一种高纯度DOTAGA中间体的制备方法与流程

一种高纯度dotaga中间体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体为一种高纯度dotaga中间体的制备方法。


背景技术：

2.正电子发射型计算机断层扫描(pet)显像是一种正电子放射人体扫描的检查方式，经静脉注射入体内后被人机体组织细胞摄取利用，参与人体的代谢，能够准确的反映出机体的变化信息，对病灶进行准确定位，从而为临床诊断提供重要的辅助信息。pet检查在疾病的早发现、早治疗及病理分析方面发挥着越来越重要的作用。
3.pet显像需要不同种的显影剂来辅助诊断不同器不同的病灶，现在，基于
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ga/
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ge发生器与不同dota类大环配体合成的pet显影剂已被广泛应用。2019年，lu-177 dotatate(镥氧奥曲肽)也被fda认证可以用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这也是第一个应用于临床治疗的
177
lu放射性药物。最近，诺华研发的lu-177-psma-617也已成为治疗前列腺癌的有效疗法。
4.目前，一系列dota类配体已经被合成并广泛报道，它们通常都是大环或非环的氮杂羧酸类化合物，比如dtpa,trap,aazta,dedpa,dota,dotaga,和notaga等。而新的大环配体dotaga被证明在不仅可用于与
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ga配位制成pet显影剂，更可以与其他放射性金属元素，比如
177
lu形成配合物，用于制备放射性药物。dotaga配体在pet成像显影和放射性治疗中都可以发挥重要的作用，更是在在诊断和治疗前列腺癌上有着巨大的潜在应用价值。
5.dotaga结构式式(
ⅴ
)所示：
[0006][0007]
而dotaga式(v)的关键中间体dotaga-四叔丁酯如式(ⅳ)所示，中文化学名为：5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂-1-基)戊酸。dotaga-四叔丁脂的品质是一项重要的质量指标，而在大规模的工业生产中，如何找到一种操作简单、处理便捷还能得到高纯度dotaga-四叔丁酯的方法自然受到了广泛的关注。
[0008]
根据文献介绍，(参照文献mol.pharmaceutics 2020,17,4589-4602等)，式(ⅳ)所示化合物大多经过式(ⅰ)所示化合物与式(ⅱ)所示化合物进行反应，形成的式(ⅲ)化合物经过柱纯化，然后进行水解或催化氢化得到式(ⅳ)所示化合物粗品，粗品经离子交换树脂或层析柱纯化得到式(ⅳ)所示化合物纯品，操作繁琐且不利于工业放大生产。因此寻求一种简单、高效得到高纯度式(ⅳ)所示化合物，且能有效进行放大生产的方法尤为必要。
[0009]
本发明是一种在现有合成路线基础上，对反应细节及后处理方式进行优化和拓展，不仅可得到高纯度中间体式(ⅳ)所示化合物，也可得到高纯度式(ⅲ)所示化合物中间体的新方法。


技术实现要素：

[0010]
(一)解决的技术问题
[0011]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度dotaga中间体的制备方法，解决了背景技术中提出的问题。
[0012]
(二)技术方案
[0013]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种高纯度dotaga中间体的制备方法，反应式如下：
[0014][0015]
式(ⅱ)中，x＝三氟乙酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、溴或碘；
[0016]
r＝甲基或苄基；
[0017]
包括以下步骤：
[0018]
1)、将式(ⅰ)化合物与化合物(ⅱ)在碱作用下，在有机溶剂中加热或室温发生亲核取代反应；
[0019]
2)、步骤1)亲核取代反应完成后，将反应液过滤、浓缩，得式(ⅲ)所示化合物粗品；
[0020]
3)、步骤2)所得式(ⅲ)所示湿粗品用有机溶剂溶解，经洗涤、浓缩、结晶得到高纯度式(ⅲ)所示化合物；
[0021]
4)、步骤3)中所得式(ⅲ)所示化合物，当r＝甲基时，可在碱作用下于水和有机溶剂的混合溶剂中，经水解、稀酸调节ph、萃取、水洗和浓缩得到式(ⅳ)化合物；
[0022]
5)、步骤3)中所得式(ⅲ)所示化合物，当r＝苄基时，可经催化氢化脱苄后，经过滤、浓缩、经有机溶剂萃取、酸洗及水洗，最后经浓缩得到高纯度式(ⅳ)所示化合物
[0023]
优选的，步骤1)中的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积质量比为5-10ml:1g，搅拌全溶后，加入适量碱，碱包括碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠，所用碱与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.5-3：1。
[0024]
优选的，加入碱后，再加入式(ⅱ)所示化合物，式(ⅱ)所示化合物与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.2-1.5：1，反应温度为25℃-80℃，hplc监控至反应完成。
[0025]
优选的，步骤3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5-10ml：1g，所用水量与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5ml：1g，分出水相后，有机相经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、磷酸二氢钠水溶液或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。
[0026]
优选的，步骤4)中所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或几种，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比：3-5ml：1g。
[0027]
优选的，步骤5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为3ml:1g，所述的碱的水溶液中的碱为，氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，碱用量与式(ⅲ)所示化合物当量比为1.5-3：1，所用水量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为20ml：1g。
[0028]
优选的，hplc监控反应完全后，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经1％稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。
[0029]
优选的，步骤6)中，将式(ⅲ)所示化合物置于容器中，加入适量有机溶剂，有机溶剂包括甲醇或乙醇，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml:1g。氮气置换三次后，加入5％重量湿钯碳，再次进行氮气置换三次后，然后再次置换氢气三次，开始进行催化氢化反应，室温下反应。
[0030]
优选的，催化氢化反应经hplc监控反应完成后，将反应液过滤、浓缩至剩余有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为2ml：1g左右，加入适量水，水用量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为10-15ml：1g，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。
[0031]
(三)有益效果
[0032]
与现有技术相比，本发明提供了一种高纯度dotaga中间体的制备方法，本发明方法经两步反应及纯化，可得高纯度式(ⅳ)所示化合物，经hnnr及ms确认结构，hplc检测纯度＞99.0，最高99.6％
附图说明
[0033]
图1为式(ⅳ)所示化合物1hnmr谱图；
[0034]
图2为式(ⅳ)所示化合物的hplc图谱。
具体实施方式
[0035]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0036]
本发明提供了一种高纯度核磁共振成像技术(mri)对比剂的全合成及纯化方法，其反应式如下：
[0037][0038]
包括以下步骤：
[0039]
1)、式(ⅲ)所示化合物合成：将式(ⅰ)所示化合物和置于容器中，加入适量有机溶
剂，溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积质量比为5-10ml:1g，搅拌全溶后，加入适量碱，碱包括碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠，所用碱与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.5-3：1。然后加入式(ⅱ)所示化合物，式(ⅱ)所示化合物与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.2-1.5：1，反应温度为25℃-80℃，hplc监控至反应完成。反应完成后，将反应液降至室温，过滤、浓缩，粗品用适量有机溶剂和适量水溶解，所用有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5-10ml：1g，所用水量与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。分出水相后，有机相经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、磷酸二氢钠水溶液或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％，纯水洗涤及浓缩得粗品，粗品经有机溶剂结晶，结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或几种，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比：3-5ml：1g，经过滤，烘干，得到高纯度的式(ⅲ)所示化合物。
[0040]
2)当r＝甲基时，式(ⅳ)所示化合物经水解合成：将式(ⅲ)所示化合物置于容器中，加入适量有机溶剂，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈。所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为3ml:1g。然后加入适量碱的水溶液，所用碱包括氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，碱用量与式(ⅲ)所示化合物当量比为1.5-3：1，所用水量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为20ml：1g。hplc监控反应完全后，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经1％稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％，纯水洗涤及低温浓缩得高纯度式(ⅳ)所示化合物。
[0041]
3)、当r＝苄基时，式(ⅳ)所示化合物由式(ⅲ)所示化合物经催化氢化还原合成：将式(ⅲ)所示化合物置于容器中，加入适量有机溶剂，有机溶剂包括甲醇或乙醇，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml:1g。氮气置换三次后，加入5％重量湿钯碳，再次进行氮气置换三次后，然后再次置换氢气三次，开始进行催化氢化反应，室温下反应。hplc监控反应完成后，将反应液过滤、浓缩至剩余有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为2ml：1g左右。加入适量水，水用量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为10-15ml：1g，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％，纯水洗涤及低温浓缩得高纯度式(ⅳ)所示化合物。
[0042]
实施例1
[0043]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)的制备
[0044]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入600ml无水甲醇，搅拌下缓慢加入16.34g甲醇钠，然后加入75.36g式(ⅱ)所示化合物(x＝三氟乙酰氧基，r＝甲基)，反应在25℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液过滤、浓缩，加入600ml乙酸乙酯和600ml水萃取一次，然后用600ml 1％稀盐酸洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用18ml乙酸乙酯和342ml正己烷混合溶剂结晶，得117g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)，收率82％。
[0045]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0046]
将117式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)置于三口瓶中，加入360ml甲醇，搅拌下，加入1180g 1％氢氧化锂水溶液，搅拌室温反应，hplc检测至反应结束，用1％磷酸水溶液将ph调
节至5.0，加入600ml乙酸乙酯萃取，用600ml 1％磷酸水溶液洗涤一次后，再用纯水洗涤两次，每次600ml，分出上层有机相。有机相在30℃-35℃下浓缩，得109.2g式(ⅳ)所示化合物，收率95％。
[0047]
实施例2
[0048]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)的制备
[0049]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入600ml无水乙醇，搅拌下缓慢加入20.4g乙醇钠，然后加入89g式(ⅱ)所示化合物(x＝对甲苯磺酰氧基，r＝甲基)，反应在50℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液过滤、浓缩，加入1200ml甲基叔丁基醚和600ml水萃取一次，然后用600ml1％稀硫酸洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用18ml甲基叔丁基醚和342ml石油醚混合溶剂结晶，得124g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)，收率87％。
[0050]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0051]
将124g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)置于三口瓶中，加入360ml乙醇，搅拌下，加入1240g 0.84％氢氧化钠水溶液，搅拌室温反应，hplc检测至反应结束，用1％盐酸水溶液将ph调节至6.0，加入600ml二氯甲烷萃取，用600ml1％盐酸水溶液洗涤一次后，再用纯水洗涤两次，每次600ml，分出上层有机相。有机相在30℃-35℃下浓缩，得110g式(ⅳ)所示化合物，收率91％。
[0052]
实施例3
[0053]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)的制备
[0054]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入600ml乙腈，搅拌下缓慢加入63.6g碳酸钠，然后加入89g式(ⅱ)所示化合物(x＝甲基磺酰氧基，r＝甲基)，反应在80℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液降温后，过滤、浓缩，加入600ml二氯甲烷和600ml水萃取一次，然后用600ml 1％稀磷酸洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用30ml甲基叔丁基醚和570ml石油醚混合溶剂结晶，得110g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)，收率77％。
[0055]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0056]
将110g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)置于三口瓶中，加入330ml四氢呋喃，搅拌下，加入1110g 1.2％氢氧化钾水溶液，搅拌室温反应，hplc检测至反应结束，用1％硫酸水溶液将ph调节至6.0，加入600ml甲基叔丁基醚萃取，用600ml 1％硫酸水溶液洗涤一次后，再用纯水洗涤两次，每次600ml，分出上层有机相。有机相在30℃-35℃下浓缩，得97g式(ⅳ)所示化合物，收率90％。
[0057]
实施例4
[0058]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)的制备
[0059]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入1200ml四氢呋喃，搅拌下缓慢加入55.2g碳酸钾，然后加入84g式(ⅱ)所示化合物(x＝溴，r＝甲基)，反应在50℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液降温后，过滤、浓缩，加入600ml乙酸乙酯和600ml水萃取一次，然后用600ml 1％磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用24ml甲基叔丁基醚和456ml石油醚混合溶剂结晶，得118g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)，收率83％。
[0060]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0061]
将118g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)置于三口瓶中，加入340ml四氢呋喃，搅拌下，加入1120g 1.2％氢氧化钾水溶液，搅拌室温反应，hplc检测至反应结束，用1％磷酸二氢钾水溶液将ph调节至6.0，加入600ml甲基叔丁基醚萃取，用600ml 1％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次后，再用纯水洗涤两次，每次600ml，分出上层有机相。有机相在30℃-35℃下浓缩，得99g式(ⅳ)所示化合物，收率85％。
[0062]
实施例5
[0063]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)的制备
[0064]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入840ml无水乙醇，搅拌下缓慢加入27.2g乙醇钠，然后加入112g式(ⅱ)所示化合物(x＝对甲苯磺酰氧基，r＝苄基)，反应在25℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液过滤、浓缩，加入1200ml甲基叔丁基醚和600ml水萃取一次，然后用600ml1％稀硫酸洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用18ml甲基叔丁基醚和342ml石油醚混合溶剂结晶，得141g式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)，收率89％。
[0065]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0066]
将141g式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)置于三口瓶中，加入700ml甲醇，n2置换三次后，加入7g湿钯碳(10％钯含量，63％含水)，再次n2置换三次，然后氢气置换三次，进行反应，hplc监控反应结束。将反应液过滤，然后于30℃-35℃下浓缩至剩余280ml左右甲醇，加入2100ml纯水和700ml二氯甲烷萃取，用700ml 1％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次后，纯水洗涤两次，每次用纯水700ml，分出有机相。有机相于30℃-35℃下浓缩，得118g式(ⅳ)所示化合物，收率95％。
[0067]
实施例6
[0068]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)的制备
[0069]
将120g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入800ml无水乙醇，搅拌下缓慢加入27.2g乙醇钠，然后加入121g式(ⅱ)所示化合物(x＝i，r＝苄基)，反应在25℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液过滤、浓缩，加入1200ml甲基叔丁基醚和600ml水萃取一次，然后用600ml1％稀磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次600ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用18ml甲基叔丁基醚和342ml石油醚混合溶剂结晶，得125g式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)，收率79％。
[0070]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0071]
将125g式(ⅲ)所示化合物(r＝苄基)置于三口瓶中，加入625ml乙醇，n2置换三次后，加入7g湿钯碳(10％钯含量，63％含水)，再次n2置换三次，然后氢气置换三次，进行反应，hplc监控反应结束。将反应液过滤，然后于30℃-35℃下浓缩至剩余250ml左右乙醇，加入1250ml纯水和700ml二氯甲烷萃取，用700ml 1％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次后，纯水洗涤两次，每次用纯水700ml，分出有机相。有机相于30℃-35℃下浓缩，得105g式(ⅳ)所示化合物，收率95％。
[0072]
实施例7
[0073]
1)、式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)的制备
[0074]
将1200g式(ⅰ)所示化合物置于三口瓶中，加入10000ml四氢呋喃，搅拌下缓慢加入
552g碳酸钾，然后加入840g式(ⅱ)所示化合物(x＝溴，r＝甲基)，反应在50℃下反应12h，hplc检测原料完全消失，将反应液降温后，过滤、浓缩，加入6000ml乙酸乙酯和6000ml水萃取一次，然后用6000ml 1％磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，再用纯水洗涤两次，每次6000ml纯水，分出有机相。有机相浓缩得粗品，粗品用180ml甲基叔丁基醚和3420ml石油醚混合溶剂结晶，得1221g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)，收率85％。
[0075]
2)式(ⅳ)所示化合物的制备
[0076]
将1221g式(ⅲ)所示化合物(r＝甲基)置于三口瓶中，加入3600ml乙醇，搅拌下，加入12200g 1.2％氢氧化钾水溶液，搅拌室温反应，hplc检测至反应结束，用1％磷酸二氢钾水溶液将ph调节至6.0，加入6000ml甲基叔丁基醚萃取，用6000ml 1％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次后，再用纯水洗涤两次，每次6000ml，分出上层有机相。有机相在30℃-35℃下浓缩，得1010g式(ⅳ)所示化合物，收率85％。
[0077]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：式(ⅱ)中，x＝三氟乙酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、溴或碘；r＝甲基或苄基；包含以下步骤：1)、将式(ⅰ)化合物与式(ⅱ)加入到溶剂中，在碱的作用下完成亲核取代反应；2)、将步骤1)反应液经过滤、浓缩，得粗品；3)、将步骤2)粗品经有机溶剂溶解，经弱酸洗涤及水洗后，浓缩，得粗品；4)、将步骤3)粗品用有机溶剂进行结晶，得高纯度式(ⅲ)所示化合物；5)、当r＝甲基时，将式(ⅲ)加入到水和有机溶剂混合溶剂中，加入碱水溶液进行水解,然后经萃取，弱酸水溶液洗涤及纯水洗涤，得高纯度式(ⅳ)所示化合物；6)、当r＝苄基时，式(ⅲ)经催化氢化进行反应，催化氢化完成后，经过滤、浓缩、溶解萃取及纯水洗涤后，将有机相浓缩，可得高纯度式(ⅳ)所示化合物。2.根据权利要求1所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积质量比为5-10ml:1g，搅拌全溶后，加入适量碱，碱包括碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠，所用碱与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.5-3：1。3.根据权利要求2所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，加入碱后，再加入式(ⅱ)所示化合物，式(ⅱ)所示化合物与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.2-1.5：1，反应温度为25℃-80℃，hplc监控至反应完成。4.根据权利要求1所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5-10ml：1g，所用水量与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5ml：1g，分出水相后，有机相经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、磷酸二氢钠水溶液或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。5.根据权利要求1所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或几种，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比：3-5ml：1g。6.根据权利要求1所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为3ml:1g，所述的碱的水溶液中的碱为，氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，碱用量与式(ⅲ)所示化合物当量比为1.5-3：1，所用水量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为20ml：1g。7.根据权利要求6所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，hplc监控反应完全后，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经1％稀酸洗涤，稀酸包括稀
盐酸、稀硫酸、稀磷酸、或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。8.根据权利要求1所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，步骤6)中，将式(ⅲ)所示化合物置于容器中，加入适量有机溶剂，有机溶剂包括甲醇或乙醇，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml:1g。氮气置换三次后，加入5％重量湿钯碳，再次进行氮气置换三次后，然后再次置换氢气三次，开始进行催化氢化反应，室温下反应。9.根据权利要求8所述的一种高纯度dotaga中间体的制备方法，其特征在于，催化氢化反应经hplc监控反应完成后，将反应液过滤、浓缩至剩余有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为2ml：1g左右，加入适量水，水用量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为10-15ml：1g，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。

技术总结
本发明涉及医药中间体合成技术领域，且公开了本发明专利提供了一种高纯度式(Ⅳ)化合物的制备方法：包括以下步骤：1)、将式1化合物与式(Ⅱ)所示化合物发生亲核取代反应，经后处理得到式(Ⅲ)所示化合物；2)、式(Ⅲ)所示化合物经水解或催化氢化，然后经一系列后处理操作，得到高纯度的的式(Ⅳ)所示化合物。本发明采用的方法，可用于公斤级规模生产，得到HPLC纯度大于99％的高纯度式(Ⅳ)所示化合物。)所示化合物。)所示化合物。


技术研发人员：任朝亮 李利利 李敬亚 郎丰睿 王雨龙
受保护的技术使用者：郑州药领医药科技有限公司
技术研发日：2023.05.09
技术公布日：2023/8/1