搅拌至全部溶解，然后滴入氨水溶液，调节ph到8～9，再搅拌10min，分出有机相，水相再用20ml甲苯分2次提取，合并有机相，用20ml饱和食盐水分两次洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂至干，向上述残留物中加入20ml四氢呋喃，搅拌均匀后将反应体系温度降至5℃，再加入60mmol苯磺酸甲酯，并保温搅拌反应，tlc跟踪反应进程，反应完成后，用hplc检测顺反两种构型的季铵盐的比例(质量比)为9：1；在35～40℃下减压浓缩至基本无溶剂流出，向残留物中滴加50ml异丙醚并搅拌20min，静置析晶；过滤析出的固体，滤饼用异丙醚洗涤2次，干燥后得到白色化合物1(r1＝叔丁基)，收率为85％，纯度为99.99％。结构通过1h nmr确证。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ:7.93-7.85(m,2h),7.32(dd,j＝6.5,3.6hz,3h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),6.62(s,1h),6.54(d,j＝1.7hz,1h),6.46(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),5.98(s,1h),4.96(d,j＝6.1hz,1h),4.22(dt,j＝13.5,6.9hz,1h),4.10-4.00(m,1h),3.91(dd,j＝12.7,7.5hz,1h),3.83(d,j＝6.3hz,6h),3.70(s,3h),3.64(m,2h),3.46(d,j＝9.1hz,3h),3.30-3.20(m,4h),3.13(t,j＝7.1hz,2h),3.04(dd,j＝18.2,6.2hz,1h),2.92(dd,j＝13.3,9.4hz,1h),1.47(s,9h)。
[0060]
在实施例31的基础上，化合物5中的r1可用甲基、乙基、异丙基、正丁基替换叔丁基；季铵化反应温度在-10-20℃之间调整，季铵化反应溶剂可用二氧六环、叔丁醇、异丁醇替换四氢呋喃；纯化溶剂可用氯仿、二氯乙烷、乙醚替换异丙醚，其他条件不变，部分实验结果见表2。
[0061]
表2为实施例32～44制备化合物1的条件和结果
[0062]

技术特征：
1.一种手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物4与3-氯丙酸酯先发生氮烷基化反应，再在手性催化剂、三氯硅烷和助剂作用下发生不对称还原反应，最后与草酸成盐，得到化合物5；其中，所述手性催化剂为手性n-甲酰哌啶酸酰胺类衍生物；(2)将化合物5碱化后与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，反应后产物在纯化溶剂中纯化，得到目标化合物1；合成路线为：其中，r1为c1～c4的烷基。2.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物4采用如下方法制备得到：将化合物2和化合物3先发生酰胺化反应，反应后在三氯氧磷作用下加热关环得到化合物4；关环反应的温度为80～140℃；反应路线为：3.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在化合物4与3-氯丙酸酯发生氮烷基化反应过程中，3-氯丙酸酯与化合物4的摩尔比1～1.3：1；氮烷基化反应的温度为50～80℃。4.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述手性催化剂的结构式为：其中，r2为c1～c4的烷基、乙酰基或甲氧基甲基。5.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述助剂为水、c1～c4的饱和醇或苯甲酸。6.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述手性催化剂与化合物4的摩尔比0.05～0.1：1；所述助剂与化合物4的摩尔比1～1.3：1；所述三氯硅烷与化合物4的摩尔比1～1.3：1。7.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制
备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述不对称还原反应的温度为0～30℃。8.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述季铵化反应的温度为-10～20℃。9.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述季铵化反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、叔丁醇或异丁醇。10.根据权利要求1所述的手性3-(n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述纯化溶剂为异丙醚、氯仿、二氯乙烷或乙醚。

技术总结
本发明公开了一种手性3-(N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物4与3-氯丙酸酯先发生氮烷基化反应，再在手性催化剂、三氯硅烷和助剂作用下发生不对称还原反应，最后与草酸成盐，得到化合物5；(2)将化合物5碱化后与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，反应后产物在纯化溶剂中纯化，得到目标化合物1。本发明方法原料易得、反应条件温和、生产成本低、得到的顺式构型的季铵盐纯度高，能够用来制备合格的顺苯磺酸阿曲库铵。曲库铵。曲库铵。


技术研发人员：刘志 卓长城 李响 项坷 陈冉章 赵冬梅 刘子畅 王伊文
受保护的技术使用者：连云港贵科药业有限公司
技术研发日：2023.05.09
技术公布日：2023/8/1