一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途

1.本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.长期以来，临床上治疗中至重度疼痛的治疗主要依赖于阿片类药物，经典阿片类药物包括吗啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等。阿片类药物通过激动阿片受体发挥镇痛作用，阿片受体主要包含μ、δ、κ三种亚型，其中μ亚型介导的镇痛活性最强。
3.尽管阿片类药物有着强大的镇痛作用，但在使用的同时却伴随着严重的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等；长期使用还会造成耐受、成瘾，给社会带来了巨大的隐患。近年来，为解决阿片类药物的副作用，提出了诸多策略，如开发仅能激活发挥药效的gi通路，而不激活与副作用产生相关的β-arrestin通路的偏向性配体，达到治疗作用与副作用的分离；或开发多功能配体，不仅对阿片受体具有激动作用，还利用其他靶点的协同，发挥镇痛作用、降低副作用。
4.找到一种药效好、毒副作用小、安全性好的可以作为阿片类药物的化合物，在临床应用上具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途。
6.本发明提供了式i所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：
[0007][0008]
其中，
[0009]
x、y、z、w分别独立选自-n-、-cr
7-；
[0010]
每个r7分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；
[0011]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；
[0012]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；
[0013]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0014]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；
[0015]
m为0～8的整数；
[0016]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；
[0017]
烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；
[0018]
芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；
[0019]
当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；
[0020]
当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢。
[0021]
进一步地，
[0022]
x、y、z、w分别独立选自-n-、-cr
7-；且x、y、z、w中至多一个选自-n-；
[0023]
每个r7分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0024]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0025]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0026]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0027]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0028]
m为0～5的整数；
[0029]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0030]
当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；
[0031]
当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢。
[0032]
进一步地，
[0033]
x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-；
[0034]
或者，y选自-n-，x、z、w选自-cr
7-；
[0035]
或者，w选自-n-，x、y、z选自-cr
7-；
[0036]
或者，x、y、z、w均选自-cr
7-；
[0037]
每个r7分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0038]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0039]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0040]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0041]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0042]
m为0～3的整数；
[0043]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0044]
当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；
[0045]
当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢；
[0046]
优选地，当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢，且至少有一个r7不选自氢。
[0047]
进一步地，所述化合物如式ii所示：
[0048][0049]
其中，
[0050]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟
基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0051]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0052]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0053]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0054]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0055]
m为0～5的整数；
[0056]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0057]r71
、r
72
、r
73
中至少一个不选自氢；或者r
71
、r
72
、r
73
均选自氢时，r2不选自氢或甲基；
[0058]
优选地，
[0059]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0060]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0061]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0062]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0063]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0064]
m为0～3的整数；
[0065]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0066]r71
、r
72
、r
73
中至少一个不选自氢；或者r
71
、r
72
、r
73
均选自氢时，r2不选自氢或甲基。
[0067]
进一步地，所述化合物如式iia所示：
[0068][0069]
其中，
[0070]r71
选自c1～c3烷基、卤素；
[0071]
r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；
[0072]
r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0073]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0074]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0075][0076]
进一步地，
[0077]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0078]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所
述杂原子的个数为1、2或3；
[0079]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0080]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0081]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0082]
m为0～5的整数；
[0083]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0084]
优选地，
[0085]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0086]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0087]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0088]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0089]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0090]
m为0～3的整数；
[0091]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0092]
进一步地，所述化合物为如下化合物：
[0093][0094]
进一步地，所述化合物如式iii所示：
[0095][0096]
其中，
[0097]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0098]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0099]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0100]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0101]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0102]
m为0～5的整数；
[0103]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0104]
优选地，
[0105]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0106]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0107]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0108]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0109]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选
自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0110]
m为0～3的整数；
[0111]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0112]
进一步地，所述化合物如式iiia所示：
[0113][0114]
其中，
[0115]r71
、r
72
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；
[0116]
r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；
[0117]
r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0118]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0119]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0120][0121]
进一步地，所述化合物如式iv所示：
[0122][0123]
其中，
[0124]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0125]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0126]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0127]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0128]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0129]
m为0～5的整数；
[0130]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0131]
优选地，
[0132]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0133]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0134]
r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0135]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0136]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0137]
m为0～3的整数；
[0138]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0139]
进一步地，所述化合物如式iva所示：
[0140][0141]
其中，
[0142]r72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；
[0143]
r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；
[0144]
r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0145]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0146]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0147][0148]
进一步地，
[0149]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0150]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0151]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0152]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0153]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0154]
m为0～5的整数；
[0155]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0156]
优选地，
[0157]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0158]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0159]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0160]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0161]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧
基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0162]
m为0～3的整数；
[0163]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0164]
进一步地，所述化合物为如下化合物：
[0165][0166]
进一步地，所述化合物如式v所示：
[0167][0168]
其中，
[0169]r71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0170]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0171]
r2选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0172]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0173]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0174]
m为0～5的整数；
[0175]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0176]
优选地，
[0177]r71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0178]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0179]
r2选自取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0180]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0181]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0182]
m为0～3的整数；
[0183]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0184]
更优选地，
[0185]r71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；且r
71
、r
72
、r
73
、r
74
中至少有一个不选自氢。
[0186]
进一步地，所述化合物如式va所示：
[0187][0188]
其中，
[0189]r71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；
[0190]
r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；
[0191]
r2选自c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0192]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；
[0193]
优选地，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；且r
71
、r
72
、r
73
中至少有一个不选自氢。
[0194]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0195][0196]
进一步地，
[0197]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；
[0198]r71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0199]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；
[0200]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0201]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0202]
m为0～5的整数；
[0203]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0204]
优选地，
[0205]
r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；
[0206]r71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；
[0207]
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；
[0208]
r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；
[0209]
每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
[0210]
m为0～3的整数；
[0211]
r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。
[0212]
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0213][0214]
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备止痛、镇痛药物中的用途。
[0215]
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备阿片受体激动剂中的用途；
[0216]
优选地，所述阿片受体激动剂为μ型阿片受体激动剂。
[0217]
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0218]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0219]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0220]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0221]
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
[0222]
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(ca～cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c1～c8烷基是指包含1～8个碳
原子的直链或支链烷基。
[0223]
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
[0224]
本发明中，酯基包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。
[0225]
本发明中，3～6环烷基是指具有3至6个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。
[0226]
本发明中，芳基是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基，还包括等。
[0227]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0228]
本发明提供了一类4-氨基哌啶衍生物，此类衍生物可以通过激动阿片受体，在体内发挥显著的止痛、镇痛效果，且效果优异。同时，本发明衍生物使用时，常见副作用(如胃肠道功能抑制等)发生率显著降低，克服了现有阿片类药物副作用严重的问题，使用时安全性更好。本发明4-氨基哌啶衍生物在临床上止痛、镇痛方面有很好的应用前景。
[0229]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0230]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0231]
图1为各组小鼠给药后不同时间的左后足机械痛疼痛阈值。
[0232]
图2为各组小鼠给药后的舔、咬、甩后足总时间统计结果。
[0233]
图3为本发明代表性化合物给药后的胃肠道蠕动率结果。
具体实施方式
[0234]
除另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0235]
实施例1、化合物16及其可溶性盐的制备
[0236]
合成路线如下：
[0237][0238]
上述合成路线中各步骤反应条件如下：
[0239]
a：ch3cn，diea，85℃；
[0240]
b：etoh/h2o(2:1，v/v)，nh4cl，fe，80℃；
[0241]
c：thf，tea，三光气(triphosgene)，n2，60℃；
[0242]
d：dcm，tfa，室温(rt)；
[0243]
e：dce，tea，nabh(oac)3，50～60℃；
[0244]
f：etoh，meso3h，60℃。
[0245]
中间体1的制备
[0246][0247]
将原料2,5-二氯-3-硝基吡啶(1.50g，1eq)溶解于40ml乙腈中，依次加入n，n-二异丙基乙胺(3.85ml，3eq)、n-boc-4-氨基哌啶(1.56g，1eq)。将反应液加热至85℃搅拌反应。反应结束后，减压浓缩反应液，将残留物溶解于适量二氯甲烷中，置于分液漏斗，有机相依次使用水、饱和食盐水洗；合并有机相，通过无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性pe：ea＝19：1(v/v)的条件下分离得到橙黄色固体，即为中间体1，产率72.2％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝2.4hz,1h),8.35(d,j＝2.3hz,1h),8.11(d,j＝7.1hz,1h),4.37
–
4.27(m,1h),4.16
–
4.00(m,2h),2.99(t,j＝11.7hz,2h),2.10
–
2.00(m,2h),1.55
–
1.50(m,2h),1.48(s,9h).
[0248]
中间体2的制备
[0249]
[0250]
将2g中间体1悬于乙醇/水混合溶液(45ml，v/v＝2/1)中，向其中依次加入氯化铵(0.89g，3eq)，还原铁粉(1.57g，5eq)，加热至80℃回流反应1.5h。tlc监测反应完全，趁热过滤反应液；减压浓缩反应液，将残留物溶于适量二氯甲烷中，依次加入水、饱和食盐水洗涤有机相；使用无水硫酸钠干燥有机相，利用柱层析，在极性pe：ea＝1：3(v/v)的条件下分离得到棕色固体，即为中间体2，产率88.3％，干燥后立即进行下一步反应。
[0251]
中间体3的制备
[0252][0253]
将0.8g中间体2溶于40ml无水四氢呋喃中，向其中依次加入三乙胺(1.03ml，3eq)，三光气(2.18g，3eq)，在n2保护下加热至60℃回流反应过夜。tlc监测反应完全，减压浓缩反应液；将残留物溶于适量二氯甲烷中，依次加入水、饱和食盐水洗涤有机相；使用无水硫酸钠干燥有机相，利用柱层析，在极性pe：ea＝1：2(v/v)的条件下分离得到白色固体，即为中间体3，产率53.4％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.06(s,1h),7.92(d,j＝2.1hz,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),4.44(tt,j＝12.2,3.9hz,1h),4.24(s,2h),2.78(s,2h),2.55(qd,j＝12.6,4.5hz,2h),1.70(d,j＝11.9hz,2h),1.41(d,j＝19.2hz,9h).
[0254]
中间体4的制备
[0255][0256]
将0.46g中间体3溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，常温搅拌反应。tlc监测反应完全，减压浓缩反应液得到白色固体，即为中间体4，产率100％，干燥后立即进行下一步反应，不再经进一步纯化。
[0257]
化合物16及其可溶性盐的制备
[0258]
[0259]
将0.55g中间体4悬于50ml二氯乙烷(dce)中，向其中依次加入三乙胺(0.9ml，3eq)、2-氟-4-溴苯甲醛(0.66g，1.5eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.29g，2.8eq)，加热至50℃搅拌反应过夜。反应结束后，向反应液中加入适量二氯甲烷，置于分液漏斗中，依次使用水、饱和食盐水洗涤；合并有机相并通过无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性pe：ea＝3：7(v/v)的条件下分离得到白色固体，即为终产物(化合物16)，产率42.4％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.00(d,j＝1.9hz,1h),7.37(t,j＝7.9hz,1h),7.28(d,j＝7.3hz,2h),7.23(d,j＝9.4hz,1h),4.43
–
4.30(m,1h),3.60(s,2h),3.03(d,j＝11.4hz,2h),2.76(dt,j＝12.5,8.8hz,2h),2.21(t,j＝11.8hz,2h),1.75(d,j＝10.9hz,2h).
[0260]
将88mg上述所得终产物化合物16悬于2ml无水乙醇中，向其中滴加13μl甲磺酸，加热至60℃搅拌2h。反应结束后，减压旋干溶剂，将残留物溶解于5ml超纯水中，过夜冻干，得到轻盈蓬松的白色固体，即为终产物(化合物16)的可溶性盐，产率98.9％。
[0261]
实施例2、化合物23及其可溶性盐的制备
[0262]
合成路线如下：
[0263][0264]
上述合成路线中各步骤反应条件如下：
[0265]
a：dmso，k2co3，4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，80℃；
[0266]
b：etoh/h2o(2:1，v/v)，nh4cl，fe，80℃；
[0267]
c：thf，tea，三光气(triphosgene)，n2，60℃；
[0268]
d：dcm，tfa，室温(rt)；
[0269]
e：dce，tea，nabh(oac)3，50～60℃；
[0270]
f：etoh，meso3h，60℃。
[0271]
中间体1的制备
[0272][0273]
将原料1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(1.7g，1eq)溶解于5ml dmso中，依次加入碳酸钾(3.37g，3eq)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.08g，1.2eq)。将反应液加热至80℃搅
拌反应。反应结束后，向反应液中加入适量二氯甲烷(dcm)，置于分液漏斗，使用大量水反复洗涤有机相除去dmso；合并有机相，通过无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性pe：ea＝9：1(v/v)的条件下分离得到橙黄色固体，即为中间体1，产率88.6％。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.30(s,1h),8.16(s,1h),7.34(s,1h),3.59(dt,j＝13.7,4.6hz,2h),3.14(s,2h),2.05
–
1.95(m,2h),1.72(ddd,j＝14.1,10.1,4.1hz,2h),1.48(s,3h),1.40(s,9h).
[0274]
中间体2的制备
[0275][0276]
将2.9g中间体1悬于乙醇/水混合溶液(45ml，v/v＝2/1)中，向其中依次加入氯化铵(1.14g，3eq)，还原铁粉(2g，5eq)，加热至80℃回流反应1.5h。tlc监测反应完全，趁热过滤反应液；减压浓缩反应液，将残留物溶于适量二氯甲烷中，依次加入水、饱和食盐水洗涤有机相；使用无水硫酸钠干燥有机相，利用柱层析，在极性pe：ea＝1：4(v/v)的条件下分离得到棕色固体，即为中间体2，产率70.8％，干燥后立即进行下一步反应。
[0277]
中间体3的制备
[0278][0279]
将1.2g中间体2溶于40ml无水四氢呋喃中，向其中依次加入三乙胺(1.34ml，3eq)，三光气(2.85g，3eq)，n2保护的条件下加热至60℃回流反应过夜。tlc监测反应完全，减压浓缩反应液；将残留物溶于适量二氯甲烷中，依次加入水、饱和食盐水洗涤有机相；使用无水硫酸钠干燥有机相，利用柱层析，在极性pe：ea＝1：4(v/v)的条件下分离得到白色固体，即为中间体3，产率77.9％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.82(s,1h),7.36(s,1h),7.14(s,1h),3.69
–
3.56(m,2h),3.44
–
3.32(m,2h),2.90
–
2.79(m,2h),2.02
–
1.92(m,2h),1.63(s,3h),1.46(s,9h).
[0280]
中间体4的制备
[0281]
[0282]
将1g中间体3溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，常温搅拌反应。tlc监测反应完全，减压浓缩反应液得到白色固体，即为中间体4，产率100％，干燥后立即进行下一步反应，不再经进一步纯化。
[0283]
化合物23及其可溶性盐的制备
[0284][0285]
将0.45g中间体4悬于40ml二氯乙烷(dce)中，向其中依次加入三乙胺(0.62ml，3eq)、2-氟-4-氯苯甲醛(0.27ml，1.5eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g，2.8eq)，加热至50℃搅拌反应过夜。反应结束后，向反应液中加入适量二氯甲烷，置于分液漏斗中，依次使用水、饱和食盐水洗涤；合并有机相并通过无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性pe：ea＝1：1(v/v)的条件下分离得到白色固体，即为终产物(化合物23)，产率58.2％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.56(s,1h),7.45
–
7.40(m,1h),7.22
–
7.15(m,3h),3.56(d,j＝1.6hz,2h),2.93(d,j＝14.1hz,2h),2.68(ddd,j＝8.5,6.5,2.9hz,2h),2.47(dd,j＝15.7,6.8hz,2h),2.10(dd,j＝17.4,7.2hz,2h),1.58(s,3h).
[0286]
将89mg上述所得终产物化合物23悬于2ml无水乙醇中，向其中滴加13μl甲磺酸，加热至60℃搅拌4h。反应结束后，减压浓缩反应液，将残留物溶解于4ml超纯水中，过夜冻干，得到轻盈蓬松的白色固体，即为终产物(化合物23)的可溶性盐，产率97.2％。
[0287]
采用实施例1和实施例2类似方法可以制备化合物1～28，得到的化合物结构及表征数据如表1所示。
[0288]
表1.本发明化合物的结构及表征数据
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294][0295][0296]
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
[0297]
试验例1、体外细胞评价
[0298]
1、实验材料
[0299]
主要器材：多功能酶标仪(bmg)，微量384孔板(greiner)
[0300]
主要试剂：f12k培养基(gibco)，胎牛血清(corning)，博莱霉素(sigma)，潮霉素b(sigma)，camp检测试剂盒(cisbio)
[0301]
细胞系：稳定表达μ阿片受体的cho细胞(genescript)
[0302]
2、实验方法
[0303]
(1)细胞培养
[0304]
稳定表达μ阿片受体的cho细胞培养在含10％胎牛血清、200μg/μl博莱霉素、100μg/μl潮霉素b的f12k培养基中，隔天传代一次。
[0305]
(2)检测化合物对μ阿片受体的激动活性
[0306]
将稳定表达μ阿片受体的cho细胞消化离心，铺入微量384孔板中，每孔3000个/5μl。每孔加入5μl各浓度(终浓度为10μm、1μm、100nm、10nm、1nm、100pm、10pm、1pm)受测化合物溶液，37℃避光孵育45min。每孔加入5μl camp cryptate溶液及5μl camp d2抗体，室温避光孵育1h后在多功能酶标仪上进行检测(665nm和620nm处的荧光发射强度)。利用graphpad software 8拟合各化合物对μ型阿片受体激动活性的半最大效应浓度(ec
50
)，ec
50
的值越小，表示起效所需浓度越低，化合物效果越好。
[0307]
3、实验结果
[0308]
各化合物对μ型阿片受体激动活性的半最大效应浓度(ec
50
)结果如表2所示。
[0309]
表2.各化合物对μ型阿片受体激动活性的半最大效应浓度(ec
50
)
[0310]
[0311][0312]
注：“+”：《800nm；“++”：＜400nm；“+++”：《100nm。
[0313]
上述试验结果说明：本发明化合物可以有效激动阿片受体，从而发挥止痛、镇痛效果，并且本发明化合物安全性好。
[0314]
试验例2、药效评价
[0315]
1、实验方法一
[0316]
将icr小鼠(体重在20～22g)适应实验环境3天。用电子von frey刺激小鼠左足足底中部皮肤，观察其缩足反应，以此作为痛反应指标。首先测量小鼠的机械痛基础阈值，符合入组标准(机械痛值：8～12g)的小鼠每只于左足足底皮下注射0.02ml弗氏完全佐剂(cfa)。约16h后测量左足的机械痛疼痛阈值，并将符合条件(机械痛值：2.5～3.5g)的小鼠随机分为模型组、受测化合物组，每组8只，雌雄各半。
[0317]
所有受测化合物组均采用腹腔/皮下注射给药，注射药物剂量为0.1ml/100g，溶剂
组成为dmso：吐温-80：水＝1：1：8(v：v：v)；模型组即腹腔注射空白溶剂。给药后分别记录20min、40min、1h、1.5h、2h、3h时的小鼠左后足机械痛阈值。实验结束后，利用graphpad软件进行数据分析。机械痛阈值提高代表受测化合物具有镇痛效果。
[0318]
2、实验结果一
[0319]
各组小鼠给药(本发明代表性化合物)后不同时间的左后足机械痛疼痛阈值结果如图1所示。由图1可知：在给药90min内，本发明化合物镇痛效果明显，特别是化合物25和化合物2镇痛效果优异；且大多化合物的体内镇痛效果优于或不劣于经典阿片类药物吗啡。上述结果说明本发明化合物均具有良好的体内镇痛效果。
[0320]
3、实验方法二
[0321]
将小鼠随机分为模型组、受测化合物组(n＝6、雌雄各半)，提前20min分别腹腔注射空白溶剂(dmso：吐温-80：水＝1：1：8，v：v：v)或受测化合物溶液(0.105mmol/kg)；随后向小鼠后足皮下注射100μl的5％福尔马林溶液。通过秒表记录舔、咬、甩后足的总时间，量化福尔马林注射诱导的痛觉行为。记录分为两个时期。第一阶段为注射福尔马林后0-10min(i相)，代表急性伤害性刺激引起的疼痛；第二阶段为注射福尔马林后10-30min(ii相)，代表中枢敏化引起的疼痛。与溶剂组相比，舔、咬、甩后足的总时间缩短，说明受测化合物镇痛效果明显。
[0322]
4、实验结果二
[0323]
各组小鼠给药(本发明代表性化合物)后的舔、咬、甩后足总时间统计结果如图2所示。由图2可知：给药后，本发明化合物显著减少了小鼠舔、咬、甩患肢的总时间，统计学差异明显。上述结果说明本发明化合物具有良好的体内镇痛效果。
[0324]
试验例3、副作用评估
[0325]
1、实验方法
[0326]
实验开始前，将icr小鼠(体重在20～22g)禁食不禁水过夜。实验当天，随机分为溶剂(正常)组、阳性化合物(吗啡)组、受测化合物组，每组6只，雌雄各半。
[0327]
提前30min注射空白溶剂或受测药物溶液，阳性化合物组和受测化合物组小鼠分别采用皮下或腹腔注射给药，注射药物剂量为0.1ml/100g，溶剂组成为dmso：吐温-80：水＝1：1：8(v：v：v)，溶剂组腹腔注射相应体积的空白溶剂。随后每只小鼠灌胃0.3ml胃肠道功能标记物(由5％阿拉伯树胶、10％活性碳粉反复煮沸制得)；30min后颈椎脱臼处死小鼠，剖开腹腔分离肠系膜，剪取小鼠幽门至回盲部，平铺于桌上测量小鼠小肠中幽门到墨汁前端的长度(s/cm)以及幽门到回盲部的总长度(l/cm)。胃肠道蠕动率可以通过以下公式求出：
[0328]
胃肠道蠕动率(％)＝墨汁推进率(％)＝s/l
×
100％
[0329]
胃肠道蠕动率小于50％，且与溶剂组具有统计学差异说明受测化合物在发挥镇痛作用的同时可能便秘。
[0330]
2、实验结果
[0331]
本发明代表性化合物给药后的胃肠道蠕动率结果如图3所示。由图3可知：本发明中的化合物在发挥镇痛作用时不会产生副作用(胃肠道蠕动率大于50％)，或副作用较轻(胃肠道蠕动率接近50％)；经典阿片类药物吗啡导致强烈的胃肠道功能抑制(胃肠道蠕动率远低于50％)。
[0332]
综上，本发明提供了一类4-氨基哌啶衍生物，此类衍生物可以通过激动阿片受体，
在体内发挥显著的止痛、镇痛效果，且效果优异。同时，本发明衍生物使用时，常见副作用(如胃肠道功能抑制等)发生率显著降低，克服了现有阿片类药物副作用严重的问题，使用时安全性更好。本发明4-氨基哌啶衍生物在临床上止痛、镇痛方面有很好的应用前景。

技术特征：
1.式i所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：其中，x、y、z、w分别独立选自-n-、-cr
7-；每个r7分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；m为0～8的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：x、y、z、w分别独立选自-n-、-cr
7-；且x、y、z、w中至多一个选自-n-；每个r7分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、
酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-；或者，y选自-n-，x、z、w选自-cr
7-；或者，w选自-n-，x、y、z选自-cr
7-；或者，x、y、z、w均选自-cr
7-；每个r7分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸
乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-时，至少有一个r7不选自氢；或者，当x选自-n-，y、z、w选自-cr
7-，r7均选自氢时，r2不选自氢或甲基；当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢；优选地，当x、y、z、w均选自-cr
7-时，r2不选自氢，且至少有一个r7不选自氢。4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式ii所示：其中，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r
71
、r
72
、r
73
中至少一个不选自氢；或者r
71
、r
72
、r
73
均选自氢时，r2不选自氢或甲基；
优选地，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；r
71
、r
72
、r
73
中至少一个不选自氢；或者r
71
、r
72
、r
73
均选自氢时，r2不选自氢或甲基。5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iia所示：其中，r
71
选自c1～c3烷基、卤素；r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、
所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。6.根据权利要求4或5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：7.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
优选地，r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。8.根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物：9.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iii所示：其中，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨
基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；优选地，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。10.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iiia所示：
其中，r
71
、r
72
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。11.根据权利要求9或10所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：12.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iv所示：
其中，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；优选地，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r2选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自
羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。13.根据权利要求12所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式iva所示：其中，r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；r2选自氢、c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。14.根据权利要求12或13所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
15.根据权利要求12所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；优选地，r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3
～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。16.根据权利要求15所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物：17.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式v所示：其中，r
71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r2选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3
～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；优选地，r
71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r2选自取代或未取代的c1～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；更优选地，r
71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；且r
71
、r
72
、r
73
、r
74
中至少有一个不选自氢。18.根据权利要求17所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物如式va所示：
其中，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；r1选自氢、取代的c1～c3烷基；所述烷基的取代基选自3元环烷基；r2选自c1～c3烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c3烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c3烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；优选地，r
71
、r
72
、r
73
分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素；且r
71
、r
72
、r
73
中至少有一个不选自氢。19.根据权利要求17或18所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：20.根据权利要求17所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、c1～c8烷氧基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基；r
71
、r
72
、r
73
、r
74
分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；
r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；m为0～5的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、酯基；所述杂芳基的杂原子为o、n或s，所述杂原子的个数为1、2或3；优选地，r2选自取代或未取代的c2～c8烷基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自c1～c8烷氧基；r
71
、r
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、r
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、r
74
分别独立选自氢、c1～c8烷基、卤素；r1选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；所述烷基的取代基选自3～6元环烷基；r3为哌啶环上的取代基，m为r3的个数；每个r3分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；m为0～3的整数；r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的苯基、所述烷基的取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、c1～c8烷氧基、3～6元环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基；所述苯基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基。21.根据权利要求20所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：22.权利要求1～21任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备止痛、镇痛药物中的用途。
23.权利要求1～21任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备阿片受体激动剂中的用途；优选地，所述阿片受体激动剂为μ型阿片受体激动剂。24.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～21任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

技术总结
本发明提供了一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学药物技术领域。本发明4-氨基哌啶衍生物是式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其光学异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。本发明4-氨基哌啶衍生物可以通过激动阿片受体，在体内发挥显著的止痛、镇痛效果，且效果优异。同时，本发明衍生物使用时，常见副作用(如胃肠道功能抑制等)发生率显著降低，克服了现有阿片类药物副作用严重的问题，使用时安全性更好。本发明4-氨基哌啶衍生物在临床上止痛、镇痛方面有很好的应用前景。前景。前景。前景。


技术研发人员：柯博文 刘进
受保护的技术使用者：四川大学华西医院
技术研发日：2023.01.28
技术公布日：2023/7/31