一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法。


背景技术：

2.6,8-二氯辛酸乙酯，英文名：ethyl 6,8-dichlorooctanoate，分子式：c
10h18
cl2o2，分子量：241.15。是合成硫辛酸不可或缺的重要中间体。硫辛酸（式ⅰ）是一种有效的抗氧化剂和重金属螯合剂，并能消除加速老化与致病的自由基，具有抗氧化、抗衰老、提高免疫、预防心血管疾病、缓解糖尿病症状等多种作用。
3.；us2975198等专利报道了6,8-二氯辛酸乙酯的合成路线，已有技术普遍采用这条路线，以己二酸单乙酯为原料，酰化后在三氯化铝作催化作用，通入乙烯气体进行加成反应。该方法在加成结束后，需要加入大量冰水淬灭三氯化铝，反应需要在低温下进行，需要严格控制滴加速率，操作难度，能耗高。产生了大量的酸性废水，增加了工业废水的处理难度。生产成本高，不符合绿色生产的要求，不符合现代工业化生产的需要。
4.同时，现有的淬灭方式是将三氯化铝溶于水中，再进行分液处理。而三氯化铝溶于水后，会形成胶状的氢氧化铝胶体。氢氧化铝胶体粒径较小，在进行过滤或者离心时极易堵塞滤纸。若采用大孔径滤纸，则胶体会穿过滤纸进入滤液中，造成滤液浑浊，在后续的结晶中影响产品的含量。


技术实现要素：

5.针对现有技术中以己二酸单乙酯为原料制备6,8_二氯辛酸乙酯的方法存在的生产产生的酸性废水多、能耗大、成本高等缺陷的技术问题，本发明提供一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法。本发明在减少废水的同时可以回收三氯化铝以降低成本，能够满足现代工业化绿色生产的需要。
6.本发明提供一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法，反应式如下：
；具体步骤如下：（1）将式ⅱ化合物溶于溶剂中，然后滴加二氯亚砜，并在滴完后加热反应，得到式ⅲ化合物；（2）使式ⅲ化合物在三氯化铝存在下，通入乙烯气体，反应完毕后，滴加以式ⅱ化合物计8-18mol/mol的水，滴加温度为-10~30℃，使三氯化铝以六水合三氯化铝的形式析出，离心分离后得含式ⅳ化合物母液，不经纯化，直接用于下一步反应；（3）使式ⅳ化合物在碱存在下与还原剂反应，得到式
ⅴ
化合物；（4）使式
ⅴ
化合物和二氯亚砜在催化剂存在下，加热反应，得到6,8-二氯辛酸乙酯。
7.进一步的，步骤（1）中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷。
8.进一步的，步骤（1）中，滴加温度为10~30℃。
9.进一步的，步骤（1）中，反应温度为40~50℃。
10.进一步的，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（2）中三氯化铝的用量为1.5~2.5mol/mol，优选为2.0~2.5mol/mol。
11.进一步的，步骤（2）中，通入乙烯气体的温度为20~30℃。
12.进一步的，步骤（3）中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
13.进一步的，步骤（3）中，碱为碳酸钾、碳酸钠、氨水、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。
14.进一步的，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（3）中碱的用量为1~4mol/mol，优选为2~3.33mol/mol。
15.进一步的，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（3）中还原剂的用量为1~4mol/mol，优选为1.67~2.5mol/mol。
16.进一步的，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（4）中二氯亚砜的加入量为0.5~1mol/mol，优选为0.67~0.91mol/mol。
17.进一步的，步骤（4）中，催化剂为三乙胺、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种。
18.进一步的，步骤（4）中，反应温度为60~80℃；优选的，反应在回流条件下进行。
19.本发明的有益效果在于：（1）在制备式ⅳ化合物时，现有淬灭方式通常采用加入大量的水来进行，而本发明选择使用少量的水进行淬灭，使得三氯化铝转化为六水合三氯化铝，这样更容易使三氯化铝与反应液进行分离。在现有的淬灭方式中，是将三氯化铝溶于水中，再进行分液处理。而
三氯化铝溶于水后，会形成胶状的氢氧化铝胶体。氢氧化铝胶体粒径较小，在进行过滤或者离心时极易堵塞滤纸。若采用大孔径滤纸，则胶体会穿过滤纸进入滤液中，造成滤液浑浊，在后续的结晶中影响产品的含量。本发明在制备式ⅳ化合物时，通过加入化学计量的水淬灭反应，使三氯化铝反应成六水合三氯化铝直接从反应中析出，只需要简单的过滤或离心即可进行下一步反应，大大减少了废水排放量。副产物六水合三氯化铝为高附加值副产物，可以直接对外出售，符合绿色化学理念。
20.（2）本发明的制备方法原料易得，工艺路线操作简单，操作过程安全便捷，反应条件温和可控。
附图说明
21.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
22.图1是本发明实施例4制备的6,8-二氯辛酸乙酯粗品的gc图谱。
23.图2是本发明实施例4制备的6,8-二氯辛酸乙酯的gc图谱。
24.图3是本发明实施例4制备的6,8-二氯辛酸乙酯的1hnmr图谱。
具体实施方式
25.为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
26.实施例1取己二酸单乙酯53g(0.30mol)和1,2-二氯乙烷65g加入反应瓶中，温度控制在20℃
±
2℃；滴加二氯亚砜55g(0.46mol)。滴加完毕，温度升至45℃，保温反应3h。保温结束，反应液冷却至25℃，得到式ⅲ化合物。反应液无需处理，直接用于下一步。
27.实施例2将1,2-二氯乙烷315g和三氯化铝100g(0.75mol)加入反应瓶中，滴加实施例1制备的反应液，温度≤25℃。滴加完毕，搅拌1h后通乙烯，温度控制在20-30℃之间。搅拌60min后反应液冷却至-5℃，滴加纯化水90g(5.0mol)，控制温度不超过30℃。滴加完毕后搅10min，有大量固体析出。过滤，滤饼用二氯乙烷300g淋洗，合并滤液，用50g水洗，收集有机相进行
下一步投料。滤饼于50℃鼓风干燥10h，得类白色固体171g，六水合三氯化铝收率94.4%。
28.实施例3向实施例2所得有机相中加入乙醇200g，滴加硼氢化钾碱水溶液（溶液是将7.5g硼氢化钾、16.9g碳酸钾溶于75ml水），控制滴加速度，使温度不超过30℃。滴加完搅拌2h。把反应液加入预先冷却至10℃的400g水中，搅拌20min，静置分层。下层二氯乙烷层用100g水洗一次后收集有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，得含式v化合物的溶液，不经纯化，直接用于下一步。
29.实施例4向实施例3的含式v化合物的溶液中加入dmf16g，加入二氯亚砜43.4g (0.36mol)，加热至回流，反应1h。将反应液冷却至5℃左右，倒入碎冰中100g，搅拌20min，静置分层，取有机相。有机相用15%纯碱溶液，调ph=5-6，搅拌20min，静置分层。有机层再用200g水洗涤一次。将水洗好有机层减压蒸馏除去溶剂，得6,8-二氯辛酸乙酯粗品，粗品经gc检测含量为92.677%，结果详见图1和表1。
30.表16,8-二氯辛酸乙酯粗品gc检测结果将粗品减压蒸馏，收集165~180℃馏分，得6,8-二氯辛酸乙酯47g，产品呈淡黄色油状。产品经gc检测含量为95.263%，结果详见图2和表2。
31.表26,8-二氯辛酸乙酯产品gc检测结果
对制备的6,8-二氯辛酸乙酯进行1hnmr检测，结果详见图3。
32.根据实施例1~4以及对产品的检测可以看出，本发明的制备方法可以低成本高效率制备6,8-二氯辛酸乙酯，通过核磁确证了产品结构正确。加成工序中通过控制淬灭条件，得到高附加值副产物六水三氯化铝，没有生成含铝的废水。
33.尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法，其特征在于，反应式如下：；具体步骤如下：（1）将式ⅱ化合物溶于溶剂中，然后滴加二氯亚砜，并在滴完后加热反应，得到式ⅲ化合物；（2）使式ⅲ化合物在三氯化铝存在下，通入乙烯气体，反应完毕后，滴加以式ⅱ化合物计8-18mol/mol的水，滴加温度为-10~30℃，使三氯化铝以六水合三氯化铝的形式析出，离心分离后得含式ⅳ化合物母液，不经纯化，直接用于下一步反应；（3）使式ⅳ化合物在碱存在下与还原剂反应，得到式
ⅴ
化合物；（4）使式
ⅴ
化合物和二氯亚砜在催化剂存在下，加热反应，得到6,8-二氯辛酸乙酯。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（2）中三氯化铝的用量为1.5~2.5mol/mol。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，通入乙烯气体的温度为20~30℃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，碱为碳酸钾、碳酸钠、氨水、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（3）中碱的用量为1~4mol/mol。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（3）中还原剂的用量为1~4mol/mol。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤（1）式ⅱ化合物计，步骤（4）中二氯亚砜的加入量为0.5~1mol/mol。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，催化剂为三乙胺、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、二异丙基乙基胺中的至少一种。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，反应温度为60~80℃。

技术总结
本发明涉及一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法，属于药物合成技术领域。制备方法为（1）将式Ⅱ化合物与二氯亚砜反应得到式Ⅲ化合物；（2）式Ⅲ化合物在三氯化铝存在下，通入乙烯气体，反应完毕后，滴加化学计量的水，使三氯化铝以六水合三氯化铝的形式析出，离心分离后得含式Ⅳ化合物的溶液；（3）使式Ⅳ化合物在碱存在下与还原剂反应，得到式


技术研发人员：方进 程震学 张鲁岩 王亚农
受保护的技术使用者：山东龙辰药业有限公司
技术研发日：2023.05.09
技术公布日：2023/8/1