含有磺酰基的化合物的制作方法

1.本技术属于药物化学领域，提供了一种含有磺酰基的化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物、或其制备方法，并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
2.发明背景
3.共济失调性毛细血管扩张突变基因(atm,ataxia telangiectasia mutated gene)与机体的dna损伤修复机制(dna damage response,ddr)密切相关，atm基因突变患者一般表现为对x射线特别敏感，dna修复能力明显下降。atm基因编码产物为atm蛋白，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，pi3k)相关激酶(pi3k-related kinase，pikk)蛋白家族中的一员，具有与pi3k同源的催化结构域。atm激酶主要位于细胞核和微粒体内，其在s/g2/m细胞周期过渡中和复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、hr修复以及促存活信号级联放大。atm激酶参与多种关键的细胞功能，例如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞粘附。特别是，atm激酶通过激活细胞周期停止和dna修复程序，对dna损伤做出反应，即当dna双链断裂发生时，atm激酶最早在数分钟内被激活，在ser1981上发生自动磷酸化而解聚，并在mrn复合物的调节下结合到dna的断端点，帮助断裂的dna完成修复并保持细胞完整性。
4.常见的抗癌治疗，dna出现大量单链或双链断裂的损伤，atm激酶被激活后使得癌细胞的自我修复功能增强并从细胞凋亡、坏死或自噬过程中逃逸，抗癌治疗效果变差。atm抑制剂可增强抗癌治疗剂的活性和敏感性。因此，基于atm抑制剂在恶性肿瘤治疗中起到的作用，寻找新型有效的atm抑制剂有较大的临床需求和市场价值。


技术实现要素：

5.本技术涉及式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
[0006][0007]
其中，
[0008]
r1选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
3-10
芳基或3-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
3-10
芳基或3-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-取代；
[0009]
r2选自氢、羟基、氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-、(c
1-6
烷基)2n-、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-、(c
1-6
烷基)2n-、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基或氰基取代；
[0010]
r3及r4分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-；p及m分别独立地选自0、1或2；
[0011]
x1、x2、x3或x4分别独立地选自n或ch，并且x1、x2、x3或x4中的1个或多个选自n；
[0012]
x选自单键、-nr
a-、-o-或-s-；
[0013]
ra选自氢或c
1-6
烷基；
[0014]
l选自c
1-6
亚烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、-c
1-6
亚烷基-c
3-10
环烷基-、-c
1-6
亚烷基-3-10元杂环烷基、-c
3-10
环烷基-c
1-6
亚烷基-或-3-10元杂环烷基-c
1-6
亚烷基-；
[0015]
r5及r6分别独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，或者r5及r6相互连接形成3-10元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-取代。
[0016]
在一些实施方案中，r1选自氢、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、c
3-8
芳基或3-8元杂芳基，所述c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、c
3-8
芳基或3-8元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代。
[0017]
在一些实施方案中，r1选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、c
3-6
芳基或3-6元杂芳基，所述c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、c
3-6
芳基或3-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代。
[0018]
在一些实施方案中，r1选自c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基，所述c
3-6
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代。
[0019]
在一些实施方案中，r1选自c
1-3
烷基、c
3-5
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基，所述c
3-5
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个c
1-3
烷氧基取代。
[0020]
在一些实施方案中，r1选自丙基、环丙基、环丁基、环戊基、6元含氧杂环烷基、苯基或6元含氮杂芳基，所述环丁基任选地被一个或多个甲氧基取代。
[0021]
在一些实施方案中，r1选自丙基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基，所述环丁基任选地被一个或多个甲氧基取代。
[0022]
在一些实施方案中，r1选自丙基、环丙基、环丁基或四氢吡喃基，所述环丁基任选地被一个或多个甲氧基取代。
[0023]
在一些实施方案中，r1选自异丙基、环丙基、
[0024]
在一些实施方案中，r2选自氢、羟基、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-、(c
1-4
烷基)2n-、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基，所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-、(c
1-4
烷基)2n-、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基或氰基取代。
[0025]
在一些实施方案中，r2选自氢、羟基、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-3
烷基nh-、(c
1-3
烷基)2n-、c
3-6
环烷基或3-6元杂环烷基，所述c
1-4
烷基任选地被一个或多个氘、氟、氯或溴取代。
[0026]
在一些实施方案中，r2选自氢、氨基、c
1-4
烷基、c
1-3
烷基nh-或(c
1-3
烷基)2n-，所述c1-4
烷基任选地被一个或多个氘、氟、氯或溴取代。
[0027]
在一些实施方案中，r2选自氢或c
1-3
烷基，所述c
1-3
烷基任选地被一个或多个氘或氟取代的。
[0028]
在一些实施方案中，r2选自氢、ch
3-、cd
3-、ch3ch
2-、(ch3)2ch-或chf
2-。
[0029]
在一些实施方案中，r3及r4分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基nh-或(c
1-3
烷基)2n-。
[0030]
在一些实施方案中，r3选自氟、氯、溴或c
1-3
烷氧基。
[0031]
在一些实施方案中，r3选自氟或甲氧基。
[0032]
在一些实施方案中，r4选自卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或甲氧基。
[0033]
在一些实施方案中，p选自0或1。在一些实施方案中，p选自0。
[0034]
在一些实施方案中，m选自0或1。
[0035]
在一些实施方案中，x4选自n，并且x1、x2或x3分别独立地选自n或ch。
[0036]
在一些实施方案中，x4选自n，并且x3选自n或ch，x1和x2选自ch。
[0037]
在一些实施方案中，x4选自n，并且x1、x2和x3选自ch。
[0038]
在一些实施方案中，x3、x4选自n，并且x1、x2选自ch。
[0039]
在一些实施方案中，x选自-nr
a-或-o-。在一些实施方案中，x选自-nh-或-o-。在一些实施方案中，x选自-o-。
[0040]
在一些实施方案中，ra选自氢或c
1-4
烷基。
[0041]
在一些实施方案中，ra选自氢或c
1-3
烷基。
[0042]
在一些实施方案中，ra选自氢或甲基。在一些实施方案中，ra选自氢。
[0043]
在一些实施方案中，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-8
环烷基-、-c
1-4
亚烷基-3-8元杂环烷基-、-c
3-8
环烷基-c
1-4
亚烷基-或-3-8元杂环烷基-c
1-4
亚烷基-。
[0044]
在一些实施方案中，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-6
环烷基-、-c
1-4
亚烷基-3-6元杂环烷基-、-c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-或-3-6元杂环烷基-c
1-4
亚烷基-。
[0045]
在一些实施方案中，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-6
环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-6
环烷基-或-c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-。
[0046]
在一些实施方案中，l选自c
2-4
亚烷基、c
4-6
环烷基、-c
1-2
亚烷基-c
4-6
环烷基-或-c
4-6
环烷基-c
1-2
亚烷基-。
[0047]
在一些实施方案中，l选自c
2-3
亚烷基、c
4-6
环烷基、-ch
2-c4环烷基-或-c4环烷基-ch
2-。
[0048]
在一些实施方案中，l选自-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、、
[0049]
在一些实施方案中，l选自c
1-4
亚烷基。
[0050]
在一些实施方案中，l选自c
2-3
亚烷基。
[0051]
在一些实施方案中，l选自-ch2ch
2-或-ch2ch2ch
2-。
[0052]
在一些实施方案中，r5及r6分别独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基，或者r5及r6相互连接形成3-8元杂环烷基，所述c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代。
[0053]
在一些实施方案中，r5及r6分别独立地选自氢、c
1-3
烷基或c
3-6
环烷基，或者r6及r7相互连接形成3-6元杂环烷基，所述c
3-6
环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代。
[0054]
在一些实施方案中，r5及r6分别独立地选自c
3-4
环烷基，或者r5及r6相互连接形成5-6元杂环烷基。
[0055]
在一些实施方案中，r5及r6分别独立地选自环丙基，或者r5及r6相互连接形成吡咯烷基或哌啶基。
[0056]
在一些实施方案中，当m选自1时，r3连接位置如所示。
[0057]
在一些实施方案中，所述r4与x1或x2连接。
[0058]
在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自
[0059]
在一些实施方案中，结构片段选自
[0060]
在一些实施方案中，结构片段选自选自
[0061]
在一些实施方案中，结构片段选自
[0062]
在一些实施方案中，结构片段选自选自
[0063]
在一些实施方案中，本技术所述式i化合物或其药学上可接受的盐选自式ii或式iii化合物或其药学上可接受的盐，
[0064][0065]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、m或p的定义如前所述。
[0066]
在一些实施方案中，本技术包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
[0067]
上述杂环烷基或杂芳基中的杂原子选自氮、氧或硫，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个、3个或4个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个或3个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个或2个。
[0068]
本技术提供以下化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0069]
[0070][0071]
另一方面，本技术还提供药物组合物，其包含本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0072]
另一方面，本技术还提供一种治疗atm相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本技术的上述化合物其药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0073]
另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗atm相关各种疾病的药物中的用途。
[0074]
另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗atm相关各种疾病中的用途。
[0075]
另一方面，本技术还提供了一种治疗atm相关各种疾病的本技术的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0076]
在一些实施方案中，所述atm相关各种疾病选自肿瘤。
[0077]
技术效果
[0078]
本技术化合物具有atm激酶抑制活性，相较于atr及dna-pk激酶具有atm激酶选择性。同时，本技术化合物对nci-h2228细胞chk2磷酸化具有良好的抑制活性；以及良好的体内外代谢数据，体外肝微粒体代谢稳定(种属：人、猴、犬、大鼠及小鼠)，体外血浆蛋白结合率低；依据体内包括小鼠、大鼠或犬药物代谢数据，本技术化合物在小鼠脑部及血浆暴露量高，较高的脑血比；依据体内药效研究本技术化合物可以抑制肿瘤的生长。
[0079]
定义
[0080]
除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0081]
本技术中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
[0082]
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
[0083]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0084]
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
[0085]
本文中的c
m-n
，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c
1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如c
1-3
是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
[0086]
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。
[0087]
当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)
0-，表示该连接基团为共价键。
[0088]
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l
’‑
z中l’代表共价键时表示该结构实际上是a-z。
[0089]
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环
上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
[0090]
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0091]
术语“烷基”是指通式为c
nh2n+1
的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c
1-6
烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“c
1-3
烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
[0092]
术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去一个氢而形成的二价基团，例如，例如，术语“c
1-6
烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基；术语“c
1-4
烷基”指含有1至4个碳原子的亚烷基，包括但是不限于-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-或-ch2ch2ch2ch
2-。
[0093]
术语“烷氧基”指-o-烷基。
[0094]
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、3至8元环、或4至6元环或5至8元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，c
3-4
环烷基包括环丙基和环丁基。
[0095]
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(包括并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环、4至6元环或5至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
[0096]
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
[0097]
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，例如1个、2个、3个或4个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环或5至6元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。例如，本技术中，表示该环系为杂芳基。
[0098]
本技术中的基团或结构片段如l及其具体选项，采用从左至右的阅读顺序，对应的
分别与通式中该基团或者片段左侧基团及右侧基团连接，例如当l选自按照从左至右的阅读顺序，l左侧与通式中对应左侧的片段连接，右侧与右侧基团x连接，形成的片段为当l选自按照从左至右的阅读顺序，l左侧与通式中对应左侧的片段连接，l右侧与通式中对应右侧的基团x连接形成的片段为其他基团同上所述。
[0099]
术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
[0100]
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
[0101]
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
[0102]
术语“预防”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
[0103]
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
[0104]
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0105]
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
[0106]
术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。
[0107]
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
[0108]
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
[0109]
本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互
变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
[0110]
本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0111]
某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及
14
c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如
15
o、
13
n、
11
c和
18
f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。
[0112]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本技术的范围内。
[0113]
本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
[0114]
本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0115]
给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0116]
本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0117]
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
[0118]
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
[0119]
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
[0120]
本技术化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本技术化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本技术化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
[0121]
本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。
[0122]
本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
[0123]
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organic synthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.
[0124]
在一些实施方案中，本技术的通式化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线，用本领域的通用或常规方法来制备：
[0125][0126]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、p及m如前所述。
[0127]
本技术采用下述缩略词：
[0128]
thf代表四氢呋喃；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；dcm代表二氯甲烷；meoh代表甲醇；nbs代表n-溴代琥珀酰亚胺；cdi代表n,n'-羰基二咪唑。
[0129]
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本技术，但是实施例并非限制本技术的范围。本技术所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
[0130]
制备例a-3
[0131][0132]
步骤a：向250 ml单口瓶中，依次加入a-1(10.9 g)、thf(150 ml)，n2保护下，加入60％(质量百分比)的氢化钠(5.8 g)，50℃搅拌10 min；然后冷却至室温，再往其中加入5-溴-2-氟吡啶(10 g)，50℃搅拌2 h。反应结束后，将反应液缓慢倒入至冰的饱和氯化铵溶液(100 ml)中，淬灭反应。二氯甲烷(150ml
×
3)萃取，饱和氯化钠(150 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸除去溶剂，得到a-2(20 g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：298.97.
[0133]
步骤b：向500 ml三口瓶中，依次加入a-2(10.9 g)、thf(250 ml)、异丙醇频哪醇硼酸酯(13.74 g)，n2保护下，降至-78℃，然后缓慢滴加2.5m的正丁基锂(31 ml)，加毕，继续搅拌1 h，然后恢复至室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液缓慢倒入至冰的饱和氯化铵溶液(100 ml)中，乙酸乙酯(200 ml
×
4)萃取，饱和氯化钠(200 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸除去溶剂，得到a-3(19 g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：347.17.
[0134]
制备例a-6
[0135][0136]
步骤a：参考制备例a-3的合成，在步骤a中，以a-4代替a-1，得到a-5。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：284.94.
[0137]
步骤b：参考制备例a-3的合成，在步骤b中，以a-5代替a-2，得到a-6。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：333.09.
[0138]
制备例a-9
[0139][0140]
步骤a：参考制备例a-3的合成，在步骤a中，以a-7代替a-1，得到a-8。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：310.87.
[0141]
步骤b：参考制备例a-3的合成，在步骤b中，以a-8代替a-2，得到a-9。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：359.12.
[0142]
实施例1
[0143][0144]
步骤a：向250ml茄型瓶中，依次加入1-1(2.0g)、二氯亚砜(40ml)和dmf(20μl)，氮气保护下，加热至80℃反应16h。反应结束后，浓缩除去溶剂，得到中间体1-2(2.0g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：304.84。
[0145]
步骤b：向250ml茄型瓶中，依次加入异丙胺(0.58g)、thf(50ml)，0℃氮气保护下，加入60％(质量百分比)氢化钠(0.79g)，搅拌15min，再加入1-2(2.0g)，加毕室温搅拌1h。反应完毕，加入冰水(300ml)，搅拌30min，过滤，收集滤饼，滤饼用水(5ml
×
3)洗涤，再用石油醚(5ml
×
4)洗涤，得到中间体1-3(0.5g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：327.83。
[0146]
步骤c：向100ml茄型瓶中，依次加入1-3(0.5g)、dcm(50ml)、乙酸(5ml)、铁粉(0.425g)。氮气保护下室温反应1h。反应完毕，过滤，体系加入10ml水，减压浓缩除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8～9，用dcm(20ml
×
5)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体1-4(330mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：297.86。
[0147]
步骤d：向50ml茄型瓶中，依次加入1-4(330mg)、二乙二醇二甲醚(10ml)、磺酰胺(532mg)，n2保护下加热至150℃反应6h。反应完毕，体系冷却至室温，加水50ml，搅拌30min，过滤，收集滤饼，滤饼用石油醚(5ml
×
3)洗涤，干燥，得到中间体1-5(250mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：359.89。
[0148]
步骤e：向25ml茄型瓶中，依次加入1-5(50mg)、dcm(5ml)、碘甲烷(20mg)、四丁基溴化铵(4.5mg)、naoh(11.1mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应过夜。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体1-6(50mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：373.94。
[0149]
步骤f：向25ml茄型瓶中，依次加入1-6(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(74.6mg)、碳酸钾(55mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下在80℃下搅拌1h。反应完毕，反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经高压制备纯
化(色谱柱：polar rp(10μm，21.2*250mm)；流动相：10mm乙酸铵-0.1％乙酸水溶液：乙腈＝60:40)，得到实施例1(23mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：514.19。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.52(s,1h),8.37(d,j＝2.4hz,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.86(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.82(d,j＝11.4hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),5.00
–
4.78(m,1h),4.42(t,j＝6.4hz,2h),3.41(s,3h),2.64
–
2.58(m,2h),2.53(s,4h),2.19
–
2.05(m,2h),1.74
–
1.61(m,10h),1.54
–
1.43(m,2h).
[0150]
实施例2
[0151][0152]
参考实施例1的合成，在步骤f中，以a-6代替a-3，得到实施例2。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：500.16。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.53(s,1h),8.37(d,j＝2.4hz,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.87(dt,j＝8.6,2.4hz,1h),7.83(d,j＝11.5hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.96
–
4.80(m,1h),4.45(t,j＝6.1hz,2h),3.41(s,3h),3.15
–
2.92(m,6h),2.36
–
2.18(m,2h),2.01
–
1.96(m,4h),1.77
–
1.60(m,6h).
[0153]
实施例3
[0154][0155]
参考实施例1的合成，在步骤f中，以a-9代替a-3，得到实施例3。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：526.23。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.39(s,1h),8.26(d,j＝2.5hz,1h),7.82(d,
j＝7.9hz,1h),7.78
–
7.72(m,1h),7.72
–
7.65(m,1h),6.76(d,j＝8.6hz,1h),4.85
–
4.66(m,1h),4.27(t,j＝6.5hz,2h),3.28(s,3h),2.79(s,2h),2.03(s,2h),1.79(s,2h),1.53(d,j＝6.9hz,6h),0.45
–
0.22(m,8h).
[0156]
实施例4
[0157][0158]
步骤a：向100ml单口瓶中，依次加入1-1(1g)、氯化亚砜(20ml)、1滴dmf，n2保护下，80℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩干，得到4-2(1.06g)。
[0159]
步骤b：向100ml单口瓶中，依次加入4-2(1g)、thf(20ml)，n2保护下，降至0℃，分批加入60％(质量百分比)的氢化钠(0.4g)，0℃下搅拌10min后，滴加4-氨基四氢吡喃(0.5g)。反应结束后，将反应液缓慢倒入至饱和氯化铵水溶液(50ml)中，淬灭反应。乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：pe/ea＝5/1)，得到4-3(800mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：369.94.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.01(s,1h),8.91(d,j＝7.2hz,1h),8.27(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝9.7hz,1h),3.90
–
3.86(m,2h),3.75
–
3.70(m,1h),3.39
–
3.33(m,2h),1.94
–
1.89(m,2h),1.79
–
1.71(m,2h).
[0160]
步骤c：向250ml单口瓶中，依次加入4-3(800mg)、meoh(60ml)、氯化铵(1.2g)的15ml水溶液及铁粉(600mg)，n2保护下，加热至65℃反应1h。反应结束后，硅藻土垫滤，滤饼用二氯甲烷(50ml)洗涤，将滤液减压浓缩干，向所得粗品中加入水(100ml)打浆，过滤得到中间体4-4(544mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：339.90.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),8.42(d,j＝7.6hz,1h),7.63(d,j＝10.1hz,1h),5.18(s,2h),4.85(d,j＝10.4hz,1h),3.86
–
3.82(m,2h),3.42
–
3.35(m,1h),3.26
–
3.20(m,2h),1.72
–
1.68(m,2h),1.63
–
1.55(m,2h).
[0161]
步骤d：向25ml单口瓶中，依次加入4-4(300mg)、二甘醇二甲醚(6ml)、磺酰胺(800mg)，n2保护下，加热至150℃反应2h。反应结束后，反应液冷却至室温，倒入30ml水中，搅拌10分钟，过滤得到中间体4-5(307mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：401.94.
[0162]
步骤e：向50ml单口瓶中，依次加入4-5(300mg)、dcm(32ml)、四丁基溴化铵(24mg)，溶于16ml水的naoh(50mg)、碘甲烷(220mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入30ml水，二氯甲烷(30ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：dcm/meoh＝10/1)，得到4-6(152mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：415.96.
[0163]
步骤f：向25ml单口瓶中，依次加入4-6(36mg)、1,4-二氧六烷(16ml)、a-3(75mg)、溶于0.5ml水的碳酸钾(36mg)、溶于0.5ml水的3-(二叔丁基磷基)丙烷-1-磺酸(2.3mg)及氯钯酸钠(1.3mg)，n2保护下，加热至80℃反应1h。反应结束后，加入10ml水，二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：dcm/meoh＝10/1)，得到实施例4(33mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：556.31.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),8.29(s,1h),7.87(d,j＝7.5hz,1h),7.78(t,j＝9.0hz,2h),6.81(d,j＝8.2hz,1h),4.55(t,j＝12.0hz,1h),4.42(s,2h),4.06(d,j＝9.7hz,2h),3.40(d,j＝11.8hz,2h),3.36(s,3h),3.03(s,3h),2.49
–
2.35(m,6h),2.01(d,j＝12.4hz,3h),1.69
–
1.49(m,6h).
[0164]
实施例5
[0165][0166]
参考实施例4的合成，在步骤f中，以a-6代替a-3，得到实施例5。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：542.22.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.84(s,1h),8.49(s,1h),8.22(d,j＝8.0hz,1h),8.07(dt,j＝8.6,2.3hz,1h),7.93(d,j＝11.7hz,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),5.09-5.02(m,1h),4.41(t,j＝6.3hz,2h),3.98(dd,j＝11.4,4.4hz,2h),3.47-3.45(m,2h),3.42(s,3h),2.96(s,6h),2.29-2.21(m,2h),2.08
–
2.05(m,4h),1.84(s,4h).
[0167]
实施例6
[0168][0169]
参考实施例4的合成，在步骤f中，以a-9代替a-3，得到实施例6。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：568.23.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),8.47
–
8.46(m,1h),8.21(d,j＝8.1hz,1h),8.03(dt,j＝8.6,2.2hz,1h),7.91(d,j＝11.9hz,1h),6.99(d,j＝8.6hz,1h),5.05(tt,j＝12.0,4.0hz,1h),4.33(t,j＝6.5hz,2h),3.97(dd,j＝11.4,4.4hz,2h),3.48
–
3.45(m,2h),3.42(s,3h),2.81(t,j＝7.3hz,2h),2.24(qd,j＝11.9,4.4hz,2h),2.08
–
2.01(m,4h),1.89(tt,j＝6.8,3.8hz,2h),0.42(td,j＝6.6,4.2hz,4h),0.32(dt,j＝6.8,4.1hz,4h).
[0170]
实施例7
[0171][0172]
步骤a：向250ml茄型瓶中，依次加入7-1(11.35g)、dmf(100ml)，0℃下，分批加入nbs(12.08g)。加毕室温搅拌1h。反应结束后，将混合物倒入冰水(500ml)中，过滤，收集滤
d6)δ8.78(s,1h),8.43(d,j＝2.5hz,1h),8.04
–
7.98(m,2h),7.60(s,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),5.08(p,j＝6.8hz,1h),4.40(t,j＝6.5hz,2h),3.99(s,3h),3.42(s,3h),2.54
–
2.38(m,6h),2.02
–
1.93(m,2h),1.57(d,j＝6.7hz,6h),1.49
–
1.42(m,2h),1.36
–
1.27(m,4h)。
[0181]
实施例8
[0182][0183]
向25ml茄型瓶中，依次加入1-5(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(78mg)、碳酸钾(57.6mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下80℃下搅拌1h。反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经高压制备纯化(色谱柱：polar rp(10μm，21.2*250mm)；流动相：10mm乙酸铵-0.1％乙酸水溶液：乙腈＝60:40)，得到实施例8(6.58mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：500.21.1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.35(s,1h),8.23(s,1h),8.09(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝8.7hz,1h),7.56(d,j＝12.0hz,1h),6.90(d,j＝8.5hz,1h),5.34(t,j＝5.0hz,1h),5.13
–
5.00(m,1h),4.43(t,j＝6.0hz,2h),3.21
–
3.07(m,4h),2.30
–
2.12(m,4h),2.07
–
1.99(m,2h),1.87
–
1.78(m,4h),1.70(d,j＝6.7hz,6h).
[0184]
实施例9
[0185][0186]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入1-5(50mg)、dcm(5ml)、氘代碘甲烷(20.12mg)、四丁基溴化铵(4.5mg)、naoh(11.1mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应2h。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体9-1(50mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：376.94。
[0187]
步骤b：向25ml茄型瓶中，依次加入9-1(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(74.6mg)、碳酸钾(55.0mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下在80℃下搅拌1h。反应完毕，反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经高压制备纯化(色谱柱：polar rp(10μm，21.2*250mm)；流动相：10mm乙酸铵-0.1％乙酸水溶液：乙腈＝60:40)，得到实施例9(24mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：517.25.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.49(s,1h),8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.04(d,j＝8.6hz,1h),7.92(d,j＝11.8hz,1h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),5.12(p,j＝6.8hz,1h),4.36(t,j＝6.6hz,2h),2.40(t,j＝7.2hz,2h),2.37
–
2.29(m,4h),1.94
–
1.88(m,2h),1.53(d,j＝6.7hz,6h),1.52
–
1.46(m,4h),1.42
–
1.32(m,2h).
[0188]
实施例10
[0189][0190]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入1-5(70mg)、dcm(5ml)、碘乙烷(30.3mg)、四丁基
溴化铵(6.26mg)、naoh(15.5mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应2h。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体10-1(50mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：387.97。
[0191]
步骤b：向25ml茄型瓶中，依次加入10-1(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(74.6mg)、碳酸钾(55.0mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)氮气保护在80℃下搅拌1h。反应结束后，将其浓缩干，所得粗品溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析得到实施例10(21mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：528.24.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.87(s,1h),8.49(t,j＝2.0hz,1h),8.17(d,j＝8.2hz,1h),8.07(t,j＝2.4hz,1h),7.91(d,j＝11.8hz,1h),6.98(d,j＝8.7hz,1h),5.22
–
5.02(m,1h),4.38(t,j＝6.3hz,2h),3.99(q,j＝7.2hz,2h),2.85
–
2.54(m,2h),2.45
–
2.21(m,2h),2.18
–
1.91(m,2h),1.71
–
1.56(m,6h),1.53(d,j＝6.9hz,6h),1.49
–
1.40(m,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h).
[0192]
实施例11
[0193][0194]
步骤a：
[0195]
向25ml茄型瓶中，依次加入1-5(50mg)、dcm(5ml)、2-碘丙烷(23.6mg)、四丁基溴化铵(4.47mg)、naoh(11.1mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应2h。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体11-1(50mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：401.96。
[0196]
步骤b：
[0197]
向25ml茄型瓶中，依次加入11-1(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(69.9mg)、碳酸钾(51.5mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下在80℃下搅拌1h。反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析得到实施例11(6.73mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：542.26.1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ8.62(s,1h),8.36(d,j＝3.1hz,1h),7.94(d,j＝7.9hz,1h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.81(d,j＝11.4hz,1h),6.87(d,j＝8.7hz,1h),4.88-4.82(m,1h),4.53
–
4.47(m,1h),4.47
–
4.42(m,2h),2.93
–
2.85(m,4h),2.25(q,j＝6.6hz,2h),1.94
–
1.79(m,6h),1.65(d,j＝6.9hz,12h),1.60
–
1.48(m,2h).
[0198]
实施例12
[0199][0200]
参考实施例1的合成，在步骤f中，以7-8代替1-6，得到实施例12。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：512.28。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.14(d,j＝2.5hz,1h),7.96(s,1h),7.91(s,1h),7.71(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.55(s,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),5.08
–
4.05(m,1h),4.33(t,j＝6.0hz,2h),3.95(s,3h),2.97
–
2.90(m,4h),2.63(s,2h),2.22
–
2.12(m,2h),1.89
–
1.81(m,4h),1.79(d,j＝6.6hz,6h),1.59(s,2h).
[0201]
实施例13
[0202][0203]
步骤a：向25ml茄型瓶中依次加入7-8(100mg)，dmf(5ml)，叔丁醇钾(45.2mg)，升温至100度后加入二氟氯乙酸钠(82mg)，100℃加热反应过夜。反应完毕，体系中加入水30ml，用dcm(20ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体13-1(30mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：421.95。
[0204]
步骤b：参考实施例1的合成，在步骤f中，以13-1代替1-6，得到实施例12。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：562.29。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.87(s,1h),8.35
–
8.28(m,1h),7.85(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.76(s,1h),7.59(s,1h),7.05
–
6.75(m,2h),4.77
–
4.60(m,1h),4.44(t,j＝6.1hz,2h),3.99(s,3h),2.98
–
2.67(m,6h),2.26(s,2h),1.86(s,4h),1.59
–
1.52(m,8h).
[0205]
实施例14
[0206][0207]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入7-8(50mg)、dcm(5ml)、氘代碘甲烷(21mg)、四丁基溴化铵(4.5mg)、naoh(12mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应过夜。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体14-1(45mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：388.99。
[0208]
步骤b：参考实施例1的合成，在步骤f中，以14-1代替1-6，得到实施例14。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：529.28。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.43(s,1h),8.31(dd,j＝2.5,0.7hz,1h),7.85(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.81(s,1h),7.50(s,1h),6.83(dd,j＝8.6,0.7hz,1h),4.90
–
4.79(m,1h),4.41(t,j＝6.3hz,2h),3.96(s,3h),2.70
–
2.52(m,6h),2.16
–
2.06(m,2h),1.74
–
1.66(m,4h),1.64(d,j＝6.8hz,6h),1.50(s,2h).
[0209]
实施例15
[0210][0211]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入7-8(50mg)、dcm(5ml)、碘乙烷(25mg)、四丁基溴化铵(4.5mg)、naoh(12mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应过夜。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体15-1(35mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：399.96。
[0212]
步骤b：参考实施例1的合成，在步骤f中，以15-1代替1-6，得到实施例15。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：540.25。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.45(s,1h),8.31(d,j＝2.4hz,1h),7.84(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.82(s,1h),7.49(s,1h),6.83(d,j＝8.6hz,1h),4.99
–
4.77(m,1h),4.40(t,j＝6.4hz,2h),3.96(s,3h),3.91(q,j＝7.2hz,2h),2.58
–
2.40(m,6h),2.06
–
2.02(m,2h),1.68
–
1.59(m,10h),1.51(t,j＝7.2hz,3h),1.49
–
1.42(m,2h).
[0213]
实施例16
[0214][0215]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入7-8(50mg)、dcm(5ml)、2-碘丙烷(25mg)、四丁基溴化铵(4.5mg)、naoh(12mg)、水(2.5ml)，n2保护下室温反应过夜。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体16-1(30mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：414.02。
[0216]
步骤b：参考实施例1的合成，在步骤f中，以16-1代替1-6，得到实施例16。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：554.29。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.53(s,1h),8.31(d,j＝2.4hz,1h),7.89
–
7.77(m,2h),7.48(s,1h),6.83(d,j＝8.6hz,1h),4.78
–
4.89(m,1h),4.50
–
4.41(m,1h),4.41(t,j＝6.4hz,2h),3.96(s,3h),2.63
–
2.46(m,6h),2.13
–
2.05(m,2h),1.70
–
1.60(m,16h),1.53
–
1.44(m,2h)。
[0217]
实施例17
[0218][0219]
步骤a：向100ml茄型瓶中，依次加入1-1(1.0g)、二氯亚砜(10ml)和dmf(20μl)，氮
气保护下，加热至80℃反应16h。反应结束后，浓缩除去溶剂，得到中间体17-2(1.0g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：304.84。
[0220]
步骤b：向100ml茄型瓶中，依次加入3-甲氧基环丁-1-胺盐酸盐(0.54g)、thf(20ml)，0℃氮气保护下，加入氢化钠(0.66g)，搅拌15min，再加入17-2(1.0g)，加毕室温搅拌1h。反应完毕，加入冰水(50ml)，搅拌10min，过滤，收集滤饼，滤饼用水(5ml
×
3)洗涤，再用石油醚(5ml
×
4)洗涤，得到中间体17-3(1.2g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：369.93。
[0221]
步骤c：向100ml茄型瓶中，依次加入17-3(1.2g)、dcm(25ml)、乙酸(10ml)、铁粉(0.91g)。氮气保护下室温反应1h。反应完毕，过滤，体系加入50ml水，减压浓缩除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调ph至8～9，用dcm(20ml
×
5)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体17-4(1.0g)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：339.93。
[0222]
步骤d：向50ml茄型瓶中，依次加入17-4(1.0g)、二乙二醇二甲醚(10ml)、磺酰胺(1.4g)，氮气保护下加热至150℃反应6h。反应完毕，体系冷却至室温，加水50ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，有机相浓缩，剩余物加入石油醚(50ml)，搅拌10min，过滤，收集滤饼，滤饼用石油醚(5ml
×
3)洗涤，干燥，得到中间体17-5(200mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：401.94。
[0223]
步骤e：向25ml茄型瓶中，依次加入17-5(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(56mg)、碳酸钾(51.5mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下在80℃下搅拌1h。反应完毕，反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经高压制备纯化(色谱柱：polar rp(10μm，21.2*250mm)；流动相：10mm乙酸铵-0.1％乙酸水溶液：乙腈＝60:40)，得到实施例17(10mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：542.22。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),8.17(s,1h),8.03(dd,j＝8.6,4.0hz,2h),7.56(d,j＝12.1hz,1h),6.97(d,j＝8.7hz,1h),4.72(p,j＝8.3hz,1h),4.40(t,j＝6.3hz,2h),3.80
–
3.66(m,1h),3.17(s,3h),3.16
–
2.85(m,6h),2.81
–
2.68(m,4h),2.13(t,j＝7.6hz,2h),1.79
–
1.62(m,4h),1.59
–
1.40(m,2h).
[0224]
实施例18
[0225]
[0226]
步骤a：向25ml茄型瓶中，依次加入17-5(100mg)、dcm(10ml)、氘代碘甲烷(43.2mg)、四丁基溴化铵(11mg)、naoh(20mg)、水(5ml)，n2保护下室温反应过夜。反应完毕，体系加入水20ml，用dcm(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到中间体18-1(50mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：418.95。
[0227]
步骤b：向25ml茄型瓶中，依次加入18-1(50mg)、1,4-二氧六环(5ml)、水(2ml)、a-3(53.7mg)、碳酸钾(49.4mg)、3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(1.0mg)和四氯钯(iv)酸二钠(0.55mg)，氮气保护下在80℃下搅拌1h。反应完毕，反应液浓缩，将剩余物溶解于dcm(50ml)中，用饱和食盐水(2
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经高压制备纯化(色谱柱：polar rp(10μm，21.2*250mm)；流动相：10mm乙酸铵-0.1％乙酸水溶液：乙腈＝60:40)，得到实施例18(15mg)。ms(esi+,[m+h]
+
)m/z：559.26。11h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),8.50(s,1h),8.19(d,j＝8.1hz,1h),8.05(dt,j＝8.5,2.4hz,1h),7.89(d,j＝11.9hz,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),5.11
–
4.91(m,1h),4.37(t,j＝6.6hz,2h),3.80(p,j＝6.8hz,1h),3.18(s,3h),2.94
–
2.81(m,2h),2.63
–
2.54(m,2h),2.50
–
2.34(m,4h),2.07
–
1.84(m,2h),1.61
–
1.48(m,6h),1.46
–
1.35(m,2h)。
[0228]
试验例1：体外激酶抑制活性
[0229]
1.1atm激酶抑制活性测定
[0230]
按每孔6μl将atm激酶溶液(浓度25ng/μl)加入至检测孔中，用纳升加样仪将dmso溶解的待测化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为10000nm-2.44nm。该实验设置2个复孔，同时设对照。上述体系室温孵育30分钟后，将atp(100μm)与p53底物(50nm)按1：1混合，按每孔4μl加入检测孔中；室温反应2小时后，加入5μl edta终止反应。再加入5μl检测抗体mab anti-phospho p53及mab anti gst-d2(厂家：perkinelmer)，室温孵育1小时；perkinelmer envision多功能酶标仪进行读板检测(激发320nm，发射620nm/665nm)，采用四参数拟合，计算ic
50
。
[0231]
1.2atr(ataxia telangiectasia and rad3-related)激酶抑制活性测定
[0232]
按每孔6μl将atr/atpip(atr-interacting protein)激酶溶液(浓度50ng/μl)加入至检测孔中，用纳升加样仪将dmso溶解的待测化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为10000nm-2.44nm。该实验设置2个复孔，同时设对照。上述体系室温孵育30分钟后，将atp(5μm)与p53底物(50nm)按1：1混合，按每孔4μl加入检测孔中；室温反应2小时后，加入5μl edta终止反应。再加入5μl检测抗体mab anti-phospho p53及mab anti gst-d2(厂家：perkinelmer)，室温孵育1小时；perkinelmer envision多功能酶标仪进行读板检测(激发320nm，发射620nm/665nm)，采用四参数拟合，计算ic
50
。
[0233]
1.3dna-pk(dna-dependent protein kinase)激酶抑制活性测定
[0234]
按每孔6μl将dna-pk激酶溶液(浓度0.15ng/μl)加入至检测孔中，用纳升加样仪将dmso溶解的待测化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为10000nm-2.44nm。该实验设置2个复孔，同时设对照。上述体系室温孵育30分钟后，将atp(100μm)与p53底物(50nm)按1：1混合，按每孔4μl加入检测孔中；室温反应2小时后，加入5μl edta终止反应，再加入5μl检测抗体mab anti-phospho p53及mab anti gst-d2(厂家：perkinelmer)，室温孵育1小时；perkinelmer envision多功能酶标仪进行读板检测(激发320nm，发射620nm/665nm)，采用
四参数拟合，计算ic
50
。
[0235]
试验结果见表1。
[0236]
表1
[0237]
实施例atm(ic
50 nm)atr(ic
50 nm)dna-pk(ic
50 nm)1a》1000》10002a》1000》10003a》1000》10004a》1000》10005a》1000》10006a》1000》10007a》1000》10009a》1000》100010a》1000》100011a》1000》100013a》1000》100014a》1000》100015a》1000》100016a》1000》100018a》1000》1000
[0238]
其中a表示ic
50
＜50nm。
[0239]
试验例2：体外细胞抑制活性测定
[0240]
2.1 nci-h2228细胞chk2磷酸化抑制活性
[0241]
取处于生长状态良好的nci-h2228细胞，收集至离心管，调整细胞密度至1.25
×
106个/ml，接种于384孔板上(8μl/孔)，细胞培养箱中平衡1.5小时后，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为200nm-0.049nm，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养1小时后，利用p-chk2(thr68)检测试剂盒(厂家：perkinelmer)，envision酶标仪alphalisa程序检测，四参数分析，拟合量效曲线，计算ic
50
。
[0242]
试验结果表明本技术化合物针对nci-h2228细胞chk2磷酸化具有较好的抑制活性。
[0243]
试验例3：体外药代动力学
[0244]
3.1体外肝微粒体代谢稳定性
[0245]
肝微粒体温孵样本制备为混合pbs缓冲液(ph7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/ml，种属：人、猴、犬、大鼠及小鼠)，受试化合物及nadph+mgcl2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合pbs缓冲液(ph7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/ml)，受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。
[0246]
结果表明本技术测试化合物体外代谢稳定(如60min剩余量较多)。
[0247]
3.2体外血浆蛋白结合率
[0248]
血浆样品配制为空白血浆(小鼠、大鼠、犬及人)，受试化合物溶液(3μm)。高通量平衡透析装置(red)样本制备为红色小室的血浆样品，白色小室的pbs缓冲液样品于37℃及
100rpm温孵4h。血浆和缓冲液样本分别加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。
[0249]
结果表明本技术测试化合物体外血浆蛋白结合率低。
[0250]
试验例4：体内药代动力学
[0251]
4.1小鼠药代动力学
[0252]
icr小鼠，体重21～23g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量灌胃实施例1溶液。
[0253]
采血时间点0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
[0254]
吸取20μl待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。采用非房室模型拟合。
[0255]
4.2大鼠药代动力学
[0256]
sd大鼠，体重200～220g，适应3～5天后，随机分组，每组3只，按10mg/kg剂量灌胃实施例1溶液。
[0257]
采血时间点0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
[0258]
吸取50μl待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。采用非房室模型拟合。
[0259]
4.3犬药代动力学
[0260]
比格犬，体重10～12kg，适应3～5天后，随机分组，每组3只，按2mg/kg剂量灌胃实施例1溶液。
[0261]
采血时间点0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，于前肢静脉取血制备待测血浆样品。
[0262]
吸取50μl待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。采用非房室模型拟合。
[0263]
4.4小鼠脑分布实验
[0264]
icr小鼠，体重22～24g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按20mg/kg剂量灌胃实施例1溶液。
[0265]
采血时间点15min、30min、8h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
[0266]
采组织时间点15min、30min、8h，于相应时间放血处死动物后取出大脑组织，采用冰生理盐水按1:3(w/v)匀浆制备待测脑匀浆样品。
[0267]
吸取20μl待测血浆及脑匀浆样品和相应的标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于lc/ms/ms测定。采用非房室模型拟合。
[0268]
试验结果表明本技术化合物在血浆和脑部具有较高暴露量(auc)，且具有较高的脑血比(脑/血浆)。
[0269]
试验例5：体内药效研究
[0270]
在spf级雌性裸小鼠右侧腋窝皮下接种hct116细胞，1
×
107个/只。待肿瘤平均体积达200mm3左右时，将动物分组(分组当天为d0天)。
[0271]
给不同剂量本技术化合物(15mpk，30mpk，或60mpk，灌胃给药)，7天为一个给药周
期。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
[0272]
检测指标及计算公式如下：
[0273]
肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2
×
(a
×
b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
[0274]
相对肿瘤体积，rtv＝tv
t
/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tv
t
为每一次测量时的肿瘤体积。
[0275]
相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝t
rtv
/c
rtv
×
100％；其中，t
rtv
为治疗组rtv；c
rtv
为溶媒对照组rtv。肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)
×
100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。体重变化率，wcr(％)＝(wt
t-wt0)/wt0×
100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wt
t
为每一次测量时的小鼠体重。
[0276]
试验结果表明本技术化合物体内可以抑制肿瘤的生长。

技术特征：
1.式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，r1选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
3-10
芳基或3-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
3-10
芳基或3-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-取代；r2选自氢、羟基、氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-、(c
1-6
烷基)2n-、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-、(c
1-6
烷基)2n-、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基或氰基取代；r3及r4分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-；p及m分别独立地选自0、1或2；x1、x2、x3或x4分别独立地选自n或ch，并且x1、x2、x3或x4中的1个或多个选自n；x选自单键、-nr
a-、-o-或-s-；r
a
选自氢或c
1-6
烷基；l选自c
1-6
亚烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环烷基、-c
1-6
亚烷基-c
3-10
环烷基-、-c
1-6
亚烷基-3-10元杂环烷基、-c
3-10
环烷基-c
1-6
亚烷基-或-3-10元杂环烷基-c
1-6
亚烷基-；r5及r6分别独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，或者r5及r6相互连接形成3-10元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基nh-或(c
1-6
烷基)2n-取代。2.如权利要求1所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，r1选自氢、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、c
3-8
芳基或3-8元杂芳基，所述c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、c
3-8
芳基或3-8元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代；任选地，r1选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、c
3-6
芳基或3-6元杂芳基，所述c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、c
3-6
芳基或3-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代；任选地，r1选自c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基，所述c
3-6
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代；任选地，r1选自c
1-3
烷基、c
3-5
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基，所述c
3-5
环烷基、5-6元杂环烷基、c
5-6
芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个c
1-3
烷氧基取代；任选地，r1选自丙基、环丙基、环丁基、环戊基、6元含氧杂环烷基、苯基或6元含氮杂芳
基，所述环丁基任选地被一个或多个甲氧基取代；任选地，r1选自丙基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基，所述环丁基任选地被一个或多个甲氧基取代；任选地，r1选自异丙基、环丙基、和/或，r2选自氢、羟基、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-、(c
1-4
烷基)2n-、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基，所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-、(c
1-4
烷基)2n-、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基或氰基取代；任选地，r2选自氢、羟基、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-3
烷基nh-、(c
1-3
烷基)2n-、c
3-6
环烷基或3-6元杂环烷基，所述c
1-4
烷基任选地被一个或多个氘、氟、氯或溴取代；任选地，r2选自氢、氨基、c
1-4
烷基、c
1-3
烷基nh-或(c
1-3
烷基)2n-，所述c
1-4
烷基任选地被一个或多个氘、氟、氯或溴取代；任选地，r2选自氢或c
1-3
烷基，所述c
1-3
烷基任选地被一个或多个氘或氟取代的；任选地，r2选自氢、ch
3-、cd
3-、ch3ch
2-、(ch3)2ch-或chf
2-。3.如权利要求1或2所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，r3及r4分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基nh-或(c
1-3
烷基)2n-；任选地，r3选自氟、氯、溴或c
1-3
烷氧基；任选地，r3选自氟或甲氧基；任选地，r4选自卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或甲氧基；和/或，p选自0或1；任选地，p选自0；任选地，m选自0或1。4.权利要求1-3任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，x4选自n，并且x1、x2或x3分别独立地选自n或ch；任选地，x4选自n，并且x3选自n或ch，x1和x2选自ch；任选地，x4选自n，并且x1、x2和x3选自ch；任选地，x3、x4选自n，并且x1、x2选自ch；和/或，结构片段选自任选地，结构片段选自和/或，x选自-nr
a-或-o-；任选地，x选自-nh-或-o-；任选地，x选自-o-；和/或，r
a
选自氢或c
1-4
烷基；任选地，r
a
选自氢或c
1-3
烷基；
任选地，r
a
选自氢或甲基；任选地，r
a
选自氢。5.权利要求1-4任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-8
环烷基-、-c
1-4
亚烷基-3-8元杂环烷基-、-c
3-8
环烷基-c
1-4
亚烷基-或-3-8元杂环烷基-c
1-4
亚烷基-；任选地，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-6
环烷基-、-c
1-4
亚烷基-3-6元杂环烷基-、-c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-或-3-6元杂环烷基-c
1-4
亚烷基-；任选地，l选自c
1-4
亚烷基、c
3-6
环烷基、-c
1-4
亚烷基-c
3-6
环烷基-或-c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-；任选地，l选自c
2-4
亚烷基、c
4-6
环烷基、-c
1-2
亚烷基-c
4-6
环烷基-或-c
4-6
环烷基-c
1-2
亚烷基-；任选地，l选自c
2-3
亚烷基、c
4-6
环烷基、-ch
2-c4环烷基-或-c4环烷基-ch
2-；任选地，l选自-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、6.权利要求1-5任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，r5及r6分别独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基，或者r5及r6相互连接形成3-8元杂环烷基，所述c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基nh-或(c
1-4
烷基)2n-取代；任选地，r5及r6分别独立地选自氢、c
1-3
烷基或c
3-6
环烷基，或者r6及r7相互连接形成3-6元杂环烷基，所述c
3-6
环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代；任选地，r5及r6分别独立地选自c
3-4
环烷基，或者r5及r6相互连接形成5-6元杂环烷基；任选地，r5及r6分别独立地选自环丙基，或者r5及r6相互连接形成吡咯烷基或哌啶基；和/或，结构片段选自任选地，结构片段选自选自任选地，结构片段选自
任选地，结构片段选自选自7.权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中式i化合物选自式ii或式iii化合物，8.以下化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

技术总结
本申请属于药物化学领域，提供了一种含有磺酰基的化合物，具体而言涉及式I化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物、或其制备方法，并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。


技术研发人员：张寅生 敖汪伟 张立 韩绪林 靳辉
受保护的技术使用者：正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司
技术研发日：2023.01.17
技术公布日：2023/7/31