用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法与流程

1.本发明涉及一种可溶性微针的制备方法，具体为用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法。


背景技术：

2.大麻二酚具有广泛的生物效应，在神经系统中有多种潜在的作用部位，被评估为一种治疗神经疾病的药物。对焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病、缺氧缺血脑病等都有一定的效果。美国食品和药物监督管理局(fda)最近批准了gw公司开发的epidiolex(cbd纯品的液态制剂)，用于治疗两岁及以上患者的癫痫，包括lennox-gastaut综合症和dravet综合症，这两种罕见和严重形式的癫痫。同时，大麻二酚还具有抗炎作用、抗肿瘤作用、抗痉挛、抗糖尿病、抗慢性疼痛、肝保护功能等功效。使用cbd最常见的给药方式是口服、舌下含服等，这意味着需要吞咽胶囊或食用口服液含有可食性的cbd。吞下cbd后，它会被吸收进入消化系统，由肝脏和其他消化器官处理后，只有一部分cbd会通过这些器官进入血液，之后它才能被内源性大麻素系统利用。但是，这种疼痛长期治疗不足或得到不适当地处理。数百万人罹患严重的恶心和/或频繁的呕吐。此外，许多罹患慢性、治疗不足或顽固性的疼痛的患者也患有食欲不振、恶心和/或频繁呕吐，这样以致患者不能得到有效治疗剂量的口服疼痛药物，由此使其疼痛加剧
3.微针(microneedle)是一种新型的透皮给药方式，可以解决透皮贴剂给药效率低下的问题，其由一根或者数十根，甚至数百根高分子材料等构成的空心或实心针状结构，长度一般不超过1.0mm。微针刺穿皮肤角质层后，可以形成微小的通道，使药物高效进入体内，可提高药物的生物利用度，降低给药剂量。而其刺入皮肤的深度较浅基本不触发疼痛感受器，使用时无痛感，微针穿刺形成的孔道一般情况下2小时即可愈合。
4.微针有固体微针、中空微针、可溶解微针几类，其中可溶解微针由水溶性高分子材料为基质制成，由于所使用的高分子材料多为生物可降解材料，且生物相容性较好，其安全性高，基本不产生医疗废物，得到了广泛的研究和开发。可溶解微针分为针体和背衬两部分，药物仅载在针体部分。当针体刺入皮肤后，制成针体的高分子材料迅速或缓慢溶解，并将载有的药物释放入皮肤，以达到提高生物利用度，维持有效血药浓度的目的。


技术实现要素：

5.本发明旨在提供用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法。该制备方法中大麻二酚可溶性微针贴片包括针体和基质层，针体包括支撑层和支撑层上方的针尖载药层，支撑层粘贴在基质层上，针尖载药层中的药物组成包括高分子聚合物、大麻二酚和乙醇，所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物、聚乙二醇中的一种或几种。本发明的微针贴片能够将难溶于水的大麻二酚结合微针技术制得可溶性微针贴片，实现了大麻二酚的高效透皮给药，该给药方式为微创给药，患者顺应性好，可自主给药。
6.本发明的目的通过如下技术方案实现：
7.1、按质量占比将大麻二酚30％-50％、高分子聚合物17％-35％溶于体积分数为60％-80％的乙醇溶液中制备针尖载药层溶液，其中乙醇溶液在该方法中质量占比为30％-50％，将制备好的溶液进行过滤除菌、真空脱气处理；
8.2、用透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种制备水溶性高分子支撑层和基质层溶液；
9.3、将所述针尖载药层溶液通过压力的作用下用具有3d微针的pdms模具固型，之后将步骤2中制备好的支撑层添加到pdms模具中，最后在支撑层涂抹上基质层；
10.4、将步骤3中做好的pdms模具在温度35
±
5℃湿度40
±
5％rh的条件下干燥处理；干燥过程中每2小时抽取样品，采用干燥失重法测定高分子可溶性微针的含水量，当含水量小于5％时停止低温干燥干燥，脱模即可制得大麻二酚可溶性微针贴片；
11.所述大麻二酚是以植物中自然产生的大麻素，或者是经过化学合成的且经过提纯的高纯度的大麻二酚；
12.所述大麻二酚在该制备方法中作为植物原料药时，其原料成分应选择性去除所有或部分的thc或thca；
13.所述大麻二酚为植物提取原料药或者化学合成药时，优选植物提取原料药；
14.步骤1中的高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮为pvp k30、pvp k60或pvp k90中的一种，或者甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物为gantrezs-97，或者为聚乙二醇为peg10000或peg30000中的一种。
15.所述基质层上的针体密度为240-350针/cm2，所述针体高度为500-700μm；
16.所述针尖载药层的高度占所述针体高度的50％-70％。
具体实施方式
17.下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
18.实施例1：用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，具体操作如下：
19.(1)按质量占比将大麻二酚30％、高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮的浓度为20％溶于体积分数为60％的乙醇溶液中制备针尖载药层溶液，其中乙醇溶液占比为50％，将制备好的溶液进行800目过滤除菌、真空-0.060mpa，保压2min，缓慢放气处理；
20.(2)用浓度40wt％的明质酸钠水溶液、浓度为10wt％羧甲基纤维素制备水溶性高分子支撑层和基质层溶液；
21.(3)将所述针尖载药层溶液通过压力的作用下用具有3d微针的pdms模具固型，之后将步骤2中制备好的支撑层添加到pdms模具中，最后在支撑层涂抹上基质层；
22.(4)将步骤3中做好的pdms模具在温度35℃湿度40％rh的条件下干燥处理；干燥3小时抽取样品，采用干燥失重法测定高分子可溶性微针的含水量，含水量为3％，停止低温干燥干燥，脱模即可制得大麻二酚可溶性微针贴片；
23.实施例2：用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，具体操作如下：
24.(1)按质量占比将大麻二酚30％、高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮的浓度为20％溶于体积分数为50％的乙醇溶液中制备针尖载药层溶液，其中乙醇溶液占比为50％，将制备好的溶液进行800目过滤除菌、真空-0.060mpa，保压3min，缓慢放气处理；
25.(2)用浓度30wt％的明质酸钠水溶液、浓度为8wt％羧甲基纤维素制备水溶性高分子支撑层和基质层溶液；
26.(3)将所述针尖载药层溶液通过压力的作用下用具有3d微针的pdms模具固型，之后将步骤2中制备好的支撑层添加到pdms模具中，最后在支撑层涂抹上基质层；
27.(4)将步骤3中做好的pdms模具在温度32℃湿度45％rh的条件下干燥处理；干燥4小时抽取样品，采用干燥失重法测定高分子可溶性微针的含水量，含水量为2％，停止低温干燥干燥，脱模即可制得大麻二酚可溶性微针贴片；
28.实施例3：用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，具体操作如下：
29.(1)按质量占比将大麻二酚30％、高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30％溶于体积分数为50％的乙醇溶液中制备针尖载药层溶液，其中乙醇溶液占比为40％，将制备好的溶液进行800目过滤除菌、真空-0.060mpa，保压3min，缓慢放气处理；
30.(2)用浓度10wt％的羧甲基纤维素水溶液、浓度为30wt％聚乙烯吡咯烷酮制备水溶性高分子支撑层和基质层溶液；
31.(3)将所述针尖载药层溶液通过压力的作用下用具有3d微针的pdms模具固型，之后将步骤2中制备好的支撑层添加到pdms模具中，最后在支撑层涂抹上基质层；
32.(4)将步骤3中做好的pdms模具在温度32℃湿度40％rh的条件下干燥处理；干燥3小时抽取样品，采用干燥失重法测定高分子可溶性微针的含水量，含水量为3％，停止低温干燥干燥，脱模即可制得大麻二酚可溶性微针贴片。

技术特征：
1.用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于按以下步骤进行：(1)按比例将大麻二酚、高分子聚合物溶于乙醇溶液中制备针尖载药层溶液，将制备好的溶液进行过滤除菌、真空脱气处理；(2)用透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种制备水溶性高分子支撑层和基质层溶液；(3)将所述针尖载药层溶液通过压力的作用下用具有3d微针的pdms模具固型，之后将步骤(2)中制备好的支撑层添加到pdms模具中，最后在支撑层涂抹上基质层；(4)将步骤(3)中做好的pdms模具在温度35
±
5℃湿度40
±
5％rh的真空条件下干燥处理；干燥过程中每2小时抽取样品，采用干燥失重法测定高分子可溶性微针的含水量，当含水量小于5％时停止低温干燥干燥，脱模即可制得大麻二酚可溶性微针贴片。2.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述大麻二酚是以植物中自然产生的大麻素，或者是经过化学合成的且经过提纯的高纯度的大麻二酚。3.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙醇体积浓度为60％-80％。4.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)所述大麻二酚在该制备方法中作为植物原料药时，其原料成分应选择性去除所有或部分的thc或thca。5.据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，特征在于：步骤(1)所述大麻二酚为植物提取原料药或者化学合成药时，优选植物提取原料药。6.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)中大麻二酚、高分子聚合物、乙醇溶液的重量比为：大麻二酚30％-50％，高分子聚合物17％-35％，乙醇30％-50％。7.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)中的高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮为pvp k30、pvp k60或pvp k90中的一种，或者甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物为gantrezs-97，或者为聚乙二醇为peg10000或peg30000中的一种。8.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(1)中过滤除菌孔径为≥800目，真空-0.060mpa，保压2-3min，缓慢放气，重复真空、保压、放气4次。9.根据权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(2)中明质酸钠水溶液的浓度是5-40wt％、羧甲基纤维素5-10wt％、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为20-50wt％。10.权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(3)所述pdms模具参数即基质层上的针体密度为240-350针/cm2，所述针体高度为500-700μm。11.权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(4)所述针尖载药层的高度占所述针体高度的50％-70％。
12.权利要求1所述的用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法，其特征在于：步骤(4)所述在温度35
±
5℃湿度40
±
5％rh的真空条件下干燥2-5小时。

技术总结
本发明公开了用于慢性疼痛治疗的大麻二酚可溶性微针贴片制备方法。该制备方法中大麻二酚可溶性微针贴片包括针体和基质层，针体包括支撑层和支撑层上方的针尖载药层，支撑层粘贴在基质层上，针尖载药层中的药物组成包括高分子聚合物、大麻二酚和乙醇，所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物、聚乙二醇中的一种或几种。本发明的微针贴片能够将难溶于水的大麻二酚结合微针技术制得可溶性微针贴片，实现了大麻二酚的高效透皮给药，该给药方式为微创给药，患者顺应性好，可自主给药。可自主给药。


技术研发人员：杨青春 赵泽熙 胡倩 滕院 赵晓怡
受保护的技术使用者：上海卓鼎生物技术有限公司
技术研发日：2023.05.10
技术公布日：2023/8/1