治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法

1.本发明涉及治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法的技术领域，具体而言，涉及治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法。


背景技术：

2.癌症是一组引起异常细胞生长的复杂疾病，并且能够扩散到身体其他部位，极大地降低了患者的生存机率。由于这种致命疾病的巨大影响，世界各地的研究人员都在专注于开发不同的新型治疗方法以期在目标部位传递抗癌药物而不会对健康组织产生有害影响。当前治疗肿瘤最为有效地方法是手术、化疗和放疗。
3.化疗(即化学疗法)被认为是消灭癌细胞的首要选择。然而，用于化疗的常规给药系统有一些局限性，包括化疗药物对快速生长的健康细胞的毒副作用，以及其他副作用，如恶心、呕吐、疲劳、脱发，甚至在极端情况下死亡。
4.光热疗法(photothermal therapy，ptt)和化学动力学疗法(chemodynamic therapy，cdt)是新兴的肿瘤治疗方法。ptt是一种利用光吸收剂在光照射下产生热量，对照射部位的肿瘤细胞进行热消融的方法。与传统的治疗方式相比，ptt具有特异性高、侵袭性小、时空选择性强等独特的优势。利用近红外(near infrared，nir)光对纳米颗粒进行光诱导加热来损伤癌细胞，已被证明是一种潜在的有效方法。cdt是一种依赖肿瘤微环境辅助，通过内源性或者外源性过渡金属与瘤内过表达的过氧化氢(h2o2)发生芬顿或者类芬顿反应产生强氧化毒性的活性氧(reactive oxygen species，ros)，导致肿瘤细胞的dna损伤、脂质过氧化(lipid peroxidation，lpo)和其他生物大分子不可逆损伤，最后诱导肿瘤细胞凋亡的癌症治疗手段。与肿瘤组织微环境相比，正常组织细胞周围环境呈中性，并且胞内h2o2浓度相对较低，不足以发生芬顿反应，这使得cdt对正常组织相对安全，而对肿瘤组织具有选择特异性。
5.通过被动或主动靶向作用优先聚集在肿瘤区域的方式递送治疗药物，可以有效缓解化疗的副作用。将两种及两种以上肿瘤治疗方法共同作用于肿瘤部位的多模式协同治疗不仅减少了药剂量，减少每种单一治疗的副作用，还提高了肿瘤的治疗效果。然而，现有技术中尚无将上述靶向递送治疗药物和多模式协同治疗有效结合的技术手段。


技术实现要素：

6.本发明的主要目的在于提供能够将靶向递送治疗药物和多模式协同治疗有效结合的治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法。
7.为了实现上述目的，本发明首先提供了两种治疗肿瘤的组合物及其制备方法，具体如下：
8.第一种治疗肿瘤的组合物，包括：第一组分，所述第一组分包括cus；第二组分，所述第二组分包括由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面。
9.第一种治疗肿瘤的组合物的制备方法，包括以下步骤：制备第二组分的步骤包括：(1)将cu-mof和多巴胺分散于hcl-tris缓冲液中，使多巴胺在cu-mof的颗粒表面自聚合为pda，固液分离后即得到cu-mof@pda；(2)将cu-mof@pda和药物分散于水中，固液分离后得到的cu-mof@pda-药物即为第二组分。
10.第二种治疗肿瘤的组合物，包括：第一分散液，所述第一分散液中分散有cus；第二分散液，所述第二分散液中分散有由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面。
11.第二种治疗肿瘤的组合物的制备方法包括以下步骤：将cus分散于水中，即得到第一分散液；制备第二分散液的步骤包括：(1)将cu-mof和多巴胺分散于hcl-tris缓冲液中，使多巴胺在cu-mof的颗粒表面自聚合为pda，固液分离后即得到cu-mof@pda；(2)将cu-mof@pda和药物分散于水中，固液分离后得到的cu-mof@pda-药物即为第二组分；(3)将第二组分分散于水中，即得到第二分散液。
12.作为上述两种治疗肿瘤的组合物的进一步改进：所述药物为白藜芦醇、芹菜素、茶皂素、阿霉素中的任意几种；所述cu-mof的颗粒呈板状；所述cus的颗粒呈球状。
13.作为上述两种治疗肿瘤的组合物的制备方法的进一步改进：所述cus的制备方法为：获取包括可溶性铜盐、taa和水的第一反应液，对第一反应液进行热处理，固液分离后即得到cus；优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o，用量为0.1～10g；taa的用量为0.1～10g；水的用量为10～200ml；热处理温度为50～120℃，热处理时间为4～12h。
14.作为上述两种治疗肿瘤的组合物的制备方法的进一步改进：所述cu-mof的制备方法为：获取包括可溶性铜盐、ctab、对苯二甲酸和dmf的第二反应液，对第二反应液进行热处理，固液分离后即得到cu-mof；优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o，用量为0.1～10g；ctab的用量为1～10g；对苯二甲酸的用量为0.1～10g；dmf的用量为10～200ml；热处理温度为120～200℃，热处理时间为3～24h。
15.作为上述两种治疗肿瘤的组合物的制备方法的进一步改进：制备cu-mof@pda的步骤中：cu-mof的用量为0.1～1g，hcl-tris缓冲液的用量为10～100ml，多巴胺的用量为0.1～1g，反应时间为4～24h；制备cu-mof@pda-药物的步骤中：cu-mof@pda的浓度为0.1～10mg/ml，药物的浓度为0.1～20mg/ml，反应时间为4～24h。
16.为了实现上述目的，本发明其次提供了治疗肿瘤的复合材料及其制备方法，具体如下：
17.治疗肿瘤的复合材料，包括cu-mof、pda、药物和cus，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物和cus以颗粒状分散并附着于pda表面。
18.治疗肿瘤的复合材料的制备方法，包括步骤：将上述的第一分散液和第二分散液混合，即得到含有复合材料的第三分散液；第一分散液和第二分散液的体积比优选为(0.1～10)：1；第一分散液中cus的浓度优选为0.1～10mg/ml；第二分散液中第二组分的浓度优选为0.1～10mg/ml。
19.在本发明的治疗肿瘤的组合物和复合材料中，cu-mof的结构稳定，具有较高的比表面积，能够提供更高的载药面积；pda具有高孔隙率和ph响应分解，可以很好地兼顾高载药量和肿瘤微环境中的酸性ph响应性释药；pda具有较好的粘接性，能够更好地吸附药物和cus，可以简化复合反应条件；pda和cus可以在近红外光照射下同时起到光热治疗作用；纳
米尺寸的cus能够通过被动或主动靶向作用优先聚集在肿瘤区域，递送治疗药物；cu-mof和cus具有良好的过氧化物酶活性，可以产生
·
oh(羟基自由基)，起到化学动力学治疗作用。经验证，该组合物或复合材料具有低毒性和良好的生物相容性，将该组合物或复合材料直接与肿瘤细胞进行共培养，并在特定的时间施加近红外光照，可以实现良好的化疗、光热和化学动力学协同治疗效果。本发明的治疗肿瘤的组合物和复合材料的制备方法的工艺简单，原料低成本、合成过程易控制。可见，本发明提供了一种化疗、光热和化学动力学有效结合的治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法，成功将靶向递送治疗药物和多模式协同治疗有效结合，具有极强的实用性。
20.下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的说明。本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
21.构成本发明的一部分的附图用来辅助对本发明的理解，附图中所提供的内容及其在本发明中有关的说明可用于解释本发明，但不构成对本发明的不当限定。在附图中：
22.图1为cus的xrd图谱。
23.图2为cus的sem照片。
24.图3为cu-mof的xrd图谱。
25.图4为cu-mof的sem照片。
26.图5为cu-mof@pda-res-cus的sem照片。
27.图6为cu-mof@pda-res-cus在不同ph下的药物缓释曲线图。
28.图7为cu-mof@pda-res-cus在近红外光照射下温度随时间的变化曲线图。
29.图8为cu-mof@pda-res-cus的温度随浓度的变化曲线图。
30.图9为cu-mof@pda-res-cus的光热稳定性曲线图。
31.图10为cu-mof@pda-res-cus的体外抗肿瘤细胞实验结果示意图。
具体实施方式
32.下面结合附图对本发明进行清楚、完整的说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。在结合附图对本发明进行说明前，需要特别指出的是：
33.本发明中在包括下述说明在内的各部分中所提供的技术方案和技术特征，在不冲突的情况下，这些技术方案和技术特征可以相互组合。
34.此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
35.关于本发明中术语和单位。本发明的说明书和权利要求书及有关的部分中的术语“包括”、“具有”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。
36.本发明的治疗肿瘤的组合物的第一实施例为包括第一组分和第二组分；所述第一组分包括cus(硫化铜)；所述第二组分包括由cu-mof(铜的金属有机框架，mof为metal-organic frameworks的缩写)和pda(聚多巴胺)复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于
cu-mof的外部；所述cu-mof的颗粒呈板状；所述cus的颗粒呈球状。
37.优选地，所述第一组分为cus，所述第二组分为cu-mof和pda复合而成的复合物。
38.本发明的治疗肿瘤的组合物的第二实施例为包括第一组分和第二组分；所述第一组分包括cus；所述第二组分包括由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面；所述药物为白藜芦醇、芹菜素、茶皂素、阿霉素中的任意几种；所述cu-mof的颗粒呈板状；所述cus的颗粒呈球状。
39.优选地，所述第一组分为cus，所述第二组分为cu-mof、pda和药物复合而成的复合物。
40.本发明的治疗肿瘤的组合物的第三实施例为包括第一分散液和第二分散液；所述第一分散液中分散有cus；所述第二分散液中分散有由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面；所述药物为白藜芦醇、芹菜素、茶皂素、阿霉素中的任意几种；所述cu-mof的颗粒呈板状；所述cus的颗粒呈球状。
41.优选地，所述第一分散液为cus的水分散液，所述第二分散液为cu-mof、pda和药物复合而成的复合物的水分散液。
42.在本发明的上述第二实施例和第三实施例中，先通过cu-mof@pda负载药物，使用时再与cus进行复合，可以避免cus占用cu-mof@pda的表面，为药物提供更多的附着面积，从而提升载药量和包封率。
43.本发明的治疗肿瘤的组合物的制备方法的第一实施例为包括制备第一组分和制备第二组分；其中，
44.制备第一组分的步骤包括：获取包括可溶性铜盐、taa(硫代乙酰胺)和水的第一反应液，将第一反应液移入反应釜中进行热处理，热处理完成后进行固液分离，即得到cus；优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o(三水硝酸铜)，用量为0.1～10g；taa的用量为0.1～10g；水的用量为10～200ml；热处理温度为50～120℃，热处理时间为4～12h。
45.为了获得分散均匀的第一反应液，优选先将铜盐溶解于水中，然后再加入taa进行溶解。
46.制备cus的最佳工艺参数为：cu(no3)2·
3h2o的用量为3.48g，taa的用量为0.27g，水的用量为50ml，热处理温度为50℃，热处理时间为4h。此时，所得粉末的xrd图谱如图1所示，sem照片如图2所示。
47.如图1所示，粉末的xrd图谱与标准卡片号pdf#06-0464吻合，说明cus被成功制备。如图2所示，cus的颗粒呈球状，粒度主要分布在0.5～3.8μm，其中低于1μm的颗粒占比较多，这将有助于靶向传递药物。
48.制备第二组分的步骤包括：
49.(1)获取包括可溶性铜盐、ctab(十六烷基三甲基溴化铵)、对苯二甲酸和dmf(n,n-二甲基甲酰胺)的第二反应液，将第二反应液移入反应釜中进行热处理，热处理过程中金属阳离子与有机羧酸阴离子结合得到金属有机框架物，热处理完成后进行固液分离，即得到cu-mof；
50.dmf作为溶剂，化学性质稳定，具有良好的溶解能力和化学稳定性，有利于反应的进行，减少中间体的产生，产物纯度更高；ctab是一种常见的阳离子型表面活性剂，在反应
中能够使固体粒子聚集体分割成细小微粒，使其分散悬浮在溶液中，起到促使固体粒子均匀分散的作用。
51.为了获得分散均匀的第二反应液，优选先将铜盐溶解到dmf中，然后加入ctab进行溶解，最后加入对苯二甲酸进行溶解。
52.优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o，用量为0.1～10g；ctab的用量为1～10g；对苯二甲酸的用量为0.1～10g；dmf的用量为10～200ml；热处理温度为120～200℃，热处理时间为3～24h。
53.制备cu-mof的最佳工艺参数为：cu(no3)2·
3h2o的用量为2.016g，ctab的用量为2g，对苯二甲酸的用量为1.446g，dmf的用量为500ml，热处理温度为140℃，热处理时间为24h。此时，所得粉末的xrd图谱如图3所示，sem照片如图4所示。
54.如图3所示，粉末的xrd图谱与标准卡片号pdf#51-2105吻合，说明cu-mof被成功制备。如图4所示，cu-mof为板状，表面具有微小凸起，这些微小凸起使得cu-mof的比表面积更大，有助于提升与pda结合强度。
55.(2)将cu-mof和多巴胺分散于hcl-tris缓冲液中，在黑暗条件下搅拌一段时间，即使多巴胺在cu-mof的颗粒表面自聚合为pda，再经固液分离后即得到cu-mof@pda；优选地，cu-mof的用量为0.1～1g，hcl-tris缓冲液的用量为10～100ml，多巴胺的用量为0.1～1g，反应时间为4～24h。
56.为了获得分散均匀的第二反应液，优选先将cu-mof超声分散于hcl-tris缓冲液中，然后再加入多巴胺进行溶解。
57.制备cu-mof@pda的最佳工艺参数为：cu-mof的用量为0.1g，hcl-tris缓冲液的用量为10ml，多巴胺的用量为0.2g，反应时间为4h，此时，所得cu-mof@pda中pda分布均匀且厚度适宜。
58.本发明的治疗肿瘤的组合物的制备方法的第二实施例为：在第一实施例的基础上，进一步包括步骤(3)：将cu-mof@pda和药物分散于水中，固液分离后得到的cu-mof@pda-药物即为第二组分；优选地，cu-mof@pda的浓度为0.1～10mg/ml，药物的浓度为0.1～20mg/ml，反应时间为4～24h。
59.为了获得分散均匀的第二反应液，优选先将cu-mof@pda超声分散于水中，然后加入药物进行分散。
60.制备cu-mof@pda-药物的最佳工艺参数为：cu-mof@pda的浓度为1mg/ml，药物的浓度为2mg/ml，反应时间为6h，此时，所得cu-mof@pda-药物中药物分布均匀，且载药量和包封率高。
61.本发明的治疗肿瘤的组合物的制备方法的第三实施例为：在第二实施例的基础上，进一步包括制备第一分散液和制备第二分散液；其中，将上述第一组分分散于水中，即得到第一分散液，第一分散液中cus的浓度优选为0.1～10mg/ml，最优选为1mg/ml；将上述第二组分分散于水中，即得到第二分散液，第二分散液中第二组分的浓度优选为0.1～10mg/ml，最优选为1mg/ml。
62.为了获得分散性更好的第一组分和第二组分，优选对上述步骤中经固液分离后的固体进行冷冻干燥。
63.本发明的治疗肿瘤的复合材料的实施例为包括cu-mof、pda、药物和cus，标记为
cu-mof@pda-药物-cus，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物和cus以颗粒状分散并附着于pda表面。
64.本发明的治疗肿瘤的复合材料的制备方法的实施例为包括步骤：将上述的第一分散液和第二分散液混合，即得到含有复合材料的第三分散液；第一分散液和第二分散液的体积比优选为(0.1～10)：1，最优选为1：1；为了提升混合效果，优选对第三分散液进行震荡混合处理。
65.以下通过具体的试验数据来说明本发明的有益效果。
66.(一)以白藜芦醇(res)为药物，获得了最佳工艺参数下制备得到的含有复合材料的第三分散液(以下表示为cu-mof@pda-res-cus)。当省略载药步骤时，得到的分散液表示为cu-mof@pda-cus。
67.首先，测试了cu-mof@pda-res-cus的载药量和包封率。采用紫外分光光度计测试并绘制药物的标准曲线，载药反应结束后，测试溶液中剩余的药物质量，投入总药量减去剩余药量后比上载药后的材料质量，得到载药量为0.1725mg/mg，表明此复合材料具有良好的载药能力。包封率为装载的药物与投入总药量的比值，得到包封率为42.3％，表明此载药复合材料具有良好的缓释药物能力，药物释放更加缓慢持续。
68.图5为cu-mof@pda-res-cus的sem照片。从图5可以看出，cu-mof@pda-res-cus的粒度均匀，具有较多粒度≤1μm的颗粒。
69.(二)cu-mof@pda-res-cus在不同ph下的药物缓释情况
70.配置ph分别为5.0、6.5、7.4的pbs缓冲液。准备三支离心管，每支离心管中分别加入50mlpbs缓冲液和5mg cu-mof@pda-res-cus，再放入恒温振荡器中(37℃，70rpm)。按照设置的时间点(1、2、4、6、8、12、24、48、72、96h)从离心管中取1ml缓冲液测定其吸光度并补充1ml新的对应ph的pbs缓冲液，研究不同ph下药物释放的影响。
71.图6为cu-mof@pda-res-cus在不同ph下的药物缓释曲线图。
72.从图6可以看出，在ph＝5的条件下，cu-mof@pda-res-cus具有更高的药物释放率，药物的释放率随着时间的增加而逐渐升高，在48h后趋于平稳。
73.(三)cu-mof@pda-res-cus在近红外光照射下温度随时间的变化规律
74.用移液枪取1ml浓度为1mg/ml的cu-mof@pda-res-cus于比色皿中，采用980nm、2w/cm2的单一波长的红外光源照射，测试距离为1cm。将温度计伸入液体中，记录初始温度，打开近红外光照射，每隔30s记录一次温度的变化，每次测试8min。
75.图7为cu-mof@pda-res-cus在近红外光照射下温度随时间的变化曲线图。
76.如图7所示，在980nm，2w/cm2近红外光条件下照射8min内可升温至约55℃，表明cu-mof@pda-res-cus具有良好的光热效应。
77.(四)cu-mof@pda-res-cus的光热效应随浓度的变化规律
78.将浓度为1mg/ml的cu-mof@pda-res-cus梯度稀释(稀释为0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.015625mg/ml)后，按(三)中的实验条件，每隔30s记录一次温度的变化，每次测试8min。
79.图8为cu-mof@pda-res-cus的温度随浓度的变化曲线图。
80.如图8所示，随着浓度的增加，cu-mof@pda-res-cus的温度增量逐渐减小，浓度为1mg/ml时的cu-mof@pda-res-cus在红外光照射8min后温度可达到54℃，而浓度为
0.015625mg/ml时的cu-mof@pda-res-cus在红外光照射8min后温度仅升高至41.8℃，说明cu-mof@pda-res-cus具有良好的材料浓度依赖性，且其含量越高，光热性能越好。
81.(五)cu-mof@pda-res-cus的光热稳定性
82.按(三)中的实验条件，记录初初始温度，然后打开红外光照射，每隔30s记录一次温度的变化，直到材料温度升到峰值(温度不再升高)，然后停止红外光照射，每隔30s记录材料温度下降情况，直到温度降至最低。重复上述操作4～5次。
83.图9为cu-mof@pda-res-cus的光热稳定性曲线图。
84.如图9所示，cu-mof@pda-res-cus的温度随时间而升高并逐渐趋于平缓，在11min左右，cu-mof@pda-res-cus的温度达到峰值，约为56.4℃。当逐渐冷却至室温后再次照射近红外光，cu-mof@pda-res-cus的温度随时间增加直到再次达到峰值。可见，反复冷却再升温，cu-mof@pda-res-cus的最高温度基本保持不变，说明cu-mof@pda-res-cus具有良好的光热稳定性。
85.(六)cu-mof@pda-res-cus的体外抗肿瘤细胞实验
86.首先在近红外刺激下进行试验：准备两个实验组和两个对照组，两个实验组为分别在培养基中加入cu-mof@pda-cus和cu-mof@pda-res-cus(最终浓度为500μg/ml)，实验组为分别在培养基中加入过氧化氢(最终浓度为1.5mm)和去离子水。在四个培养基中加入2*104个/孔的umr-106细胞进行共培养，采用980nm的激光器对细胞进行刺激(5min/次/天，1次)，采用alamarblue分别测试共培养后24小时的细胞增殖活性情况。
87.然后进行无光刺激的试验，两个实验组和两个对照组的制备同上。
88.图10为cu-mof@pda-res-cus的体外抗肿瘤细胞实验结果示意图。
89.如图10所示，共培养1天后，两个实验组相对于对照组均具有良好的抑制肿瘤细胞生长的效果。与cu-mof@pda-cus相比，载药的cu-mof@pda-res-cus对细胞抑制效果更好，可能为药物突释所带来的结果。在有近红外光刺激的条件下，抑制肿瘤细胞生长效果更佳。可见，在载药且有近红外刺激的条件下，cu-mof@pda-res-cus具有更好的体外抗肿瘤细胞的作用。
90.以上对本发明的有关内容进行了说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。基于本发明的上述内容，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

技术特征：
1.治疗肿瘤的组合物，其特征在于：包括：第一组分，所述第一组分包括cus；第二组分，所述第二组分包括由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面。2.治疗肿瘤的组合物，其特征在于：包括：第一分散液，所述第一分散液中分散有cus；第二分散液，所述第二分散液中分散有由cu-mof、pda和药物复合而成的复合物，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于pda表面。3.如权利要求1或2所述的治疗肿瘤的组合物，其特征在于：所述药物为白藜芦醇、芹菜素、茶皂素、阿霉素中的任意几种；所述cu-mof的颗粒呈板状；所述cus的颗粒呈球状。4.权利要求1或3所述的治疗肿瘤的组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：制备第二组分的步骤包括：(1)将cu-mof和多巴胺分散于hcl-tris缓冲液中，使多巴胺在cu-mof的颗粒表面自聚合为pda，固液分离后即得到cu-mof@pda；(2)将cu-mof@pda和药物分散于水中，固液分离后得到的cu-mof@pda-药物即为第二组分。5.权利要求2或3所述的治疗肿瘤的组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将cus分散于水中，即得到第一分散液；制备第二分散液的步骤包括：(1)将cu-mof和多巴胺分散于hcl-tris缓冲液中，使多巴胺在cu-mof的颗粒表面自聚合为pda，固液分离后即得到cu-mof@pda；(2)将cu-mof@pda和药物分散于水中，固液分离后得到的cu-mof@pda-药物即为第二组分；(3)将第二组分分散于水中，即得到第二分散液。6.如权利要求4或5所述的治疗肿瘤的组合物的制备方法，其特征在于：所述cus的制备方法为：获取包括可溶性铜盐、taa和水的第一反应液，对第一反应液进行热处理，固液分离后即得到cus；优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o，用量为0.1～10g；taa的用量为0.1～10g；水的用量为10～200ml；热处理温度为50～120℃，热处理时间为4～12h。7.如权利要求4或5所述的治疗肿瘤的组合物的制备方法，其特征在于：所述cu-mof的制备方法为：获取包括可溶性铜盐、ctab、对苯二甲酸和dmf的第二反应液，对第二反应液进行热处理，固液分离后即得到cu-mof；优选地：所述铜盐为cu(no3)2·
3h2o，用量为0.1～10g；ctab的用量为1～10g；对苯二甲酸的用量为0.1～10g；dmf的用量为10～200ml；热处理温度为120～200℃，热处理时间为3～24h。8.如权利要求4或5所述的治疗肿瘤的组合物的制备方法，其特征在于：制备cu-mof@pda的步骤中：cu-mof的用量为0.1～1g，hcl-tris缓冲液的用量为10～100ml，多巴胺的用量为0.1～1g，反应时间为4～24h；制备cu-mof@pda-药物的步骤中：cu-mof@pda的浓度为0.1～10mg/ml，药物的浓度为
0.1～20mg/ml，反应时间为4～24h。9.治疗肿瘤的复合材料，其特征在于：包括cu-mof、pda、药物和cus，其中，所述pda包裹于cu-mof的外部，所述药物和cus以颗粒状分散并附着于pda表面。10.权利要求9所述的治疗肿瘤的复合材料的制备方法，其特征在于：包括步骤：将权利要求2或3中所述的第一分散液和第二分散液混合，即得到含有复合材料的第三分散液；第一分散液和第二分散液的体积比优选为(0.1～10)：1；第一分散液中cus的浓度优选为0.1～10mg/ml；第二分散液中第二组分的浓度优选为0.1～10mg/ml。

技术总结
本发明公开了能够将靶向递送治疗药物和多模式协同治疗有效结合的治疗肿瘤的组合物和复合材料以及它们的制备方法。第一种治疗肿瘤的组合物包括：第一组分，所述第一组分包括CuS；第二组分，所述第二组分包括由Cu-MOF、PDA和药物复合而成的复合物，其中，所述PDA包裹于Cu-MOF的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于PDA表面。第二种治疗肿瘤的组合物包括：第一分散液，所述第一分散液中分散有CuS；第二分散液，所述第二分散液中分散有由Cu-MOF、PDA和药物复合而成的复合物，其中，所述PDA包裹于Cu-MOF的外部，所述药物以颗粒状分散并附着于PDA表面。治疗肿瘤的复合材料包括Cu-MOF、PDA、药物和CuS，其中，所述PDA包裹于Cu-MOF的外部，所述药物和CuS以颗粒状分散并附着于PDA表面。述药物和CuS以颗粒状分散并附着于PDA表面。述药物和CuS以颗粒状分散并附着于PDA表面。


技术研发人员：李遂焰 周琴 青优 张兵
受保护的技术使用者：西南交通大学
技术研发日：2023.03.31
技术公布日：2023/7/12