单端四氢吡喃保护的聚乙二醇及其合成方法和异端修饰的聚乙二醇衍生物

1.本发明涉及高分子合成技术领域，具体涉及一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇及其合成方法和异端修饰的聚乙二醇衍生物。


背景技术：

2.聚乙二醇(polyethylene glycol，peg)，是一种非离子水溶性的合成高分子，具有优异的生物相容，被广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。聚乙二醇具有α,ω-双端羟基的典型结构，可以进行双端功能性修饰，赋予其新的功能甚至双功能。近年来，随着生物医药技术和新型检测手段的发展，异端修饰的聚乙二醇衍生物在靶向药物、荧光探针等领域具有广泛的应用。但高纯度异端功能化的聚乙二醇合成困难，难以获得高纯度的产物，严重限制了其在生物医药领域的应用。
3.目前主要通过两种方法合成异端修饰的聚乙二醇衍生物：一种是利用两端羟基聚乙二醇进行单端修饰分离后，再进行另一端修饰。但该方法效率低下，尤其是对分子量较高的聚乙二醇进行修饰时，面临产物难以纯化的问题。另一种是借助高效的保护基团，通过对聚乙二醇α-端进行修饰后，脱保护，再进行ω-端修饰。相比之下，该方法更具实际应用价值，但目前单端保护的聚乙二醇前体的种类和合成方法有限。因此，开发适用于高效合成异端修饰的聚乙二醇衍生物的单端保护前体，对聚乙二醇相关产业发展具有重要意义。
4.目前通过聚合法合成的已知的单端保护的聚乙二醇主要为苄基-聚乙二醇-羟基(bno-peg-oh)和烯丙基-聚乙二醇-羟基(allylo-peg-oh)，这两种保护基团在酸碱性条件下都相对稳定，但都需要在金属催化剂的催化下或相对苛刻的条件下脱除，如：苄基可以在钯碳催化下氢化脱除，难以合成对氢化还原敏感的功能基团，如烯烃、炔基等，而且带来了难以避免的金属残留问题，这限制了其在生物医药领域的应用。另外，苄基还可以在三氟乙酸加热条件下脱除，但反应条件苛刻，同样存在基团耐受性的问题。烯丙基的脱除条件与苄基类似，同样需要金属催化或强氧化条件。
5.因此，选择在环氧乙烷聚合条件下稳定的保护前体，通过环氧乙烷聚合的方式，合成在一定条件下稳定、但可以在特定温和条件下脱除的单端保护的聚乙二醇具有重要的意义。


技术实现要素：

6.为了解决高纯度异端功能化的聚乙二醇合成困难的问题，本发明提出了一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇及其合成方法和异端修饰的聚乙二醇衍生物。
7.本发明的技术方案如下：
8.一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，包括以下步骤：
9.s1、将不锈钢反应釜加热后，在真空下干燥处理；
10.s2、反应釜降到室温，置换为氩气气氛，通过进料阀加入四氢吡喃保护的寡聚乙二
醇thpo-pegn-oh和有机溶剂，随后加入单一碱或混合碱，并关闭反应釜，对反应釜内部进行无水无氧置换；
11.s3、将釜内混合液搅拌均匀后，将反应釜加热，同时抽真空处理，除去溶剂和生成的水，生成氧负离子引发剂，然后将反应釜降至室温；
12.s4、通过进料阀再加入有机溶剂，并通入环氧乙烷，加热进行阴离子聚合；
13.s5、聚合完毕后将反应釜温度降至室温，放料进行后处理，得到纯的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇。
14.优选地，所述有机溶剂为无水四氢呋喃或无水二氧六环。
15.优选地，步骤s1中所述加热温度为40℃～80℃，所述干燥处理的时间为至少3h。
16.优选地，步骤s2中所述四氢吡喃保护的寡聚乙二醇为thpo-peg
1-oh、thpo-peg
2-oh、thpo-peg
3-oh或thpo-peg
4-oh；
17.所述单一碱为氢化钠、氢化锂、氢化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钾、萘钾或叔丁醇钾；
18.所述混合碱为氢化钠/氢氧化钾混合碱或氢化钾/氢氧化钾混合碱；
19.所述单端四氢吡喃保护的寡聚乙二醇与单一碱或混合碱的摩尔比为1:1～1:3。
20.优选地，步骤s3中所述加热温度为40℃～80℃，所述抽真空处理的时间为至少3h。
21.优选地，步骤s4中所述有机溶剂与环氧乙烷的质量比为1:1.
22.优选地，步骤s4中所述加热温度为40℃～120℃，所述阴离子聚合的反应时间为10h～48h。
23.优选地，步骤s5中所述后处理具体为：
24.旋蒸除去有机溶剂，剩余产品加入去离子水，用二氯甲烷萃取3次以上，然后合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸除溶剂，剩余粗产物沉降到乙醚中，过滤收集固体，真空干燥得到纯的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇产品。
25.一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇，应用如上所述的合成方法制备得到。
26.一种异端修饰的聚乙二醇衍生物，所述聚乙二醇衍生物是由上述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇作为单端保护前体进行修饰得到。
27.与现有技术相比，本发明的具体有益效果为：
28.1.本发明提供了一种以四氢吡喃保护的寡聚乙二醇为引发剂，引发环氧乙烷阴离子聚合，一步合成单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的方法，解决了目前无通过聚合法合成单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的问题，进而解决难以获得异端高纯度聚乙二醇衍生物的问题，可以高效合成高纯度的异端功能化的聚乙二醇衍生物；
29.2.四氢吡喃保护基在碱性条件下稳定，易于进行另一端的修饰，并且四氢吡喃保护基易于在酸催化下，在温和的条件下脱除，作为合成异端官能化聚乙二醇理想的前体，可极大的拓宽异端功能基团的种类；
30.3.本发明提供的方法能够避免金属催化剂的残留问题，对于异端功能化的聚乙二醇衍生物在生物医药和生物医用材料领域的应用具有促进作用。
附图说明
31.图1为实施例1制备的thpo-peg-oh的核磁氢谱图；
32.图2为实施例3制备的allyl-peg-oh的核磁氢谱图。
具体实施方式
33.为使本发明的技术方案更加清楚，下面将结合本发明的说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，需要说明的是，以下实施例仅用于更好地理解本发明的技术方案，而不应理解为对本发明的限制。
34.实施例1.
35.本实施例以nah/koh为混合碱，合成分子量2000的thpo-peg-oh：
36.反应路线如下：
[0037][0038]
具体操作如下：
[0039]
首先将不锈钢反应釜加热80℃真空干燥处理2h；
[0040]
待反应釜降到室温，置换为氩气气氛，通过进料阀加入3.8g引发剂thpo-peg
2-oh和20ml四氢呋喃的混合液，随后加入混合碱nah/koh(0.8g/1.12g，nah40％质量分数分散在矿物油中)的四氢呋喃悬浊液，关闭反应釜，对反应釜内部进行无水无氧置换；
[0041]
将釜内混合液搅拌30min，将反应釜加热到80℃，同时抽真空处理，除去溶剂和生成的水，生成氧负离子引发剂，然后将反应釜降到室温；
[0042]
通过进料阀加入40ml四氢呋喃，并通入38.7g环氧乙烷，加热到50℃进行阴离子聚合12h。
[0043]
后处理：将聚合反应釜降至室温，放料到1l圆底烧瓶中，旋蒸除去四氢呋喃后，加入去离子水100ml，二氯甲烷萃取(3次
×
100ml)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩后，沉降于200ml乙醚中，收集析出固体，真空干燥得白色固体产物42g，产率98％。
[0044]
采用凝胶渗透色谱法测试产物分子量及其分布，得到gpc纯度为99％，分散度为1.04。
[0045]
通过核磁氢谱对结构进行了表征，1hnmr(400mhz，cdcl3):
[0046]
δ4.59(t,1h),3.86-3.41(m,180h),1.82-1.75(m,1h),1.71-1.64(m,1h),1.82-1.75(m,1h),1.60-1.46(m,4h)，核磁谱图见附图1。通过谱图可以确定，本实施例成功合成了分子量2000的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇。
[0047]
实施例2.
[0048]
本实施例以kh为单一碱，合成分子量2000的thpo-peg-oh：
[0049]
具体操作如下：
[0050]
首先将不锈钢反应釜加热80℃真空干燥处理2h；
[0051]
待反应釜降至室温，置换为氩气气氛，通过进料阀加入3.8g引发剂thpo-peg
2-oh和20ml四氢呋喃的混合液，随后加入kh(2.6g，30％质量分数分散在煤油中)，关闭反应釜，对反应釜内部进行无水无氧置换；
[0052]
将釜内混合液搅拌30min，将反应釜加热到80℃，同时抽真空处理，除去溶剂和生
成的水，生成氧负离子引发剂，然后将反应釜降到室温，通过进料阀加入40ml四氢呋喃，并通入38.7g环氧乙烷，加热到50℃进行阴离子聚合12h。
[0053]
后处理：将聚合反应釜降至室温，放料到1l圆底烧瓶中，旋蒸除去四氢呋喃后，加入去离子水100ml，二氯甲烷萃取(3
×
100ml)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩后，沉降于200ml乙醚中，收集析出固体，真空干燥得白色固体产物41g，产率96％。
[0054]
采用凝胶渗透色谱法测试产物分子量及其分布，得到gpc纯度为99％，分散度为1.05。
[0055]
通过核磁氢谱对结构进行了表征，1hnmr(400mhz，cdcl3):
[0056]
δ4.59(t,1h),3.86-3.41(m,181h),1.82-1.75(m,1h),1.71-1.64(m,1h),1.82-1.75(m,1h),1.60-1.46(m,4h)。可以证明，本实施例成功合成了分子量2000的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇。
[0057]
实施例3.
[0058]
thpo-peg-oh在合成allyl-peg-oh(丙烯基聚乙二醇羟基)中的应用，具体反应路线如下：
[0059][0060]
步骤1：
[0061]
将5g 2k thpo-peg-oh加入到反应瓶中，加入50ml无水四氢呋喃，氩气保护下，将反应液冷却到0℃，然后分批次加入0.2g氢化钠，室温下反应1h；再加入0.43ml烯丙基溴，室温下反应24h；向反应液中加入去离子水50ml，用二氯甲烷进行萃取(3次
×
50ml)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩后，沉降于200ml乙醚中，收集析出固体，真空干燥得白色固体产物4.9g，产率96％。
[0062]
采用凝胶渗透色谱法测试产物分子量及其分布，得到gpc纯度为99％，分散度为1.05。
[0063]
通过核磁氢谱对结构进行了表征，1hnmr(400mhz，cdcl3):
[0064]
δ5.96-5.87(m,1h),5.30-5.24(m,2h),4.63(t,1h),4.03-4.01(m,2h),3.90-3.45(m,180h),1.85-1.50(m,6h)。可以确定，本实施例成功合成了分子量2000的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇allyl-peg-othp。
[0065]
步骤2：
[0066]
将4.9gallyl-peg-othp加入到反应瓶中，加入50ml甲醇和40mg对甲苯磺酸一水合物，室温下反应24h，蒸干反应液，向粗产物中加入去离子水50ml，用二氯甲烷进行萃取(3次
×
50ml)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩后，沉降于200ml乙醚中，收集析出固体，真空干燥得白色固体产物4.7g，产率98％。
[0067]
采用凝胶渗透色谱法测试产物分子量及其分布，得到gpc纯度为99％，分散度为1.05。
[0068]
通过核磁氢谱对结构进行了表征，1hnmr(400mhz，cdcl3):
[0069]
δ5.96-5.87(m,1h),5.30-5.16(m,2h),4.03-4.01(m,2h),3.83-3.45(m,180h),2.59(t,1h)，核磁谱图见附图2。通过谱图可以确定，本实施例成功合成了分子量2000的异
端修饰的聚乙二醇衍生物allyl-peg-oh(丙烯基聚乙二醇羟基)。
[0070]
需要说明的是，本实施例的目的是以allyl-peg-oh的合成为例，说明利用该方法合成异端功能化聚乙二醇衍生物的可行性及实用性，但保护范围不仅限于allyl-peg-oh的合成，所有与步骤1和步骤2兼容的反应基团均可通过该方法进行合成。

技术特征：
1.一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将不锈钢反应釜加热后，在真空下干燥处理；s2、反应釜降到室温，置换为氩气气氛，通过进料阀加入四氢吡喃保护的寡聚乙二醇thpo-pegn-oh和有机溶剂，随后加入单一碱或混合碱，并关闭反应釜，对反应釜内部进行无水无氧置换；s3、将釜内混合液搅拌均匀后，将反应釜加热，同时抽真空处理，除去溶剂和生成的水，生成氧负离子引发剂，然后将反应釜降至室温；s4、通过进料阀再加入有机溶剂，并通入环氧乙烷，加热进行阴离子聚合；s5、聚合完毕后将反应釜温度降至室温，放料进行后处理，得到纯的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇。2.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水四氢呋喃或无水二氧六环。3.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s1中所述加热温度为40℃～80℃，所述干燥处理的时间为至少3h。4.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s2中所述四氢吡喃保护的寡聚乙二醇为thpo-peg
1-oh、thpo-peg
2-oh、thpo-peg
3-oh或thpo-peg
4-oh；所述单一碱为氢化钠、氢化锂、氢化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钾、萘钾或叔丁醇钾；所述混合碱为氢化钠/氢氧化钾混合碱或氢化钾/氢氧化钾混合碱；所述单端四氢吡喃保护的寡聚乙二醇与单一碱或混合碱的摩尔比为1:1～1:3。5.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s3中所述加热温度为40℃～80℃，所述抽真空处理的时间为至少3h。6.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s4中所述有机溶剂与环氧乙烷的质量比为1:1.7.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s4中所述加热温度为40℃～120℃，所述阴离子聚合的反应时间为10h～48h。8.根据权利要求1所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇的合成方法，其特征在于，步骤s5中所述后处理具体为：旋蒸除去有机溶剂，剩余产品加入去离子水，用二氯甲烷萃取3次以上，然后合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸除溶剂，剩余粗产物沉降到乙醚中，过滤收集固体，真空干燥得到纯的单端四氢吡喃保护的聚乙二醇产品。9.一种单端四氢吡喃保护的聚乙二醇，其特征在于，应用如权利要求1-8中任一项所述的合成方法制备得到。10.一种异端修饰的聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物是由权利要求9所述单端四氢吡喃保护的聚乙二醇作为单端保护前体进行修饰得到。

技术总结
单端四氢吡喃保护的聚乙二醇及其合成方法和异端修饰的聚乙二醇衍生物，涉及高分子合成领域，解决了高纯度异端功能化的聚乙二醇合成困难的问题。将不锈钢反应釜加热后真空干燥处理；降到室温后置换为氩气气氛，通过进料阀加入四氢吡喃保护的寡聚乙二醇和有机溶剂，加入单一碱或混合碱并关闭反应釜，对反应釜内部无水无氧置换；将釜内混合液搅拌均匀后加热，同时抽真空除去溶剂和生成的水，将反应釜降至室温；通过进料阀再加入有机溶剂，并通入环氧乙烷，加热进行阴离子聚合；将反应釜温度降至室温，放料进行后处理，得到单端四氢吡喃保护的聚乙二醇。本发明可应用于异端修饰的聚乙二醇衍生物的合成，并推动其在靶向药物、荧光探针等领域的应用。针等领域的应用。


技术研发人员：王士学 耿超 吕振 张雪梅 付洋 王宏达
受保护的技术使用者：中国科学院长春应用化学研究所
技术研发日：2023.05.19
技术公布日：2023/7/21