具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物及其制备方法

1.本发明属于化合物的合成技术领域，具体的说是具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物其制备方法和应用。


背景技术：

2.整合酶抑制剂是以hiv整合酶为靶点的一类重要抗艾滋病药物，目前报道的hiv整合酶抑制剂有核苷酸类、肽类、苯乙烯喹啉类和多羟基芳香族类等
[5,6]
。整合酶是逆转录病毒复制必需的酶，它催化病毒dna与宿主染色体dna的整合。通常，这一过程包括3'-端加工和链转移。3'-端加工过程中，整合酶首先和病毒dna的长末端重复序列(long terminal repeat,ltr)结合，切掉两个核苷酸gt，形成凹陷的羟基磷酸二酯键结构(ca-oh)。同时，整合酶随机切割宿主dna产生1个交错切口，然后将病毒dna的3'-端与宿主dna的5'-端连接起来，通过链转移反应整合到宿主的dna序列中。
[0003]
度鲁特韦，中文化学名称为(4r,12as)-n-[(2,4-二氟苯基)基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，是一种安全高效且具有较高基因屏障和良好药代特性的抗hiv药物。下面为雷特格韦、埃替格韦和度鲁特韦结构：
[0004]
由于化学结构的特殊性，度鲁特韦能克服雷特格韦(ral)和埃替格韦(evg)引起的整合酶单位点突变所造成的物理屏障，并且半衰期较长，与整合酶解离速度较低，因此具有较高的耐药屏障，对野生和雷特格韦(ral)、埃替格韦(evg)耐药病毒发挥良好的抑制作用。目前，临床上由度鲁特韦(dtg)引起的耐药病毒很少，具有很好的药代动力学特性：一天服用一次，不依赖cyp450抑制剂，较少的药物间相互作用影响。因此，从药物的安全性，有效性和药代特性方面分析，度鲁特韦(dtg)作为haart中基础药物使用具有不错的临床应用前景。度鲁特韦作为一种抗hiv整合酶抑制剂型的抗hiv药物，其在治疗艾滋病领域具有一定的功用，但由于度鲁特韦自身化学结构的限制，其对于肿瘤细胞活性的抑制功能非常有限。
[0005]
1,2,3-三氮唑化合物是一类具有广泛生物活性的氮杂环，其可作为多种结构的生物电子等排体，比如酰基团，羧酸基团，杂环基团等，这类三唑化合物可以通过氢键和偶极作用与靶向分子相互作用，具有广泛的抗hiv活性和很高的抗人类hiv变异活性。因此，如何通过化合构筑的方式，采用1,2,3-三氮唑结构对度鲁特韦进行化学结构修饰，以制备出具有一定抗肿瘤、抗菌和抗hiv病毒功用的活性度鲁特韦衍生物，对于治疗肿瘤、癌症等疾病来说实为必要。


技术实现要素：

[0006]
本发明的技术目的为：提供一种操作简单易行、原料廉价易得，反应步骤少，中间物损失小，反应收率高的新型度鲁特韦衍生物的制备方法，使这些度鲁特韦衍生物具有显著的抗肿瘤和抗菌活性，能够用于多种肿瘤细胞的抑制性治疗。
[0007]
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物，该度鲁特韦衍生物的结构式如下：其中，r为2-氟苯基，2-甲氧基-4-硝基苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，2-乙基苯基，3-甲氧基苯基，4-乙基苯基，4-叔丁基苯基，苯基，3-三氟甲基苯基，2,5-二(三氟甲基)苯基，3,5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-溴苯基，2-氯苯基，2-碘苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，3,5-二溴苄基，苄基，2-溴苄基，3-甲氧基苄基，3-溴苄基，2-氟苄基，2-甲基苄基，2-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲基苄基，2-氯苄基，4-氯苄基，3-氟苄基、乙酸乙酯基、乙酸甲酯基或n-(3，6，9-三氧杂十一烷基)-泊马度胺。
[0008]
一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、取4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯；对应实施例1-2步骤二、将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯与dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇进行反应，制得(z)-基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸；对应实施例3-4步骤三、将(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸与草酸二甲酯进行反应，制得1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯；对应实施例5步骤四、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯经氢氧化锂水解后，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；对应实施例6-7步骤五、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯在甲酸中脱保护后，与r-3-胺基丁醇进行反应，制得(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸；对应实施例8步骤六、将(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与3-胺基苯乙炔或4-胺基苯乙炔进行反应，所得产物与叠氮类化合物经点击反应后，即得目标化合物；或将(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶
[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与4-氨基苯乙酮进行反应，所得产物与苄胺类化合物经缩合反应后，即得目标化合物。
[0009]
进一步的，所述步骤一的具体过程按照如下之一进行：(1)、按照3：2：5的质量比，分别称取氢化钠、甲醇与4-氯乙酰乙酸甲酯作为原料，之后，在预先加入有四氢呋喃的反应容器中，于氮气保护条件下，加入预先称取的氢化钠，然后，控制反应容器内部降温至10-15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应容器中，进行搅拌反应2-3h，反应结束后，控制反应容器内的温度降温至0℃，并向其中加入2n盐酸溶液，直至反应体系的ph为5-7，过程中需保持反应容器内温度在10℃以下，之后，真空浓缩反应液除去其中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取后，再采用水对乙酸乙酯相进行洗涤，真空浓缩得到浅黄色油状物后，将该浅黄色油状物在60℃的条件下用油泵高真空蒸馏后得到无色液体即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯；(2)、在反应容器中加入四氢呋喃和甲醇钠，于氮气保护下，充分搅拌均匀后，控制反应容器内温度降温至15℃以下，并向其中依次加入氢化钠和四氢呋喃，然后，在不断搅拌条件下，向反应容器中滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，控制反应体系的温度不超过20℃，进行搅拌反应3h，之后，再控制反应体系升温至室温后，继续搅拌反应1h，控制反应体系降温至0℃，在不断搅拌条件下，向反应体系中滴加冰乙酸，直至反应体系中逐渐有大量浅土黄色的固体出现，反应体系不断变得浓稠，且反应体系的ph值为10-11，过程中需保持反应容器内温度不超过10℃，之后，抽滤反应体系，抽滤后所得粘稠固体用戊烷进行打浆洗涤，然后，向所得白色固体中加入乙酸乙酯，于搅拌条件下，滴加稀盐酸，调节反应体系的ph为4，体系呈现溶清状态，分出有机相，使用无水硫酸镁干燥后浓缩，所得无色液体即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
[0010]
进一步的，所述步骤二的具体过程按照如下之一进行：(1)、按照摩尔比为1：1：1.1的比例，分别取4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇，之后，将称取的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应容器中，于氮气保护条件下，控制反应容器内部降温至15-25℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的dmf-dma滴加至反应容器中，滴加完毕后搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，之后，控制反应容器内部降温至10～15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的氨基乙醛缩二甲醇滴加至反应容器中，滴加过程中需控制反应体系的温度不超过20℃，滴加完毕，搅拌一段时间后加入溶剂甲基叔丁基醚或乙醚，继续搅拌至固体分散悬浮后，过滤反应液，滤饼烘干后，所得固体即为(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸；(2)、按照摩尔比为1：1：1.1的比例，分别取4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇，之后，将称取的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应容器中，于氮气保护条件下，控制反应容器内部降温至15-25℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的dmf-dma在20-40min内滴加至反应容器中，滴加完毕后，控制反应容器内温度升高至25℃，进行搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，之后，控制反应容器内部降温至10～15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的氨基乙醛缩二甲醇滴加至反应容器中，滴加过程中需控制反应体系的温度不超过20℃，滴加完毕，搅拌一段时间后加入溶剂甲基叔丁基醚或乙醚，继续搅拌至固体分散悬浮后，过滤反应液，所得滤饼用甲基叔丁基醚洗涤后烘干得到固体物1备用，所得滤液于0℃条件下不断搅拌蒸发溶剂，多次过滤收集其中析出的晶体作为固体物2，合并固体物1和
固体物2，并采用甲基叔丁基醚对其进行洗涤后，经过烘干，所得固体即为(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸。
[0011]
进一步的，所述步骤三的具体过程为：按照摩尔比为1：4：2.2的比例，分别取(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸、草酸二甲酯和甲醇钠，之后，将称取的(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸和无水甲醇加入到反应容器中，于室温和氮气保护条件下搅拌至完全溶解后，在继续搅拌条件下，向反应容器中依次加入预先称取的草酸二甲酯和甲醇钠，然后反应体系缓慢升温至回流，保持反应回流搅拌至tlc监控原料反应完全，控制反应体系冷却至5～10℃，并在搅拌状态下缓慢滴加2n盐酸溶液调节反应体系的ph为5～6，然后将反应体系转入单口瓶中，在真空条件下蒸除溶剂甲醇，然后向所得浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌条件下使浓缩物溶解，之后，控制反应体系的温度降至10～15℃，加入2n盐酸溶液调节反应体系的ph为3，搅拌下加入水洗涤，并将反应体系转入分液漏斗中，上层有机相分出，并快速加入饱和碳酸钠溶液洗涤有机相至其ph为8，下层水相中多次加入乙酸乙酯进行萃取，并向每次萃取后得到的有机相中加入饱和碳酸钠溶液洗涤至其ph为8，最后合并所有得到的有机相，加水搅拌后，再次分出有机层，对该有机层真空浓缩后，即得1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯。
[0012]
进一步的，所述步骤四的具体过程按照如下之一进行：(1)、按照摩尔比为1：3的比例，分别取1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯和无水氢氧化锂，之后，在预先加入有甲醇的反应容器中加入称取的1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯，于氮气保护和0℃条件下，向反应容器中加入称取的无水氢氧化锂，进行搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，之后，控制反应容器内温度为0～5℃，并在搅拌状态下缓慢滴加2n盐酸溶液调节反应体系的ph为2，向反应体系中加入丙酮，搅拌至反应体系中有大量固体出现后，过滤反应液，将所得滤渣作为固体1备用，所得滤液经浓缩后加入乙酸乙酯进行溶解，再加入活性炭，加热回流搅拌15-25min后，对其进行过滤，所得滤液采用饱和碳酸钠溶液调节ph为8，分出有机相，浓缩后得到固体2，合并固体1和固体2，经甲醇加热冷却重结晶提纯后，所得固体即为1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；(2)、按照摩尔比为2：7的比例，分别取1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯和水合氢氧化锂，之后，在预先加入有甲醇的反应容器中加入称取的1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯，于氮气保护和0℃条件下，向反应容器中加入称取的水合氢氧化锂，控制反应体系的温度5℃进行搅拌反应1.5h，之后，控制反应容器内温度为0～5℃，并在搅拌状态下缓慢滴加2n盐酸溶液调节反应体系的ph为2，向反应体系中加入丙酮，搅拌至反应体系中有大量固体出现后，过滤反应液，将所得滤渣作为固体3备用，所得滤液经浓缩后加入乙酸乙酯进行溶解，再加入活性炭，加热回流搅拌15-25min后，对其进行过滤，所得滤液采用饱和碳酸钠溶液调节ph为8，分出有机相，浓缩后得到固体4，合并固体3和固体4，经甲醇加热冷却重结晶提纯后，所得固体即为1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯。
[0013]
进一步的，所述步骤五的具体过程为：按照摩尔比为1：1.4的比例，分别取1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯和r-3-胺基丁醇，之后，将称取的1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯加入到预先加入有无水甲酸的反应容器中，于氩气保护和搅拌条件下，加热至70℃进行反应2.5-3.5h，之后，真空旋蒸浓缩除去甲酸，加入乙腈搅拌使溶解，再加入预先称取的r-3-氨基丁醇，控制反应容器内温度升高至80℃，进行搅拌反应直至tlc检测原料反应完全，真空旋蒸浓缩后加入二氯甲烷，于搅拌条件下加入水，再加入2n的盐酸溶液调节反应体系的ph为1～2，充分搅拌后，分出反应体系中的有机相，并采用二氯甲烷对水相进行多次萃取，合并有机相，采用饱和食盐水对其进行多次洗涤，之后经真空浓缩和甲醇重结晶后，即得(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸。
[0014]
进一步的，在步骤六中，所述(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与4-氨基苯乙酮进行反应的具体过程为：按照摩尔比为1：1：2：1.1的比例，分别取(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸、hatu、dipea和4-氨基苯乙酮，之后，在反应容器中加入称取的(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸和n,n-二甲基甲酰胺，室温搅拌至充分溶解后，向反应容器中加入称取的hatu进行搅拌15-25min，之后，再向反应容器中滴加称取的dipea，滴加完毕后，将称取的4-氨基苯乙酮溶于n,n-二甲基甲酰胺中，制成混合溶液，然后，通过滴液漏斗将制得的混合溶液滴加至反应容器中，控制反应体系的温度不超过30℃，进行反应1～2h，直至tlc检测无原料，反应结束后，向反应体系中加水，充分混合后，再加入二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂后，加入丙酮进行洗涤，烘干后即得产物。
[0015]
进一步的，在步骤六中，所述所得产物与苄胺类化合物进行缩合反应制得目标化合物的具体过程为：分别取所得产物、对甲苯磺酰肼、氢氧化钡和碘加入到预先添加有甲苯的反应容器中，于氮气保护和不断搅拌条件下，控制反应容器内温度升高至100℃进行反应5h，然后，向反应容器中加入醋酸铜和4-三氟甲基苄胺或2-氟苄胺，之后，将反应体系置于氧气氛围下，加热至50℃继续进行反应30h，反应结束后，向反应体系中加入2n的盐酸溶液，搅拌反应5h后再加入水，之后，用二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，并对其进行浓缩，所得浓缩物采用二氯甲烷溶解后，再加入活性炭除杂，搅拌过滤后，经无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用甲醇重结晶后，即得目标化合物。
[0016]
本发明的有益效果：(1)、本发明的制备工艺以4-氯乙酰乙酸甲酯为初始原料，通过多步骤化合构筑的方式，将1,2,3-三氮唑结构和度鲁特韦结构进行了一定程度的修饰性复合，制备出具有一定抗肿瘤活性度鲁特韦衍生物，该度鲁特韦衍生物具有显著的抗肿瘤活性，特别是针对rec-1细胞表现良好，能够用于多种肿瘤细胞和癌症等疾病的抑制性治疗。本发明的合成路线本身反应步骤较少，工艺流程较短，操作简单，原料成本低，且中间体的后处理损失小，例
如在1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯的制备过程中，调酸和调碱需要控制ph的数值，防止水溶性过高以及水解副产物过多，大部分反应原料转化率可达100％，反应收率较高，“三废”产生率很低，可进行连续化大规模生产，应用前景较好。
[0017]
(2)、本发明的提供的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物，复合了1,2,3-三氮唑结构和度鲁特韦的结构优势，制得的度鲁特韦衍生物本身结构新颖，针对多种肿瘤细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞表现出低毒，且在药物安全性、有效性和药代特性方面性能优异，为新型药物的工业生产提供了方法和指导。制备工艺中涉及到的六十多个化合物中，部分化合物是首次合成，创新优势显著，活性效果明显优于已报道化合物，且合成方法安全、高效，收率高。
附图说明
[0018]
图1为实施例52所制得化合物12d的氢谱图；图2为实施例63所制得化合物12o的氢谱图；图3为实施例63所制得化合物12o与拓扑异构酶1的分子对接图。
具体实施方式
[0019]
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，并予以实施，下面结合具体实施例和数据对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0020]
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
[0021]
具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物，该度鲁特韦衍生物的结构式如下：其中，r为苯基类基团、苄基化合物类基团或酯基化合物类基团，具体为2-氟苯基，2-甲氧基-4-硝基苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，2-乙基苯基，3-甲氧基苯基，4-乙基苯基，4-叔丁基苯基，苯基，3-三氟甲基苯基，2,5-二(三氟甲基)苯基，3,5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-溴苯基，2-氯苯基，2-碘苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，3,5-二溴苄基，苄基，2-溴苄基，3-甲氧基苄基，3-溴苄基，2-氟苄基，2-甲基苄基，2-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲基苄基，2-氯苄基，4-氯苄基，3-氟苄基、乙酸乙酯基、乙酸甲酯基或n-(3，6，9-三氧杂十一烷基)-泊马度胺。
[0022]
该具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，具有工艺流程简单，原料成本
低，转化率高，产品收率高等优点，适于工业化大规模生产。
[0023]
实施例1：在带有搅拌的反应瓶中氮气保护下，把含量为60％氢化钠3g加入四氢呋喃30ml，在10℃左右缓慢滴加2g甲醇与5g 4-氯乙酰乙酸甲酯(化合物1)的混合溶液，边搅拌边滴加使反应温度不超过20℃，滴加完后升至室温下搅拌反应2.5h，然后降温至0℃，缓慢加入2n盐酸溶液，保持内温在10℃以下，加完至反应液ph＝5-6；真空浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯50ml搅拌萃取反应液2次，合并所有有机相，用水30ml洗涤两次，然后真空浓缩得到浅黄色油状物，浅黄色油状物在60℃的条件下用油泵高真空蒸馏后得到3.3g无色液体化合物2，即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
[0024]
实施例2：在反应瓶中，加入四氢呋喃200ml和甲醇钠5.5g，氮气保护下，搅拌均匀，然后降温至15℃下加入含量为60％氢化钠8g，加完后补充四氢呋喃50ml；体系开始降温，在反应温度不超过15℃下缓慢滴加甲醇10g与4-氯乙酰乙酸甲酯(化合物1)15g的混合溶液，滴加完后控制反应温度在20℃以下，搅拌反应约3h，升至室温搅拌反应1h,再次降温至0℃，缓慢加入冰乙酸，滴加过程中保持内温在10℃以下，一边滴加一边搅拌，观察到反应体系中逐渐有大量浅土黄色的固体出现，反应体系逐渐变得非常浓稠，当反应体系ph值为10-11时，固体出现最多，抽滤反应体系，抽滤后的粘稠固体再用戊烷10ml打浆洗涤两次，进一步除去煤油等杂质和有色杂质并使固体呈现颗粒状避免粘稠，抽滤后把白色固体加入乙酸乙酯100ml，搅拌状态下缓慢滴加稀盐酸，调节反应体系ph值到4，体系呈现溶清状态，分出有机相，使用无水硫酸镁干燥后浓缩得到12.4g无色液体化合物2，即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
[0025]
实施例3：取4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(化合物2)150g加入到反应瓶中，在氮气保护下，反应温度降至15～25℃，缓慢滴加dmf-dma(120g)，滴加完毕搅拌反应1.0h，tlc监控原料反应完全，降低反应温度至10～15℃，缓慢滴加氨基乙醛缩二甲醇(115g)，滴加完毕，搅拌60min后加入甲基叔丁基醚100ml，搅拌20min，使固体分散悬浮，过滤反应液，滤饼烘干后得到固体191g，即为(z)-基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸(化合物3)。该固体产物的纯度为96.4％。
[0026]
实施例4：在带有搅拌和温控装置的多功能反应瓶中，把4-甲氧基乙酰乙酸甲酯150g(化合物2)加入到反应瓶中，在氮气保护下，反应温度降至15℃，缓慢滴加dmf-dma(120g)，约30min滴加完毕，缓慢升至25℃，保持室温条件搅拌反应1.0h，tlc监控原料反应完全，再次降低反应温度至10～15℃，缓慢滴加氨基乙醛缩二甲醇(115g)，滴加过程中可观察到溶液升温，保持反应温度不超过20℃，滴加完后继续搅拌30min后可见大量固体析出；加入甲基叔丁基醚100ml，缓慢搅拌10min使固体悬浮，过滤反应液，滤饼用甲基叔丁基醚50ml洗涤两次，烘干后得到固体，在0℃条件下将母液缓慢搅拌蒸发大约20％的溶剂，缓慢搅拌过程中会发现析晶，过滤后剩余的滤液，继续在0℃条件下缓慢搅拌蒸发，继续有析晶，抽滤，可以重复几次，直至不再有析晶出现，合并这几个得到的固体，用甲基叔丁基醚20ml洗涤三次，烘干后得到231g产物(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸(化合物3)，该固体产物的纯度为98.1％。
[0027]
实施例5：在反应瓶中加入(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸(化合物3)260g和无水甲醇2000ml，在室温条件和氩气保护下搅拌至完全溶解；保持室温搅拌，加入草酸二甲酯480g，搅拌10min；控制内温在室温条件下，快速加入甲醇钠125g，可见反应体系升温；然后反应体系缓慢升温至回流，可见溶液逐渐呈深红棕色，保持反应回流搅拌4h，tlc监控原料反应完全；把反应体系冷却至10℃，在搅拌状态下缓慢滴加2n盐酸调节反应液ph为5～6，可见溶液颜色逐渐由深棕红色变为土黄色；然后将反应液转入单口瓶中，在真空条件下，内温小于40℃下蒸除溶剂甲醇；然后向浓缩物中加入乙酸乙酯2000ml，搅拌条件下使浓缩物溶解；然后反应温度降至10～15℃，加入2n盐酸调节反应液ph为3，搅拌下加入水200ml,可见溶液上层有机相部分基本澄清；将反应体系转入分液漏斗中，上层有机相分出，并快速加入饱和碳酸钠溶液洗涤有机相ph为8；下层水相加入乙酸乙酯200ml萃取一次，震摇(若乳化加入酸水少量即可澄清)再次分层，有机相分出，加入饱和碳酸钠洗涤有机相ph为8；水相再次用同样办法反萃取三次，每次若发现有轻微乳化现象，可加入少量的2n盐酸溶液破除乳化；这三次的有机相分出后均快速加入饱和碳酸钠溶液调节ph为8；最后合并所有得到的有机相，加入水200ml，搅拌30.0min，分出有机层，真空浓缩得到269g(化合物4)1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯。
[0028]
实施例6：在反应瓶中，取(化合物4)32g加入甲醇150ml中，在氮气保护下，0℃条件下加入无水氢氧化锂7.2g，加完后反应1.0h，tlc显示原料反应完全保持反应温度0～5℃下缓慢滴加2n盐酸溶液调节反应液ph为2，ph值不能低于2，不然会有双水解副产物，补加丙酮50ml，搅拌反应体系中有大量固体出现，过滤反应液，收集好固体，滤液浓缩后加入乙酸乙酯完全溶解，再加入活性炭5g，加热回流搅拌20min，过滤后用饱和碳酸钠溶液调节至8，分出有机相，浓缩后得到固体，合并两次固体，经甲醇加热冷却重结晶提纯后得到27.4g精品1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯(化合物5)。
[0029]
实施例7：在反应瓶中，取(化合物4)32g加入甲醇200ml中，在氮气保护下，0℃条件下加入一水合氢氧化锂14.8g，加完后可见反应液呈现浑浊状态，保持反应温度不超过5℃搅拌反应1.5h，然后保持反应温度0～5℃下缓慢滴加2n盐酸溶液调节反应液ph为2，ph值不能低于2，不然会有双水解副产物，补加丙酮50ml，搅拌反应体系中有大量固体出现，过滤反应液，收集好固体，滤液浓缩后加入乙酸乙酯完全溶解，再加入活性炭5g，加热回流搅拌20min，过滤后用饱和碳酸钠溶液调节至8，分出有机相，浓缩后得到固体，合并两次固体，经甲醇加热冷却重结晶提纯后得到29.1g精品1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯(化合物5)。
[0030]
实施例8：
在反应瓶中，把1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯(化合物5，30g)加入到无水甲酸150ml中，在氩气保护下，搅拌条件下加热至70℃；反应约3h后，真空旋蒸浓缩除去甲酸，加入乙腈200ml，搅拌使溶解，加入r-3-氨基丁醇(12.5g)，体系升温至内温80℃搅拌反应3h，tlc检测原料反应完全；真空旋蒸浓缩后加入二氯甲烷200ml，搅拌下加入水100ml,再加入2n盐酸调节反应液ph为1～2，搅拌10min后分出下层有机相，上层水相用二氯甲烷100ml萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水100ml洗涤3次；然后在真空条件下浓缩后在甲醇中重结晶得到24.7g纯品化合物6。
[0031]
实施例9：在反应瓶中，把(化合物4)32g加入到无水甲酸100ml中，在氩气保护下，搅拌条件下加热至60℃；搅拌反应3h后，真空浓缩旋蒸除去甲酸，加入乙腈200ml，搅拌使溶解，加入r-3-氨基丁醇(11g)，体系升温至内温80℃搅拌反应2.5h，tlc检测原料反应完全；真空浓缩蒸后加入二氯甲烷200ml，搅拌下加入水100ml，再加入2n盐酸调节反应液ph为1～2，搅拌10min后分出下层有机相，上层水相用二氯甲烷100ml萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水100ml洗涤3次；然后在真空条件下浓缩后在甲醇中重结晶得到29.1g纯品化合物7。
[0032]
实施例10：在反应瓶中加入化合物6(6g，1.0eq)和n,n-二甲基甲酰胺100ml，室温搅拌；加入hatu(1.0eq)，搅拌20min后，保持室温状态，逐滴入dipea(2.0eq)；滴加完后，通过滴液漏斗滴加3-氨基苯乙炔(1.1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺的溶液30ml，控制内温不超过30℃反应1～2h,tlc检测无原料。室温下加水50ml，加入二氯甲烷100ml萃取多次，分层，水层再用二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相，减压蒸除溶剂后加入丙酮50ml，洗涤后烘干得到7.3g类白色固体化合物8。
[0033]
实施例11：在反应瓶中，将2-氟苯胺0.166g加入到水和盐酸体积比为1:1的溶剂5ml中，冰浴(5℃以下)搅拌，之后把亚硝酸钠0.11g溶解在水5ml中，缓慢滴入，滴加完全后最将叠氮化钠0.1g溶解在水5ml中缓慢滴入，滴加完毕，反应24小时，用二氯甲烷10ml萃取两次，合并有机相，然后依次加入化合物8(0.41g)，叔丁醇10ml，水10ml和四氢呋喃10ml，碘化亚铜0.1g，
在50℃条件下反应，tlc监控原料反应完全，过滤后搅拌分出有机相，水相加入二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩后用甲醇重结晶得到0.502g白色的产品，即为目标化合物9a(r基团为2-氟苯基)。
[0034]
实施例12：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-甲氧基-4-硝基苯胺0.252g。最终制得了0.569g目标化合物9b(r基团为2-甲氧基-4-硝基苯基)。
[0035]
实施例13：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-三氟甲基苯胺0.242g。最终制得了0.572g目标化合物9c(r基团为2-三氟甲基苯基)。
[0036]
实施例14：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-三氟甲基苯胺0.242g。最终制得了0.538g目标化合物9d(r基团为4-三氟甲基苯基)。
[0037]
实施例15：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-甲基-3-硝基苯胺0.228g。最终制得了0.556g目标化合物9e(r基团为2-甲基-3-硝基苯基)。
[0038]
实施例16：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为3-甲基苯胺0.16g。最终制得了0.527g目标化合物9f(r基团为3-甲基苯基)。
[0039]
实施例17：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-氟苯胺0.167g。最终制得了0.501g目标化合物9g(r基团为4-氟苯基)。
[0040]
实施例18：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-乙氧基苯胺0.21g。最终制得了0.511g目标化合物9h(r基团为4-乙氧基苯基)。
[0041]
实施例19：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-三氟甲氧基苯胺0.266g。最终制得了0.582g目标化合物9i(r基团为2-三氟甲氧基苯基)。
[0042]
实施例20：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为3,4-二甲氧基苯胺0.23g。最终制得了0.535g目标化合物9j(r基团为3,4-二甲氧基苯基)。
[0043]
实施例21：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-乙基苯胺0.181g。最终制得了0.506g目标化合物9k(r基团为2-乙基苯基)。
[0044]
实施例22：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为3-甲氧基苯胺0.185g。最终制得了0.519g目标化合物9l(r基团为3-甲氧基苯基)。
[0045]
实施例23：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-乙基苯胺0.182g。最终制得了9m(0.522g)(r基团为4-乙基苯基)。
[0046]
实施例24：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-叔丁基苯胺0.223g。最终制得了0.528g目标化合物9n(r基团为4-叔丁基苯基)。
[0047]
实施例25：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为苯胺0.14g。最终制得了0.473g目标化合物9o(r基团为苯基)。
[0048]
实施例26：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为3-三氟甲基苯胺0.241g。最终制得了0.549g目标化合物9p(r基团为3-三氟甲基苯基)。
[0049]
实施例27：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2,5-二(三氟甲基)苯胺0.343g。最终制得了0.624g目标化合物9q(r基团为2,5-二(三氟甲基)苯基)。
[0050]
实施例28：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为3,5-二(三氟甲基)苯胺0.343g。最终制得了0.618g目标化合物9r(r基团为3,5-二(三氟甲基)苯基)。
[0051]
实施例29：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-甲基苯胺0.16g。最终制得了0.491g目标化合物9s(r基团为2-甲基苯基)。
[0052]
实施例30：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-甲氧基苯胺0.18g。最终制得了0.532g目标化合物9t(r基团为2-甲氧基苯基)。
[0053]
实施例31：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-溴苯胺0.255g。最终制得了0.572g目标化合物9u(r基团为2-溴苯基)。
[0054]
实施例32：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-氯苯胺0.19g。最终制得了0.480g目标化合物9v(r基团为2-氯苯基)。
[0055]
实施例33：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2-碘苯胺0.327g。最终制得了0.598g目标化合物9w(r基团为2-碘苯基)。
[0056]
实施例34：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-甲氧基苯胺0.185g。最终制得了0.531g目标化合物9x(r基团为4-甲氧基苯基)。
[0057]
实施例35：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为4-甲基苯胺0.16g。最终制得了0.499g目标化合物9y(r基团为4-甲基苯基)。
[0058]
实施例36：本实施例的操作步骤与实施例11完全一致，仅将原料2-氟苯胺替换为2,4,6-三甲基苯胺0.21g。最终制得了0.502g目标化合物9z(r基团为2,4,6-三甲基苯基)。
[0059]
实施例37：在反应瓶中，将3,5-二溴苄溴0.49g和叠氮化钠0.1g加入到丙酮和水比例为4：1的溶剂10ml中，常温搅拌24小时，然后用二氯甲烷10ml萃取两次，合并有机相后依次加入化合物8(0.41g)，叔丁醇10ml，水10ml、四氢呋喃10ml和碘化亚铜0.1g，在50℃条件下反应，tlc监控原料反应完全，过滤后搅拌分出有机相，水相加入二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩后用甲醇重结晶得到目标化合物10a(0.667g)(r基团为3,5-二溴苄基)。
[0060]
实施例38：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为苄溴0.26g。最终制得了目标化合物10b(0.506g)(r基团为苄基)。
[0061]
实施例39：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为2-溴苄溴0.37g。最终制得了目标化合物10c(0.594g)(r基团为2-溴苄基)。
[0062]
实施例40：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为3-甲氧基苄溴0.3g。最终制得了目标化合物10d(0.551g)(r基团为3-甲氧基苄基)。
[0063]
实施例41：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为3-溴苄溴0.37g。最终制得了目标化合物10e(0.603g)(r基团为3-溴苄基)。
[0064]
实施例42：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为2-氟苄溴0.28g。最终制得了目标化合物10f(0.487g)(r基团为2-氟苄基)。
[0065]
实施例43：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为2-甲基苄溴0.27g。最终制得了目标化合物10g(0.511g)(r基团为2-甲基苄基)。
[0066]
实施例44：本实施例的操作步骤与实施例37完全一致，仅将原料3,5-二溴苄溴替换为2-三氟甲基苄溴0.36g。最终制得了目标化合物10h(0.507g)(r基团为2-三氟甲基苄基)。
[0067]
实施例45：在反应瓶中，依次加入化合物8(0.41g)，叠氮乙酸乙酯0.16g，叔丁醇10ml，水10ml和四氢呋喃10ml，碘化亚铜0.1g，在50℃条件下反应，tlc监控原料反应完全，过滤后搅拌分
出有机相，水相加入二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩后用甲醇重结晶得到0.505g的产品，即为目标化合物10i。
[0068]
实施例46：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料叠氮乙酸甲酯0.15g替换为叠氮乙酸乙酯0.16g。最终制得了目标化合物10i(0.505g)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):12.59(s,1h),8.70(s,1h),8.62(s,1h),8.19(s,1h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.45(t,j1＝8.0hz,j2＝8.0hz,1h),5.48(s,2h),5.39(s,1h),4.79(t,j1＝4.0hz,j2＝8.0hz,1h),4.62(d,j＝12.0hz,1h),4.42(dd,j1＝4.0hz,j2＝8.0hz,1h),3.98(t,j1＝12.0hz,j2＝8.0hz,1h),3.89(s,1h),3.85(s,3h),3.75(s,3h),2.01-1.94(m,1h),1.52(d,j＝12.0hz,1h),1.29(d,j＝8.0hz,3h)。
[0069]
实施例47：在反应瓶中，依次加入化合物8(60mg，1.0eq)、带有叠氮结构的化合物(91mg，1.2eq)，叔丁醇2ml，水2ml，四氢呋喃2ml，五水硫酸铜(4.0mg，0.1eq)和抗坏血酸钠(6.3mg，0.2eq)，在85℃条件下反应6h，原料反应完全，加入二氯甲烷50ml，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到黄色固体，柱层析得到化合物10k(0.12g)。
[0070]
实施例48：在反应瓶中加入化合物6(6g，1.0eq)和n,n-二甲基甲酰胺100ml，室温搅拌；再加入hatu(1.0eq)，搅拌20min后，保持室温状态，逐滴加入dipea(2.0eq)；滴加完后，通过滴液漏斗滴加4-氨基苯乙炔(1.1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺的溶液30ml，控制内温不超过30℃反应1～2h,直至tlc检测无原料。室温下加水50ml，加入二氯甲烷100ml萃取多次，分层，水层再用二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相，减压蒸除溶剂后加入丙酮50ml，洗涤后烘干得到类白色固体化合物11a(6.8g)。
[0071]
实施例49：
本实施例的操作步骤与实施例48完全一致，仅加入原料量调整为：化合物7(3.25g，1.0eq)、hatu(3.8g，1.0eq)，dipea(2.5g，2.0eq)；并将原料4-氨基苯乙炔(1.1eq)替换为4-氨基苯乙酮(1.5g，1.1eq)。最终制得了化合物11b(3.91g)。
[0072]
实施例50：在反应瓶中，将2-溴苯胺0.255g加入到水和盐酸体积比为1:1的溶剂5ml中，冰浴(5℃以下)搅拌，之后把亚硝酸钠0.11g溶解在水5ml中，缓慢滴入，滴加完全后最将叠氮化钠0.1g溶解在水5ml中缓慢滴入，滴加完毕，反应24小时，用二氯甲烷10ml萃取两次，合并有机相，然后依次加入化合物11a(0.41g)，叔丁醇10ml，水10ml和四氢呋喃10ml，碘化亚铜0.1g，在50℃条件下反应，tlc监控原料反应完全，过滤后搅拌分出有机相，水相加入二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩后用甲醇重结晶得到目标化合物12a(0.588g)(r基团为2-溴苯基)。
[0073]
实施例51：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-氟苯胺0.167g。最终制得了目标化合物12b(0.532g)(r基团为4-氟苯基)。
[0074]
实施例52：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-氟苯胺0.166g。最终制得了目标化合物12c(0.507g)(r基团为2-氟苯基)。
[0075]
实施例53：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-三氟甲基苯胺0.242g。最终制得了目标化合物12d(0.572g)(r基团为2-三氟甲基苯基)。
[0076]
实施例54：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3,5-二(三氟甲基)苯胺0.343g。最终制得了目标化合物12e(0.629g)(r基团为3,5-二(三氟甲基)苯基)。
[0077]
实施例55：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-氯苯胺0.19g。
最终制得了目标化合物12f(0.411g)(r基团为4-氯苯基)。
[0078]
实施例56：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-甲氧基苯胺0.185g。最终制得了目标化合物12g(0.521g)(r基团为2-甲氧基苯基)。
[0079]
实施例57：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-乙基苯胺0.181g。最终制得了目标化合物12h(0.499g)(r基团为2-乙基苯基)。
[0080]
实施例58：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-三氟甲基苯胺0.242g。最终制得了目标化合物12i(0.549g)(r基团为4-三氟甲基苯基)。
[0081]
实施例59：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-氯苯胺0.19g。最终制得了目标化合物12j(0.537g)(r基团为2-氯苯基)。
[0082]
实施例60：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2,5-二(三氟甲基)苯胺0.343g。最终制得了目标化合物12k(0.607g)(r基团为2,5-二(三氟甲基)苯基)。
[0083]
实施例61：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-碘苯胺0.327g。最终制得了目标化合物12l(0.616g)(r基团为2-碘苯基)。
[0084]
实施例62：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2,4,6-三甲基苯胺0.2g。最终制得了目标化合物12m(0.554g)(r基团为2,4,6-三甲基苯基)。
[0085]
实施例63：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3-三氟甲基苯胺0.242g。最终制得了目标化合物12n(0.576g)(r基团为3-三氟甲基苯基)。
[0086]
实施例64：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-叔丁基苯胺0.223g。最终制得了目标化合物12o(0.539g)(r基团为4-叔丁基苯基)。
[0087]
实施例65：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-溴苯胺0.255g。最终制得了目标化合物12p(0.570g)(r基团为4-溴苯基)。
[0088]
实施例66：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为4-甲氧基苯胺0.19g。最终制得了目标化合物12q(0.515g)(r基团为4-甲氧基苯基)。
[0089]
实施例67：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3-氯苯胺0.19g。
最终制得了目标化合物12r(0.536g)(r基团为3-氯苯基)。
[0090]
实施例68：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3-溴苯胺0.255g。最终制得了目标化合物12s(0.571g)(r基团为3-溴苯基)。
[0091]
实施例69：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3-氟苯胺0.166g。最终制得了目标化合物12t(0.482g)(r基团为3-氟苯基)。
[0092]
实施例70：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为3,4-二甲氧基苯胺0.23g。最终制得了目标化合物12u(0.553g)(r基团为3,4-二甲氧基苯基)。
[0093]
实施例71：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为苯胺0.14g。最终制得了目标化合物12v(0.474g)(r基团为苯基)。
[0094]
实施例72：本实施例的操作步骤与实施例50完全一致，仅将原料2-溴苯胺替换为2-甲基苯胺0.16g。最终制得了目标化合物12w(0.403g)(r基团为2-甲基苯基)。
[0095]
实施例73：在反应瓶中，将2-三氟甲基苄溴0.36g(237，0.0015mol)和叠氮化钠0.1g(65，0.0015mol)在丙酮和水比例为4：1的溶剂10ml中，常温搅拌24小时，然后用二氯甲烷10ml萃取两次，合并有机相后，依次加入化合物11a(0.41g)，叔丁醇10ml，水10ml和四氢呋喃10ml，碘化亚铜0.1g，在50℃条件下反应，tlc监控原料反应完全，过滤后搅拌分出有机相，水相加入二氯甲烷20ml萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩后用甲醇重结晶得到目标化合物13a(0.562g)(r基团为2-三氟甲基苄基)。
[0096]
实施例74：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为4-三氟甲基苄溴0.36g。最终制得了目标化合物13b(0.377g)(r基团为4-三氟甲基苄基)。
[0097]
实施例75：在反应瓶中，把11b(43g)、对甲苯磺酰肼22g、氢氧化钡34g和碘20g加入到甲苯
1500ml中，在氮气保护下加热至100℃，快速搅拌均匀，转速为1000转/min，反应5h，调整反应温度为室温，然后加入4-三氟甲基苄胺18g和醋酸铜9g，然后置于氧气氛围下，加热至50℃继续反应30h，在室温条件下向反应体系中加入2n的稀盐酸溶液1200ml，搅拌5h后再加入水500ml，用二氯甲烷500ml萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩物用二氯甲烷1200ml溶解，然后加入活性炭10g，室温搅拌30min，过滤后经无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用甲醇重结晶得到目标化合物13b(56.01g)(r基团为4-三氟甲基苄基)。
[0098]
实施例76：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为2-氟苄溴0.28g。最终制得了目标化合物13c(0.439g)(r基团为2-氟苄基)。
[0099]
实施例77：本实施例的操作步骤与实施例74完全一致，仅将原料4-三氟甲基苄18g替换为2-氟苄胺15g。最终制得了目标化合物13c(50.37g)(r基团为2-氟苄基)。
[0100]
实施例78：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为3-甲氧基苄溴0.3g。最终制得了目标化合物13d(0.408g)(r基团为3-甲氧基苄基)。
[0101]
实施例79：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为4-甲基苄溴0.27g。最终制得了目标化合物13e(0.442g)(r基团为4-甲基苄基)。
[0102]
实施例80：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为2-甲基苄溴0.27g。最终制得了目标化合物13f(0.452g)(r基团为2-甲基苄基)。
[0103]
实施例81：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为3,5-二溴苄溴0.49g。最终制得了目标化合物13g(0.663g)(r基团为3,5-二溴苄基)。
[0104]
实施例82：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为苄溴0.26g。最终制得了目标化合物13h(0.524g)(r基团为苄基)。
[0105]
实施例83：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为3-溴苄溴0.37g。最终制得了目标化合物13i(0.381g)(r基团为3-溴苄基)。
[0106]
实施例84：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为2-溴苄溴0.37g。最终制得了目标化合物13j(0.406g)(r基团为2-溴苄基)。
[0107]
实施例85：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为2-氯苄溴0.30g。最终制得了目标化合物13k(0.443g)(r基团为2-氯苄基)。
[0108]
实施例86：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为4-氯苄溴0.30g。最终制得了目标化合物13l(0.465g)(r基团为4-氯苄基)。
[0109]
实施例87：本实施例的操作步骤与实施例73完全一致，仅将原料2-三氟甲基苄溴替换为3-氟苄溴0.28g。最终制得了目标化合物13m(0.435g)(r基团为3-氟苄基)。
[0110]
试验验证：下面通过cck8实验来检测本发明所有新合成的化合物以及度鲁特韦对a549、pc-9、h460、huh7和hepg2共5种肿瘤细胞以及一种正常细胞hrm(人肾小管上皮细胞)的抗增殖和细胞毒性作用，化合物浓度设置为20μm，研究在48h下的抑制效果。结果如下表1所示：表1.本技术合成的所有度鲁特韦衍生物针对肿瘤细胞毒活性评价
表1显示：对于野生型的肺癌a549细胞，细胞存活率在40％以下的化合物有9c、9e、9f、9i、9p和9t；对于突变型的肺癌pc9细胞，细胞存活率在40％以下的化合物有9c、9e、9f、9i、9k、9p、9q和9t；对于野生型的肺癌h460细胞，细胞存活率在40％以下的化合物有9c、9e、9f、9i、9k、9l、9n、9p、9q、9t、9u、9v、9w、10e、10f、10g、10h和dtg；对于肝癌huh7细胞，细胞存活率在40％以下的化合物有9c、9e、9f、9i、9m、9p、9q、9t、9u、9v、10c、10e和10g；对于肝癌hepg2细胞，细胞存活率在40％以下的化合物有9f、9i、9p、9q和9v；针对正常细胞hrm细胞，细胞存活率在80％以上的化合物有9b、9d、9e、9g、9h、9j、9l、9m、9n、9o、9q、9r、9s、9u、9v、9w、9x、9y、9z、10a、10b、10c、10d、10e、10f、10g和10h。表明本发明制备的多种度鲁特韦衍生物均对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。
[0111]
半抑制浓度测定一、1、提前1天将100μl肿瘤细胞悬液接种在96孔中，10000个细胞/孔；2、除去原始培养基，分别加入100μl含不同测试药物(终浓度为0μm、2μm、4μm、8μm、16μm和32μm)的培养基继续培养48h，每组3个复孔，用0.1％dmso作为对照；3、除去含药物的培养基，加入100μl用完全培养基稀释的1
×
cell counting kit-8(cck-8)试剂，并将96孔板放置于培养箱孵育1～4h；4、使用synergy htx多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；5、用吸光度计算抑制率，计算公式为：抑制率＝[(ac-as)/(ac-ab)]
×
100％；as，实验孔(药物处理)；ac，对照孔(0.1％dsmo处理)；ab，空白组(不含细胞)。用graph pad prism 8.0软件确定药物对细胞生长的半抑制浓度(ic
50
)，结果如下表2所示。
[0112]
表2.部分度鲁特韦衍生物针对肿瘤细胞毒活性评价
二、1、提前1天将100μl肿瘤细胞悬液接种在96孔中，2000个细胞/孔；2、除去原始培养基，分别加入100μl含不同测试药物(终浓度为0.0096μm、0.048μm、0.24μm、1.2μm、6μm和30μm)的培养基继续培养72h，每组4个复孔，用0.1％dmso作为对照；3、除去含药物的培养基，加入100μl用完全培养基稀释的1
×
cell counting kit-8(cck-8)试剂，并将96孔板放置于培养箱孵育1～4h；4、使用synergy htx多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；5、用吸光度计算抑制率，计算公式为：抑制率＝[(ac-as)/(ac-ab)]
×
100％；as，实验孔(药物处理)；ac，对照孔(0.1％dsmo处理)；ab，空白组(不含细胞)。用graph pad prism8.0软件确定药物对细胞生长的半抑制浓度(ic
50
)，结果如下表3所示。其中，9c，9e，9k，9p，10i，10j针对ramos的ic
50
分别为2.743μm，1.082μm，1.933μm，0.131μm，0.974μm，0.428μm。化合物10k可以通过降解hiv整合酶的方式抑制该酶的活性，度鲁特韦结构可以进入到hiv整合酶里面，我们通过分子对接发现泊马度胺结构进入到e3泛素酶里面，e3泛素酶可以降解hiv整合酶，该结构及降解方式是首次报道。为了研究新化合物对肿瘤细胞的作用机理，我们通过试验发现，所得到的化合物(例如化合物12o，13a和13b)能够进入到拓扑异构酶1(pdb：1k4t)的核心口袋中，与周围的氨基酸发生氢键作用，引入的三氮唑基团也可以与蛋白内的活性基团(例如dad基团)发生作用关系，蛋白印迹并能够减弱该酶的表达和导致dna的损伤γ-h2ax表达量增加，说明可以通过抑制拓扑异构酶1的活性，阻碍肿瘤细胞dna的解旋，抑制肿瘤细胞的生长。
[0113]
表3.本技术合成的所有度鲁特韦衍生物针对肿瘤细胞毒活性评价
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

技术特征：
1.具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物，其特征在于，该度鲁特韦衍生物的结构式如下：其中，r为2-氟苯基，2-甲氧基-4-硝基苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，2-乙基苯基，3-甲氧基苯基，4-乙基苯基，4-叔丁基苯基，苯基，3-三氟甲基苯基，2,5-二(三氟甲基)苯基，3,5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-溴苯基，2-氯苯基，2-碘苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，3,5-二溴苄基，苄基，2-溴苄基，3-甲氧基苄基，3-溴苄基，2-氟苄基，2-甲基苄基，2-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲基苄基，2-氯苄基，4-氯苄基、3-氟苄基、乙酸乙酯基、乙酸甲酯基或n-(3，6，9-三氧杂十一烷基)-泊马度胺。2.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、取4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯；步骤二、将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯与dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇进行反应，制得(z)-基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸；步骤三、将(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸与草酸二甲酯进行反应，制得1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯；步骤四、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸甲酯经氢氧化锂水解后，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；步骤五、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯在甲酸中脱保护后，与r-3-胺基丁醇进行反应，制得(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸；步骤六、将(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与3-胺基苯乙炔或4-胺基苯乙炔进行反应，所得产物与叠氮类化合物经点击反应后，即得目标化合物；或将(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与4-氨基苯乙酮进行反应，所得产物与苄胺类化合物经缩合反应后，即得目标化合物。3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤一的具体过程按照如下之一进行：(1)、按照3：2：5的质量比，分别称取氢化钠、甲醇与4-氯乙酰乙酸甲酯作为原料，之后，在预先加入有四氢呋喃的反应容器中，于氮气保护条件下，加入预先称取的氢化钠，然后，
控制反应容器内部降温至10-15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应容器中，进行搅拌反应2-3h，反应结束后，控制反应容器内的温度降温至0℃，并向其中加入2n盐酸溶液，直至反应体系的ph为5-7，过程中需保持反应容器内温度在10℃以下，之后，真空浓缩反应液除去其中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取后，再采用水对乙酸乙酯相进行洗涤，真空浓缩得到浅黄色油状物后，将该浅黄色油状物在60℃的条件下用油泵高真空蒸馏后得到无色液体即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯；(2)、在反应容器中加入四氢呋喃和甲醇钠，于氮气保护下，充分搅拌均匀后，控制反应容器内温度降温至15℃以下，并向其中依次加入氢化钠和四氢呋喃，然后，在不断搅拌条件下，向反应容器中滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，控制反应体系的温度不超过20℃，进行搅拌反应3h，之后，再控制反应体系升温至室温后，继续搅拌反应1h，控制反应体系降温至0℃，在不断搅拌条件下，向反应体系中滴加冰乙酸，直至反应体系中逐渐有大量浅土黄色的固体出现，反应体系不断变得浓稠，且反应体系的ph值为10-11，过程中需保持反应容器内温度不超过10℃，之后，抽滤反应体系，抽滤后所得粘稠固体用戊烷进行打浆洗涤，然后，向所得白色固体中加入乙酸乙酯，于搅拌条件下，滴加稀盐酸，调节反应体系的ph为4，体系呈现溶清状态，分出有机相，使用无水硫酸镁干燥后浓缩，所得无色液体即为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。4.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤二的具体过程按照如下之一进行：(1)、按照摩尔比为1：1：1.1的比例，分别取4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇，之后，将称取的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应容器中，于氮气保护条件下，控制反应容器内部降温至15-25℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的dmf-dma滴加至反应容器中，滴加完毕后搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，之后，控制反应容器内部降温至10～15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的氨基乙醛缩二甲醇滴加至反应容器中，滴加过程中需控制反应体系的温度不超过20℃，滴加完毕，搅拌一段时间后加入溶剂甲基叔丁基醚或乙醚，继续搅拌至固体分散悬浮后，过滤反应液，滤饼烘干后，所得固体即为(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸；(2)、按照摩尔比为1：1：1.1的比例，分别取4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇，之后，将称取的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应容器中，于氮气保护条件下，控制反应容器内部降温至15-25℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的dmf-dma在20-40min内滴加至反应容器中，滴加完毕后，控制反应容器内温度升高至25℃，进行搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，之后，控制反应容器内部降温至10～15℃，在不断搅拌条件下，将预先称取的氨基乙醛缩二甲醇滴加至反应容器中，滴加过程中需控制反应体系的温度不超过20℃，滴加完毕，搅拌一段时间后加入溶剂甲基叔丁基醚或乙醚，继续搅拌至固体分散悬浮后，过滤反应液，所得滤饼用甲基叔丁基醚洗涤后烘干得到固体物1备用，所得滤液于0℃条件下不断搅拌蒸发溶剂，多次过滤收集其中析出的晶体作为固体物2，合并固体物1和固体物2，并采用甲基叔丁基醚对其进行洗涤后，经过烘干，所得固体即为(z)-甲基-2-(((2,2-二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)-4-甲氧基-3-氧桥丁酸。5.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤三的具体过程为：
二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯加入到预先加入有无水甲酸的反应容器中，于氩气保护和搅拌条件下，加热至70℃进行反应2.5-3.5h，之后，真空旋蒸浓缩除去甲酸，加入乙腈搅拌使溶解，再加入预先称取的r-3-氨基丁醇，控制反应容器内温度升高至80℃，进行搅拌反应直至tlc检测原料反应完全，真空旋蒸浓缩后加入二氯甲烷，于搅拌条件下加入水，再加入2n的盐酸溶液调节反应体系的ph为1～2，充分搅拌后，分出反应体系中的有机相，并采用二氯甲烷对水相进行多次萃取，合并有机相，采用饱和食盐水对其进行多次洗涤，之后经真空浓缩和甲醇重结晶后，即得(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸。8.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤六中，所述(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸与4-氨基苯乙酮进行反应的具体过程为：按照摩尔比为1：1：2：1.1的比例，分别取(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸、hatu、dipea和4-氨基苯乙酮，之后，在反应容器中加入称取的(4r,12as)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酸和n,n-二甲基甲酰胺，室温搅拌至充分溶解后，向反应容器中加入称取的hatu进行搅拌15-25min，之后，再向反应容器中滴加称取的dipea，滴加完毕后，将称取的4-氨基苯乙酮溶于n,n-二甲基甲酰胺中，制成混合溶液，然后，通过滴液漏斗将制得的混合溶液滴加至反应容器中，控制反应体系的温度不超过30℃，进行反应1～2h，直至tlc检测无原料，反应结束后，向反应体系中加水，充分混合后，再加入二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂后，加入丙酮进行洗涤，烘干后即得产物。9.根据权利要求2或8所述的一种具有抗肿瘤功用的度鲁特韦衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤六中，所述所得产物与苄胺类化合物进行缩合反应制得目标化合物的具体过程为：分别取所得产物、对甲苯磺酰肼、氢氧化钡和碘加入到预先添加有甲苯的反应容器中，于氮气保护和不断搅拌条件下，控制反应容器内温度升高至100℃进行反应5h，然后，向反应容器中加入醋酸铜和4-三氟甲基苄胺或2-氟苄胺，之后，将反应体系置于氧气氛围下，加热至50℃继续进行反应30h，反应结束后，向反应体系中加入2n的盐酸溶液，搅拌反应5h后再加入水，之后，用二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，并对其进行浓缩，所得浓缩物采用二氯甲烷溶解后，再加入活性炭除杂，搅拌过滤后，经无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用甲醇重结晶后，即得目标化合物。

技术总结
本发明以4-氯乙酰乙酸甲酯为初始原料，通过多步骤化合构筑的方式，将1,2,3-三氮唑结构和度鲁特韦结构进行了一定程度的修饰性复合，制备出具有一定抗肿瘤活性度鲁特韦衍生物，该度鲁特韦衍生物具有显著的抗肿瘤活性，特别是针对REC-1细胞表现良好，能够用于多种肿瘤细胞和癌症等疾病的抑制性治疗。本发明的合成路线本身反应步骤较少，工艺流程较短，操作简单，原料成本低，且中间体的后处理损失小，反应收率较高，制得的度鲁特韦衍生物本身结构新颖，针对多种肿瘤细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞表现出低毒，且在药物安全性、有效性和药代特性方面性能优异，为新型药物的工业生产提供了方法和指导。供了方法和指导。供了方法和指导。


技术研发人员：毛龙飞 侯茜茜 杨建学 高恩 赵杰 李守湖
受保护的技术使用者：河南科技大学
技术研发日：2022.09.02
技术公布日：2023/7/31