一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法。


背景技术：

2.维奈托克(venetoclax)是全球首个b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)选择性抑制剂药物，曾获得美国fda三个突破性药物资格(突破性药物认定、优先审查资格和加速审批资格)和孤儿药地位，于2016获美国fda批准上市,鉴于其优良的临床疗效，适应症逐步扩大，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大b-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。据evaluate pharma统计，2020年维奈托克(venetoclax)已在全球50多个国家/地区上市销售，销售额达14亿美元。
3.维奈托克的中文化学名为：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}呱嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(lh-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。原料药化合物具有分子量大，分子结构复杂，合成难度高等特点，维奈托克的化学结构式如下：
[0004][0005]
维奈托克原料药常见的合成路线已见如下专利报道：pct wo2016/024230al、wo2017/156398al、wo2018/029711a2、wo2018/225043al、wo2019/135253al，欧洲专利ep3412666al，美国专利us9006438 b2，国内专利cn 104370905 a、cn 104876927 a、cn 108997333a等。以上现有维奈托克的合成路线大都存在操作复杂、反应时间长、原料剧毒、工艺复杂等缺点。如都需要经历以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，1位nh经三异丙基硅基于-78℃与正丁基锂和硼酸三甲酯反应，再在碱、过氧化氢条件下反应得到1-(三异丙基硅基)-5-羟基-7-氮杂吲哚，然后与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联得到2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯的过程。其中关键中间体1-(三异丙基硅基)-5-羟基-7-氮杂吲哚的制备，需要保护、取代、水解等过程，以及用到危险试剂正丁基锂步骤，制备成本较高。另外原料2,4-二氟苯甲酸甲酯分子结构中含有2个氟原子，反应选择性差，导致反应产率低，且纯化难度较大，这是造成合路线成本高的另一个原因。而且在反应过程中脱除tips保护基，导致底物中-oh与自身另外一分子n反应，导致产率很低。国内葛敏、许云雷等人公开了一种bc1-2抑制剂abt-199(venetoclax)的合成方法，该方法以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和5-羟基-7-氮杂吲哚为原料经取代、还原、环合、取代、水解、缩合等方法合成维奈托克，该方法避免了国外专利中多取代产率低，不好纯化的问题，增加了反应收率。但工艺过程中钯碳等昂
贵催化剂，在中间体纯化中需用到柱层析等较为昂贵和繁琐的工艺步骤。


技术实现要素：

[0006]
为解决上述问题，本发明公开了一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，以3-硝基-4-(四氢-2h-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺(中间体1)、2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(中间体2)、1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪(中间体3)为关键中间体，采用全合成的方法制备维奈托克(venetoclax)，本工艺可以很好地控制原料药产品的最终纯度及杂质含量，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。
[0007]
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
[0008]
一种维奈托克关键中间体，包括中间体1、中间体2、中间体3：
[0009]
所述中间体1为3-硝基-4-(四氢-2h-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，其结构式如下：
[0010][0011]
所述中间体2为2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯，其结构式如下：
[0012][0013]
所述中间体3为1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪，其结构式如下：
[0014][0015]
一种基于维奈托克关键中间体的维奈托克原料药的合成方法，维奈托克原料药合成路线图如下：
[0016][0017]
具体合成步骤如下：
[0018]
(1)中间体4的合成：取中间体2、中间体3、有机溶剂、碳酸钾、碘化钾加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，随后倒入冰水搅拌过滤，滤饼经乙腈淋洗后抽干，倒入甲醇加热至回流后重结晶，将至室温后过滤烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸甲酯(中间体4)；
[0019][0020]
(2)中间体5的合成：取步骤(1)得到的中间体4、有机溶剂、碱溶液加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，减压浓缩后降温加入冰水，加入盐酸调节溶液ph后搅拌过滤，将滤饼用水淋洗，加入乙醇加热回流，经过热打浆后将至室温过滤后烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸(中间体5)；
[0021][0022]
(3)原料药的合成：取步骤(2)得到的中间体5与有机试剂、二氯甲烷加入反应瓶中，开启搅拌后加入中间体1，搅拌反应结束后过滤，将滤饼用二氯甲烷淋洗后收集滤液，向滤液中倒入冰水后用二氯甲烷萃取并合并有机相，再将有机相以此经饱和盐水、清水洗涤后干燥过滤，收集滤液减压浓缩至干得到残留物，向残留物中加入乙醇、乙酸乙酯后加热回流，热打浆后烘干，得到维奈托克；
[0023][0024]
作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中有机溶剂为dmf、dmso、二氧六环中任一种。
[0025]
作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中的中间体3与中间体2的质量比为0.95～1.4:1，有机溶剂与中间体2的体积比为6～10:1，碳酸钾与中间体2的质量比为0.4～0.7:1，
碘化钾与中间体2的质量比为0.03～0.1:1。
[0026]
作为本发明的一种改进，所述中间体3与中间体2的最佳质量比1:1，有机溶剂与中间体2的最佳体积比为8.5:1，碳酸钾与中间体2的最佳质量比为0.5:1，碘化钾与中间体2的质量比为0.05:1。
[0027]
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中有机溶剂为四氢呋喃或乙醇任一种，碱溶液为30％氢氧化钠-水溶液。
[0028]
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中加入盐酸调节的溶液ph值为1～6，最佳溶液ph值为3～4。
[0029]
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中有机溶剂与中间体4的体积比为2～3:1，所述30％氢氧化钠-水溶液与中间体4的体积比为1.5～2:1。
[0030]
作为本发明的一种改进，所述步骤(3)中有机试剂为cdi或edci、hobt、dipea任一种或多种。
[0031]
作为本发明的一种改进，所述步骤(3)中二氯甲烷与中间体5的体积比为6～12:1，有机溶剂与中间体5的质量比为0.28～0.42：1，中间体1与中间体5的质量比为0.55～1.0:1；优选地，二氯甲烷与中间体5的体积比为9:1；优选地，机溶剂与中间体5的质量比为0.28:1；优选地，二氯甲烷与中间体5的体积比为0.7:1。
[0032]
本发明的有益效果为：
[0033]
1.本发明提供的合成工艺过程简单易操作，同时避免使用剧毒原料，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。
[0034]
2.本发明先将中间体2和中间体3相结合反应，而非先和中间体1反应。这样可以避免在中间体1和2反应的时候，会有氨基取代溴的副产物产生，提高了产品的纯度。
[0035]
3.本发明在中间体2和3反应的过程中，使用便宜易得的碘化钾为催化剂，省去了昂贵的钯催化剂，节约了成本。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0037]
第一步中间体4的合成
[0038]
实施例1
[0039]
取3.47g中间体2、3.51g中间体3、30ml dmf、1.69g碳酸钾、0.17g碘化钾加入100ml四口烧瓶中，开启搅拌，氮气吹扫。开启加热，至内温80-90℃，保温反应10h。将反应降温至室温，倒入150ml冰水，搅拌30min.，过滤，滤饼用10ml乙腈淋洗，抽干。将滤饼加入20ml甲醇中，加热至回流，重结晶，降至室温，过滤。滤饼60-70℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体4，淡黄色固体，4.92g，收率84.1％，hplc纯度98％以上。
[0040]
实施例2
[0041]
取3.47g中间体2、3.51g中间体3、30ml dmso、1.69g碳酸钾、0.17g碘化钾加入100ml四口烧瓶中，开启搅拌，氮气吹扫。开启加热，至内温80-90℃，保温反应8h。将反应降温至室温，倒入200ml冰水，搅拌30min.，过滤，滤饼用10ml乙腈淋洗，抽干。将滤饼加入20ml甲醇中，加热至回流，重结晶，降至室温，过滤。滤饼60-70℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中
间体4，淡黄褐色固体，4.51g，收率77.1％，hplc纯度98％以上。
[0042]
实施例3
[0043]
取3.47g中间体2、3.51g中间体3、30ml二氧六环、1.69g碳酸钾、0.17g碘化钾加入100ml四口烧瓶中，开启搅拌，氮气吹扫。开启加热，至内温80-90℃，保温反应20h。将反应降温至室温，倒入120ml冰水，搅拌30min.，过滤，滤饼用10ml乙腈淋洗，抽干。将滤饼加入20ml甲醇中，加热至回流，重结晶，降至室温，过滤。滤饼60-70℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体4，淡黄色固体，4.68g，收率80％，hplc纯度98％以上。
[0044]
实施例4
[0045]
取69.4g中间体2、70.2g中间体3、600ml dmf、33.8g碳酸钾、3.4g碘化钾加入2000ml四口烧瓶中，开启搅拌，氮气吹扫。开启加热，至内温80-90℃，保温反应10h。将反应降温至室温，倒入3000ml冰水，搅拌30min.，过滤，滤饼用150ml乙腈淋洗，抽干。将滤饼加入400ml甲醇中，加热至回流，重结晶，降至室温，过滤。滤饼60-70℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体4，淡黄色固体，103.5g，收率88.5％，hplc纯度98％以上。
[0046]
第二步中间体5的合成
[0047]
实施例5
[0048]
取5.85g中间体4、15ml四氢呋喃、10g 30％氢氧化钠-水溶液加入100ml四口烧瓶中，开启搅拌。开启加热，至体系回流，保温反应2h，至原料反应完全。反应液减压浓缩至约一半小体积，降温至室温，加入30ml冰水中。2m盐酸调节体系ph值为3-4，5-10℃搅拌1h。过滤，滤饼用水淋洗一次。将滤饼加入20ml乙醇中，加热至回流，热打浆，降至室温，过滤。滤饼80-90℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体5，淡黄色固体，5.12g，收率89.7％，hplc纯度99％以上。
[0049]
实施例6
[0050]
取5.85g中间体4、15ml乙醇、10g 30％氢氧化钠-水溶液加入100ml四口烧瓶中，开启搅拌。开启加热，至体系回流，保温反应5h，至原料反应完全。反应液减压浓缩至约一半小体积，降温至室温，加入40ml冰水中。2m盐酸调节体系ph值为3-4，5-10℃搅拌1h。过滤，滤饼用水淋洗一次。将滤饼加入20ml乙醇中，加热至回流，热打浆，降至室温，过滤。滤饼80-90℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体5，黄褐色固体，4.32g，收率75.7％，hplc纯度98％以上。
[0051]
实施例7
[0052]
取117g中间体4、300ml四氢呋喃、200g 30％氢氧化钠-水溶液加入2000ml四口烧瓶中，开启搅拌。开启加热，至体系回流，保温反应3h，至原料反应完全。反应液减压浓缩至约一半小体积，降温至室温，加入600ml冰水中。2m盐酸调节体系ph值为3-4，5-10℃搅拌1h。过滤，滤饼用水淋洗一次。将滤饼加入400ml乙醇中，加热至回流，热打浆，降至室温，过滤。滤饼80-90℃鼓风烘箱烘干，得目标化合物中间体5，淡黄色固体，99.5g，收率87.1％，hplc纯度99％以上。
[0053]
第三步原料药的合成
[0054]
实施例8
[0055]
取5.71g中间体5、50ml二氯甲烷、1.62g cdi，加入反100ml应瓶中，开启搅拌。开启降温，至5-10℃。取4.10g中间体1加入反应液中，保温搅拌反应4h，至反应结束。反应液过
滤，滤饼用20ml二氯甲烷淋洗，收集滤液。滤液倒入50ml冰水中，二氯甲烷萃取3次，每次20ml，合并有机相。有机相依次以100ml饱和盐水、100ml清水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液。滤液35-45℃减压浓缩干。残留物中加入10ml乙醇、10ml乙酸乙酯，加热至回流，热打浆。产品70-90℃鼓风烘箱烘干，得最终产品维奈托克。淡黄色固体，7.21g，收率83.1％，hplc纯度99％以上。
[0056]
实施例9
[0057]
取5.71g中间体5、1.91g edci、1.35g hobt、1.55g dipea、50ml二氯甲烷，加入反100ml应瓶中，开启搅拌。取4.10g中间体1加入反应液中，室温搅拌反应3h，至反应结束。反应液过滤，滤饼用20ml二氯甲烷淋洗，收集滤液。滤液倒入50ml冰水中，二氯甲烷萃取3次，每次20ml，合并有机相。有机相依次以100ml饱和盐水、100ml清水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液。滤液35-45℃减压浓缩干。残留物中加入10ml乙醇、10ml乙酸乙酯，加热至回流，热打浆。产品70-90℃鼓风烘箱烘干，得最终产品维奈托克。淡黄色固体，6.15g，收率70.9％，hplc纯度99％以上。
[0058]
实施例10
[0059]
取142.8g中间体5、1250ml二氯甲烷、40.5g cdi，加入反2000ml应瓶中，开启搅拌。开启降温，至5-10℃。取102.5g中间体1加入反应液中，保温搅拌反应6h，至反应结束。反应液过滤，滤饼用500ml二氯甲烷淋洗，收集滤液。滤液倒入1500ml冰水中，二氯甲烷萃取3次，每次400ml，合并有机相。有机相依次以2000ml饱和盐水、2000ml清水洗一次。加入无水硫酸钠、活性炭，干燥，脱色。过滤，滤饼用300ml二氯甲烷淋洗，收集滤液。滤液35-45℃减压浓缩干。残留物中加入250ml乙醇、250ml乙酸乙酯，加热至回流，热打浆。产品70-90℃鼓风烘箱烘干，得最终产品维奈托克。淡黄色固体，192.6g，收率88.8％，hplc纯度99％以上。
[0060]
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

技术特征：
1.一种维奈托克关键中间体，包括中间体1、中间体2、中间体3，其特征在于：所述中间体1为3-硝基-4-(四氢-2h-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，其结构式如下：；所述中间体2为2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯，其结构式如下：；所述中间体3为1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪，其结构式如下：。2.一种基于权利要求1所述的维奈托克原料药的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）中间体4的合成：取中间体2、中间体3、有机溶剂、碳酸钾、碘化钾加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，随后倒入冰水搅拌过滤，滤饼经乙腈淋洗后抽干，倒入甲醇加热至回流后重结晶，将至室温后过滤烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4
ꢀ‑
((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸甲酯（中间体4）；（2）中间体5的合成：取步骤（1）得到的中间体4、有机溶剂、碱溶液加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，减压浓缩后降温加入冰水，加入盐酸调节溶液ph后搅拌过滤，将滤饼用水淋洗，加入乙醇加热回流，经过热打浆后将至室温过滤后烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4
‑ꢀ
((2-(4-氯苯基)
ꢀ‑
4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸（中间体5）；（3）原料药的合成：取步骤（2）得到的中间体5与有机试剂、二氯甲烷加入反应瓶中，开
启搅拌后加入中间体1，搅拌反应结束后过滤，将滤饼用二氯甲烷淋洗后收集滤液，向滤液中倒入冰水后用二氯甲烷萃取并合并有机相，再将有机相以此经饱和盐水、清水洗涤后干燥过滤，收集滤液减压浓缩至干得到残留物，向残留物中加入乙醇、乙酸乙酯后加热回流，热打浆后烘干，得到维奈托克。3.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中有机溶剂为dmf、dmso、二氧六环中任一种。4.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的中间体3与中间体2的质量比为0.95~1.4:1，有机溶剂与中间体2的体积比为6~10:1，碳酸钾与中间体2的质量比为0.4~0.7:1，碘化钾与中间体2的质量比为0.03~0.1:1。5.根据权利要求4所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述中间体3与中间体2的最佳质量比1:1，有机溶剂与中间体2的最佳体积比为8.5:1，碳酸钾与中间体2的最佳质量比为0.5:1，碘化钾与中间体2的质量比为0.05:1。6.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机溶剂为四氢呋喃或乙醇任一种，碱溶液为30%氢氧化钠-水溶液。7.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中加入盐酸调节的溶液ph值为1~6，最佳溶液ph值为3~4。8.根据权利要求6所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机溶剂与中间体4的体积比为2~3:1，所述30%氢氧化钠-水溶液与中间体4的体积比为1.5~2:1。9.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中有机试剂为cdi或edci、hobt、dipea任一种或多种。10.根据权利要求2所述的一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中二氯甲烷与中间体5的体积比为6~12:1，有机溶剂与中间体5的质量比为0.28~0.42：1，中间体1与中间体5的质量比为0.55~1.0:1。

技术总结
本发明公开了一种维奈托克（Venetoclax）关键中间体及原料药的合成方法，以3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺（中间体1）、2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯（中间体2）、1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪（中间体3）为关键中间体，采用全合成的方法制备维奈托克，本工艺可以很好地控制原料药产品的最终纯度及杂质含量，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：崔家乙 伍有本 汪金柱 赵兵 崔松锐
受保护的技术使用者：南京哈柏医药科技有限公司
技术研发日：2022.12.14
技术公布日：2023/7/31