一种锌的Schiff碱配合物及其制备方法和应用

一种锌的schiff碱配合物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种锌的schiff碱配合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.随着对schiff碱的深入研究，逐步了解合成其schiff碱金属配合物抗癌药物的药理作用和生物效应。schiff碱由于结构和反应性之间的关系，配体中的电子给体和电子受体性能会影响配位化合物的反应性，并且对活性也有重要影响。但是此类配合物具有较大的毒副作用、水溶性小等诸多缺点，从而在临床上可引起肾毒性、耳毒性、神经毒性等诸多副作用。锌是比较活泼的金属元素，在自然界中，锌并不以金属形态存在，而是以它的稳定化合物形式存在，如模拟超氧化物歧化酶(sod)的zn-sod、荧光探针的应用和具有生物活性的抗肿瘤作用。现有技术公开了含不同金属的schiff碱配合物及其应用，其大部分schiff碱配合物只具有单一活性如抗菌、抗肿瘤等生物活性。目前还没有一种具有多种活性的schiff碱配合物的报道。


技术实现要素：

3.针对现有技术的不足之处，本发明要解决的技术问题是提供一种锌的schiff碱配合物及其制备方法和其在荧光、抗肿瘤和抗氧化方面的应用。
4.为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
5.一种锌的schiff碱配合物，配合物的分子式为：c
28h21
br2n2o7zn，化学结构式如下式(i)所示：
[0006][0007]
一种锌的schiff碱配合物的制备方法，搅拌状态下，将锌盐溶解于混合溶剂1中，得到溶液1；将schiff碱配体化合物溶于混合溶剂1中，得到溶液2；将上述得到的溶液1加入到溶液2中搅拌0.5-1h，过滤后得到溶液3，将溶液3经阶梯升温和降温后，即得透明色的晶体锌的schiff碱配合物；
[0008]
所述schiff碱配体化合物为2-氨基-5溴苯甲酸与水杨醛溶于混合溶剂2中进行羟醛缩合反应得到schiff碱配体化合物，其中2-氨基-5溴苯甲酸、水杨醛与混合溶剂2的摩尔体积比为0.1mmol：0.1mmol：(5-7)ml。
[0009]
所述锌盐为二水合醋酸锌；锌盐与混合溶剂1的摩尔体积比为0.1mmol：(3-5)ml；schiff碱配体化合物与混合溶剂1的摩尔体积比为0.1mmol：5ml，锌盐与schiff碱配体化合物的摩尔比为1:1。
[0010]
所述混合溶剂1和混合溶剂2相同或不同的选自水、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的两种或多种。
[0011]
优选的混合溶剂1和混合溶剂2相同或不同的，选自体积比为1：(1～5)：(1～5)的甲醇、乙醇和乙腈的混合溶液，或体积比为(1～5)：2：(1～5)的乙腈、甲醇和异丙醇混合溶液，或体积比为1：(1～5)：(1～5)的水、甲醇和异丙醇的混合溶液。
[0012]
最优选的混合溶剂1和混合溶剂2相同，为体积比为1：2：2的甲醇、乙醇和乙腈混合溶液。
[0013]
优选的阶梯升温和降温为高压反应釜控制温度上升到50℃保持1h，继续升温到80℃保持2-3h，逐渐升温到120℃保持2-3h，最后升温至200度保持3-4h，然后缓慢降温至120℃保持2-3h，降温到50℃保持1h，最后降至室温。
[0014]
一种锌的schiff碱配合物在制备荧光探针的应用。
[0015]
一种锌的schiff碱配合物在制备抗肿瘤药物的应用。
[0016]
一种锌的schiff碱配合物在制备超氧化物歧化酶(sod)的应用。
[0017]
本发明具有以下有益效果：
[0018]
本发明克服现有技术的不足，提供一种含有schiff碱结构的锌的配合物的制备方法及其在荧光、抗肿瘤和抗氧化方面的应用，本发明2-氨基-5溴苯甲酸与水杨醛溶于混合溶剂发生缩合反应得到schiff碱配体，通过二水合醋酸锌溶解于的混合溶剂中，schiff碱配体化合物溶解于的混合溶剂中，一起进入高压反应釜中，通过程序升温控制后得到锌的schiff碱配合物，通过mtt法对锌的schiff碱配合物进行抗肿瘤活性测定，实验表明该配合物对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肝癌细胞有明显抑制作用，抑制率效果显著，而且具有荧光活性和超氧化物歧化酶(sod)活性。这对于未来研究锌类schiff碱配合物的生物活性具有重要的意义，具体为：
[0019]
1.本发明锌的schiff碱配合物具有荧光效应，而且模拟超氧化物歧化酶(sod)抗氧化性，同时在与氟尿嘧啶相比，具有高抗肿瘤活性和低毒性的特点。
[0020]
2.本发明锌的schiff碱配合物具有晶型稳定性好、制备方法及后处理方式简单。
[0021]
3.本发明使用的三元溶剂混合产生的溶剂效应，增强了本发明中的schiff碱配合物的荧光效应。
[0022]
4.本发明中的新的schiff碱配合物结构上的一个水分子参与配位意想不到的。因为本发明中的schiff碱配合物合成方法是溶剂热，没有水分子参与。分析可能原因：可能是schiff碱配体是由羟醛缩合反应出的水分子参与了配位占据一个配位点，正是由于配合物的水分子参与提高了sod活性。
[0023]
5.本发明中创造性的引入具有生物活性、低毒性的schiff碱类配体，设计添加过渡金属锌增加其活性，为未来研发提供具有荧光性质、超氧化物歧化酶性质和抗肿瘤药物
方面提供科学的依据。
附图说明
[0024]
图1是本发明锌的schiff碱配合物3的晶体结构图。
[0025]
图2是本发明锌的schiff碱配合物3的晶体堆积图。
[0026]
图3是混合溶剂荧光光谱图。
[0027]
图4是schiff碱配体化合物与锌的schiff碱配合物的荧光光谱图。
[0028]
图5是sod模型-schiff碱配体的抑制率-浓度图。
[0029]
图6是sod模型-schiff碱配合物的抑制率-浓度图。
具体实施方式
[0030]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0031]
实施例1
[0032]
将0.1mmol的2-氨基-5溴苯甲酸与0.1mmol的水杨醛溶于5ml混合溶剂2发生缩合反应得到schiff碱配体化合物1。混合溶剂2为体积比为1：2：2的乙腈、甲醇、异丙醇混合溶液。
[0033]
实施例2
[0034]
将0.1mmol的2-氨基-5溴苯甲酸与0.1mmol的水杨醛溶于7ml混合溶剂2发生缩合反应得到schiff碱配体化合物2。混合溶剂2为体积比为1：2：4的乙腈、甲醇、异丙醇混合溶液。
[0035]
实施例3
[0036]
将0.1mmol的2-氨基-5溴苯甲酸与0.1mmol的水杨醛溶于5ml混合溶剂2发生缩合反应得到schiff碱配体化合物3。混合溶剂2为体积比为1：2：2的甲醇、乙醇、乙腈混合溶液。
[0037]
实施例4
[0038]
(1)搅拌状态下，将0.1mmol的二水合醋酸锌溶解于5ml混合溶剂1中，得到溶液1；
[0039]
(2)将0.1mmol的的schiff碱配体化合物3溶解于5ml混合溶剂1中，得到溶液2；
[0040]
(3)将的溶液1加入到溶液2中，搅拌约0.5h，过滤后得到溶液3，将溶液3在室温下持续搅拌0.5h后置于高压反应釜，程序控制使温度上升到60℃保持1h，继续升温到90℃保持1h，逐渐升温到120℃保持1h，最后升温至200度保持1h，然后缓慢降温至120℃保持1h，降温到50℃保持1h，最后降至室温。得到针状透明晶体锌的配合物1。
[0041]
混合溶剂1为体积比为1：2：2的乙腈、甲醇、异丙醇混合溶液。
[0042]
实施例5
[0043]
(1)搅拌状态下，将0.1mmol的二水合醋酸锌溶解于7ml混合溶剂1中，得到溶液1；
[0044]
(2)将0.1mmol的的schiff碱配体化合物3溶解于7ml混合溶剂1中，得到溶液2；
[0045]
(3)将溶液1加入到溶液2中，搅拌约0.5h，过滤后得到溶液3，将溶液3在室温下持续搅拌1.0h后置于高压反应釜，程序控制使温度上升到80℃保持1h，继续升温到120℃保持6h，逐渐升温到180℃保持12h，然后缓慢降温至120℃保持4h，降温到80℃保持1h，最后降至
室温。得到细针状透明晶体锌的schiff碱配合物2。
[0046]
混合溶剂1为体积比为1：2：4的乙腈、甲醇、异丙醇混合溶液。
[0047]
实施例6
[0048]
(1)搅拌状态下，将0.1mmol的二水合醋酸锌溶解于5ml混合溶剂1中，得到溶液1；
[0049]
(2)将0.1mmol的的schiff碱配体化合物3溶解于5ml混合溶剂1中；
[0050]
(3)将溶液1加入到溶液2中，搅拌约0.5h，过滤后得到溶液3，将溶液3在室温下持续搅拌0.5h后置于高压反应釜，程序控制使温度上升到50℃保持1h，继续升温到80℃保持2h，逐渐升温到120℃保持2h，最后升温至200度保持3h，然后缓慢降温至120℃保持2h，降温到50℃保持1h，最后降至室温，得到块状透明色晶体锌的schiff碱配合物3。对锌的schiff碱配合物3进行过滤，采用混合溶剂3洗涤晶体3次，然后真空干燥，计算产率为61％。
[0051]
混合溶剂1为体积比为1：2：2的甲醇、乙醇、乙腈混合溶液。
[0052]
对所得到的锌的schiff碱配合物3进行元素分析，结果为：c
28h21
br2n2o7zn(计算值)c,46.52；h,2.93；n,3.88；(测试值)c，46.54；h，2.92；n，3.86。
[0053]
锌的schiff碱配合物3单晶结构图和晶体堆积图(见图1和图2)是利用bruker smart 1000ccd面探衍射仪进行测试的，采用波长为的mokα射线，ω扫面方式。利用saint程序对所收集的衍射点进行数据还原，用sadabs程序进行数据校正。基于全角最小二乘的方法，利用shelxtl 5.1程序包，用直接法在差值傅立叶图上找出全部非氢原子的坐标，然后将所有的非氢原子都采用各向异性精修。锌的schiff碱配合物3的晶体学参数如下表1、表2所示：
[0054]
表1锌的schiff配合物3晶体学数据
[0055][0056]
r1＝∑||fo|-|fc||/∑|fo|，wr2＝[∑w(f
o2-f
c2
)2/∑w(f
o2
)2]
1/2
.
[0057]
应用例1混合溶剂的荧光强度测试
[0058]
分别量取体积比的1：2：2的乙腈：甲醇：异丙醇混合溶液、体积比1：2：4的乙腈：甲
醇：异丙醇混合溶液和体积比1：2：2的甲醇：乙醇：乙腈混合溶液注入注入fls 920荧光光谱仪，得到图3，可以得出体积比1：2：2的甲醇：乙醇：乙腈的三元混合溶剂荧光效果最好，选取此比例的三元混合溶剂为本技术的所使用的混合溶剂。
[0059]
应用例2锌的schiff碱配合物3的荧光强度测试
[0060]
分别移取10-4
mol/l的schiff碱配体化合物和锌的schiff碱配合物3的溶液，注入fls 920。由图4的schiff碱配体化合物3和锌的schiff碱配合物3荧光光谱扫描图可以看出，锌的schiff碱配合物3较schiff碱配体化合物3荧光强度明显增强，这是因为schiff碱配体与金属zn(ii)离子配位后，极大的增强了自身的荧光效应。
[0061]
应用例3锌的schiff碱配合物3来分析其对肿瘤细胞mcf-7、hela和a549的抑制作用。
[0062]
采用mtt法研究了配合物的体外毒性实验。将实验细胞置于37℃，5.0％ru2培养箱中生长至对数期，0.25％胰酶消化收集细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞密度大约在1
×
104个/ml，每孔100ml接种于96孔板，细胞密度约为3～5
×
103个/孔，置于37℃、5％ru2的培养箱中培养24h。换液，加入不同浓度梯度的药物，每个浓度做3个平行样，设置空白调零组。酶联免疫检测仪检测490nm波长的各孔的吸光度值od相关的细胞增殖的抑制率及半数抑制浓度(ic
50
)用下面的公式进行计算：生长抑制率＝(od对照-od实验)/(od对照-od空白)，所有od值均减去空白调零组od值。锌的schiff碱配合物3对mcf-7(人乳腺癌细胞)、hela(人宫颈癌细胞)、a549(肺癌细胞)的ic
50
值如下表2所示。
[0063]
表2
[0064][0065]
从表中数据可知，锌的schiff碱配合物3对上述肿瘤细胞显示了很好抑制作用。尤其对mcf-7的抑制作用可以达到7.9
±
2.4ic
50
μm抑制率是氟尿嘧啶2.1倍，抗肿瘤效果明显。
[0066]
分析可能原因是schiff碱特有c＝n键和-br、-cooh等吸电子基团的引入增加其抗菌活性加持金属zn的引入将原有的schiff碱活性进一步增加，从而在抑制肿瘤细胞上会更有利。
[0067]
应用例4对实施例6中得到的透明块状晶体锌的schiff碱配合物3和schiff碱配体化合物进行模拟sod活性测试。
[0068]
实验原理：氮蓝四唑(nbt)光照法
[0069]
实验方法：用ph＝7.8的0.05mol/l磷酸缓冲溶液配置含6.8
×
10-6
mol/l的核黄素，1.0
×
10-4
mol/l的四甲基乙二胺，0.01mol/l的蛋氨酸，9.32
×
10-5
mol/l的nbt(氯化硝基四氮唑蓝)与配合物的混和溶液，用日光灯光照，室温下在波长560nm处每光照半分钟测其吸光度，测6次，每个样品作6个浓度，每个浓度进行2次平行实验，取其平均值计算。
[0070]
实验结果：抑制率对schiff碱配体3和schiff碱配合物3浓度作图(图5-图6)，把lnh＝50％时所需sod酶及其模拟化合物的浓度作为一个活性单位，即配合物的ic
50
值。由抑
制率对浓度作图可得各配合物的ic
50
值，pi
50
＝-lgic
50
。下表3所示。
[0071]
表3 schiff碱配体与锌的schiff碱配合物的ic
50
及pi
50
值
[0072]
样品ic
50
(mol/l)pi
50
＝-lgic
50
schiff碱配体1.42
×
10-6
5.85锌的schiff碱配合物0.54
×
10-7
7.27
[0073]
由活性测定结果可知，schiff碱配体和schiff碱配合物总体来看均有较高的sod活性。本发明合成的锌的schiff碱配合物与天然超氧化物歧化酶活性中心相类似，具有zn-sod构造，可以起到抗氧化作用。从图5-6中可以看出，锌的schiff碱配合物较schiff碱配体的sod活性高，可能是过渡金属zn与两个schiff碱配体配位是活性提高的主要原因。
[0074]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种锌的schiff碱配合物，其特征在于，配合物的分子式为：c
28
h
21
br2n2o7zn，化学结构式如下式(i)所示：2.一种权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，搅拌状态下，将锌盐溶解于混合溶剂1中，得到溶液1；将schiff碱配体化合物溶于混合溶剂1中，得到溶液2；将上述得到的溶液1加入到溶液2中搅拌0.5-1h，过滤后得到溶液3，将溶液3经阶梯升温和降温后，即得透明色的晶体锌的schiff碱配合物；所述schiff碱配体化合物为2-氨基-5溴苯甲酸与水杨醛溶于混合溶剂2中进行羟醛缩合反应得到schiff碱配体化合物，其中2-氨基-5溴苯甲酸、水杨醛与混合溶剂2的摩尔体积比为0.1mmol∶0.1mmol∶(5-7)ml。3.根据权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，所述锌盐为二水合醋酸锌；锌盐与混合溶剂1的摩尔体积比为0.1mmol∶(3-5)ml；schiff碱配体化合物与混合溶剂1的摩尔体积比为0.1mmol∶5ml，锌盐与schiff碱配体化合物的摩尔比为1:1。4.根据权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂1和混合溶剂2相同或不同的选自水、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的两种或多种。5.根据权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂1和混合溶剂2相同或不同的，选自体积比为1∶(1～5)∶(1～5)的甲醇、乙醇和乙腈的混合溶液，或体积比为(1～5)∶2∶(1～5)的乙腈、甲醇和异丙醇混合溶液，或体积比为1∶(1～5)∶(1～5)的水、甲醇和异丙醇的混合溶液。6.根据权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂1和混合溶剂2相同，为体积比为1∶2∶2的甲醇、乙醇和乙腈混合溶液。7.根据权利要求1所述的锌的schiff碱配合物的制备方法，其特征在于，所述阶梯升温和降温为高压反应釜控制温度上升到50℃保持1h，继续升温到80℃保持2-3h，逐渐升温到120℃保持2-3h，最后升温至200度保持3-4h，然后缓慢降温至120℃保持2-3h，降温到50℃保持1h，最后降至室温。8.一种权利要求1所述的锌的schiff碱配合物在制备荧光探针的应用。
9.一种权利要求1所述的锌的schiff碱配合物在制备抗肿瘤药物的应用。10.一种权利要求1所述的锌的schiff碱配合物在制备超氧化物歧化酶(sod)的应用。

技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种锌的Schiff碱配合物及其制备方法和应用。锌的Schiff碱配合物分子式为：C


技术研发人员：刘杰
受保护的技术使用者：陕西理工大学
技术研发日：2022.01.18
技术公布日：2023/7/31