一种酪蛋白激酶抑制剂的化合物的制作方法

一种酪蛋白激酶抑制剂的化合物


背景技术：

1.生物钟将我们每天的睡眠和活动周期与外部环境联系起来。生物钟失调与许多人类疾病有关，包括抑郁症、季节性情感障碍和代谢紊乱。例如，生物钟可以调节多种下游节律，例如睡眠和觉醒、体温和激素分泌(ko和takahashi，hum mol gen 15：r271-r277.)。此外，抑郁症、季节性情感障碍和代谢紊乱等疾病可能具有昼夜节律起源(barnard和nolan，plos genet.2008年5月；4(5)：e1000040.)。
2.酪蛋白激酶(ck)是密切相关的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，可作为关键时钟调节剂显著改变昼夜节律。在疾病的治疗中一直需要ck抑制剂。


技术实现要素：

3.本发明公开提供了一系列化合物作为酪蛋白激酶的有效抑制剂。
4.一方面，本发明提供了一种具有式(i)结构的化合物，或药学上可接受的盐，或者其前药，或前述任一物质的溶剂化物或者水合物，其中，每个a和b都独立地选自由任选取代的c
6-c
14
芳基和任选取代的c
2-c9杂芳基组成的组；每条虚线(
‑‑‑
)代表单键或双键，x1、x2、x3、x4、x5和x6各自独立地选自由c、n和取代的ch组成的组；r1选自由氢、氕、氘、氚、卤素，氰基，硝基，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基，和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组；r2选自由氢、氕、氘、氚，卤素，氰基，硝基，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫，任选的取代氨基，任选地取代羧基，任选地取代磺酰基，任选地取代亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取
c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
14.在一些实施例中，其中，所述r8独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
3-c
10
)碳环基和任选取代的(c
1-c6)酰基组成的组。
15.在一些实施例中，其中，所述r8独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组。
16.在一些实施方案中，其中，所述r8被一个或多个r9取代，每个r9独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3，任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
17.在一些实施例中，其中，所述r9独立地选自由氢、卤素和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。
18.在一些实施例中，其中，每个x1和x2独立地选自由c和n组成的组。
19.在一些实施例中，其中，所述x1为c且所述x2为n。
20.在一些实施例中，其中该化合物具有以下结构：
21.在一些实施例中，其中，每个r4和r5独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、
n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
22.在一些实施例中，其中，每个r4和r5独立地选自由氢和卤素组成的组。
23.在一些实施例中，其中，所述r4为氢且所述r5为氢。
24.在一些实施例中，其中，所述r1为任选取代的(c
1-c6)烷基。
25.在一些实施例中，其中，所述r1为任选取代的甲基。
26.在一些实施例中，其中，所述r2为氢。
27.在一些实施例中，r1和r2与它们连接的原子结合形成任选取代的c环，所述c环选自由任选取代的(c
3-c
10
)碳环、任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基，和任选取代的(c
1-c9)杂芳组成的组。
28.在一些实施例中，其中，所述c环为任选取代的(c
2-c9)杂环基。
29.在一些实施例中，其中，所述c环为任选取代的哌嗪。
30.在一些实施例中，其中，所述c环被一个或多个r
10
取代，每个r
10
独立地为空或独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
31.在一些实施例中，其中，所述r
10
独立地选自友任选取代的(c
1-c6)酰基和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。
32.在一些实施例中，其中，所述a为任选取代的c
6-c
14
芳基。
33.在一些实施例中，其中，所述a为任选取代的苯基。
34.在一些实施方案中，其中，所述a被一个或多个r
11
取代，每个r
11
独立地为空或独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
35.在一些实施例中，其中，所述r
11
为卤素。
36.在一些实施例中，其中，所述r
11
为f。
37.另一方面，本技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或前述任一种的溶剂化物或水合物，其中，所述化合物选自：
38.在另一个方面，本技术提供了一种组合物，其包含式(i)中任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或任何前述的溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
39.另一方面，本技术提供了一种抑制酪蛋白激酶(ck)活性的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或任何前述任一物质的溶剂化物或水合物。
40.在一些实施方式中，其中所述酪蛋白激酶(ck)选自由酪蛋白激酶iα(ck1α)、酪蛋白激酶iδ(ck1δ)和酪蛋白激酶iε(ck1ε)组成的组。
41.在一些实施方式中，其中所述方法选自由体外方法、离体方法和体内方法组成的组。
42.另一方面，本技术提供了一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或其代谢物，或前述任一物质的溶剂化物或水合物。
43.在一些实施方式中，其中所述疾病或病症选自由神经疾病和精神疾病组成的组。
44.在一些实施方式中，其中所述疾病或病症选自由情绪障碍、睡眠障碍和昼夜节律障碍组成的组。
45.在一些实施方式中，其中所述疾病或病症选自由抑郁症和双相情感障碍组成的组。
46.根据下文的详细描述，本公开的附加方面和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅显示和描述了本公开的示例性实施方式。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同的实施例，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。相应地，本公开的附图和描述应被视为是示例性的，而非为限制性的。引用并入
47.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明通过引用并入。
附图说明
48.本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐明说明性实施例的详细描述以及附图(也称为“图”)，其中采用了本发明的原理，将更好地理解本发明的特征和优点，其中：
49.如图1至图29说明了化合物i-1至化合物i-29的合成方案。
50.如图30a图30b说明了化合物i-30的合成方案。
51.如图31至图34说明化合物i-31至化合物i-34的合成方案。详细说明
52.虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用这里描述的本发明实施例的各种替代方案。
53.定义
54.如本文所用，术语“烷基”，无论是单独使用还是在其他术语中，通常是指含有1至20个碳的直链或支链饱和烃基取代基(即，通过从烃中去除氢获得的取代基)；例如，1到12个碳原子；在另一个例子中，从1个到10个碳原子；在另一个实施例中，1个至6个碳原子；在另一个实施例中，1至4个碳原子(例如1、2、3或更多个碳原子)。此类取代基的实例可包括例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。在某些情况下，烃基取代基(即烷基、烯基、环烷基、芳基等)中的碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。因此，例如，“c
1-c6烷基”可指含有1至6个碳原子的烷基取代基。“烷基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
55.如本文所用，术语“烯基”，无论是单独使用还是在其他术语中，通常是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳基团。术语“烯基”可包含共轭和非共轭碳-碳双键或其组合。术语“烯基”，例如但不限于，可含有2至约20个碳原子，或在特定实施例中，2至约12个碳原子。在实施例中，烯基可包含2个至约4个碳原子(例如2个、3个或更多个碳原子)。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”包含具有“顺式”和“反式”方向，或者“e”和“z”方向的基团。在某些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“烯基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
56.如本文所用，术语“炔基”，单独或在其他术语中，通常是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳基。术语“炔基”可包含共轭和非共轭碳-碳三键或其组合。炔基，例如但不限于，可含有2至约20个碳原子，或在特定实施例中，2至约12个碳原子。在实施例中，炔基可含有2至约10个碳原子。一些实例可以是具有2个至约4个碳原子(例如2、3或更多个碳原子)的炔基。在一些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。这些基团的例子包括炔丙基，丁炔基等。“炔基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
57.如本文所用，术语“氨基”，单独或在其他术语中，通常是指式-nh2基团。“氨基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
58.如本文所用，单独或在其他术语中的术语“碳环”通常是指饱和或不饱和的非芳族单环、双环或多环环系，具有3至14个环原子(以及其中所有的碳原子范围和特定数目的组合和子组合)，其中所有的环原子都是碳原子。单环碳环可具有3至6个环原子，或5至6个环原子。双环碳环可具有7至12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，或9或10个环原子排列为双环[5，6]或[6，6]系统。术语“碳环”可包含例如与芳环稠合的单环碳环(例如，与苯环稠合的单环碳环)。碳环可具有3至8个碳环原子。在某些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“碳环”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0059]
如本文所用，术语“杂环”，单独或在其他术语中，通常指具有3至14个环原子(也称为环成员)的单环、双环或多环环系，其中至少一个环原子在至少一个环中的杂原子可以是选自n、o、p或s的杂原子(以及其中碳原子和杂原子的范围和具体数目的所有组合和子组合)。杂环可具有1至4个独立地选自n、o、p或s的环杂原子。杂环中的一个或多个n、c或s原子可被氧化。单环杂环可以是3至7元环(例如，2至6个碳原子和1至3个独立选自n、o、p或s的杂原子)，双环杂环可以是5至10元环(例如，4至9个碳原子和1至3个独立地选自n、o、p或s的杂原子。含有杂原子的杂环可以是非芳香的。除非另有说明，否则杂环在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。在一些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“杂环”基团可任选地被一个或多个取代基取代。碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“杂环”基团可任选地被一个或多个取代基取代。碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“杂环”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0060]
如本文所用，单独或在其他术语中的术语“芳基”通常是指含有单环或两个或三个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可具有6至18个碳原子。例如，芳基取代基可具有6至14个碳原子。术语“芳基”可指取代基例如苯基、萘基和蒽基。术语“芳基”还可以包含与c
4-c
10
碳环例如c5或c6碳环或4至10元杂环稠合的取代基例如苯基、萘基和蒽基，其中具有这样的稠合芳基作为取代基的基团结合到芳基的芳族碳上。当这样的稠合芳基被一个或多个取代基取代时，除非另有说明，否则一个或多个取代基可各自键合至稠合芳基的芳族碳。稠合的c
4-c
10
碳环或4至10元杂环可任选被取代。芳基的实例可相应地包括苯基、萘基、四氢萘基(也称为“萘满基”)、茚基、异茚基、茚满基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称为“苯萘基”)和芴基。在某些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“芳基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0061]
如本文所用，单独或在其他术语中使用的“杂芳基”通常是指含有5至14个环原子的芳族环结构，其中至少一个环原子是杂原子(例如，氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳，氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的实例可包括但不限于：6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-恶二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，例如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、嘌呤基和蒽基；和喹啉基、异喹啉基、肉桂基、喹唑啉基、1，4-苯并恶嗪基等6/6元稠合环取代基。在具有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的杂芳基取代基的环原
子可以含有至少一个杂原子，或者它可以是碳原子环，其中碳原子环可以在同一环中作为至少一个杂原子或其中环碳原子可以在与至少一个杂原子不同的环中。类似地，如果杂芳基取代基依次被基团或取代基取代，则该基团或取代基可以与至少一个杂原子结合，或者它可以与环碳原子结合，其中环碳原子可与至少一个杂原子在同一环中或其中环碳原子可在与至少一个杂原子不同的环中。在一些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“杂芳基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0062]
如本文所用，术语“卤素”，单独或在其他术语中，通常指氟(可表示为-f)、氯(可表示为-cl)、溴(可表示为-br)或碘(可表示为-i)。在一个实施例中，卤素可以是氯。在另一个实施例中，卤素可以是氟。在另一个实施例中，卤素可以是溴。
[0063]
如本文所用，术语“氰基”，单独或在其他术语中，通常是指式-cn基团。
[0064]
如本文所用，术语“硝基”，单独或在其他术语中，通常指式-no2基团。
[0065]
如本文所用，术语“羟基”，单独或在其他术语中，通常是指式-oh基团。“羟基”基团可任选被一个或多个取代基取代。
[0066]
如本文所用，术语“含磷基团”，单独或在其他术语中，通常是指含有一个或多个磷原子的官能团。含磷基团可指-op-(oh)2、-o-ph-(oh)、-o-ph2、-p-(oh)2、-ph-(oh)、-ph4、-ph2＝ch2，-ch＝ph3，-op(＝o)2，-op(＝o)-(oh)2，-o-ph(＝o)-oh，-p(＝o)-(oh)2，-o-ph2(＝o)，-ph(＝o)-oh，-ph2(＝o)，-op(＝o)(oh)-p(＝o)(oh)2，-op(＝o)(oh)-op(＝o)(oh)2，-ph-ph2，或-p＝ph。“含磷基团”可任选地被一个或多个取代基取代。
[0067]
如本文所用，术语“含硅基团”，单独或在其他术语中，通常指含有一个或多个硅原子的官能团。含硅基团可指-sih3。“含硅基团”可任选地被一个或多个取代基取代。
[0068]
如本文所用，术语“硫基”，单独或在其他术语中，通常指式-sh基团。“硫代”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0069]
如本文所用，术语“羧基”，单独或在其他术语中，通常是指式-c(＝o)oh基团。“羧基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0070]
如本文所用，术语“磺酰基”，单独或在其他术语中，通常指式-s(＝o)
2-h基团。“磺酰基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0071]
如本文所用，术语“亚磺酰基”，单独或在其他术语中，通常是指式-s(＝o)-h基团。“亚磺酰基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0072]
如本文所用，术语“酰基”，单独或在其他术语中，通常指式-c(o)r的羧酸酯，其中酯基的非羰基部分(即r)可选自直链、支链或环状烷基。术语酰基可能包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基。在一些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“酰基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0073]
如本文所用，术语“硫代酰基”，单独或在其他术语中，通常是指式-c(s)r其中酯基的部分(即r)可选自直链、支链或环状烷基。在一些情况下，碳原子数可由前缀“c
a-c
b”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是最大碳原子数。“硫代酰基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
[0074]
如本文所用，术语“环”，单独或在其他术语中，一般指任何共价闭合结构。环可包括例如碳环、杂环、芳基和杂芳基。环可以是单环或多环的。“环”基团可以任选地被一个或
多个取代基取代。
[0075]
如本文所用，除非另有说明，术语“治疗”一般指逆转、减缓进展或预防该术语适用的疾病或病症，或该疾病或病症的一种或多种症状。除非另有说明，本文所用的术语“治疗”一般指治疗行为，“治疗”如上文所定义。术语“治疗”还可以包括受试者的辅助和新辅助治疗。
[0076]
如本文所用，除非另有说明，术语“预防”通常指排除、避免、消除、阻止、停止或阻碍某事发生，尤其是通过提前行动。可以理解，在本文中使用减少、抑制或预防，除非另有具体说明，其他两个词的使用也可以明确公开。
[0077]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”一般指可为药学上可接受的且可具有母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐可包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐或与任何无机酸的共轭碱形成的碱加成盐，其中共轭碱包含阳离子组分。
[0078]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”通常是指含水或不含水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及用于在使用前重新配制成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。可接受的含水和不含水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂可以包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。为了保持适当的流动性，例如，可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂。这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包含延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射药物形式的吸收。可通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤或通过将灭菌剂掺入无菌固体组合物，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。合适的惰性载体可包括糖，例如乳糖。理想地，至少重量的95％的活性成分颗粒可具有在0.01至10微米范围内的有效粒度。
[0079]
如本文所用，术语“前药”通常指在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成本发明的化合物的化合物。前药的典型实例可包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基的化合物。前药可包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰化、脱烷基化、磷酸化、脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
[0080]
如本文所用，术语“酪蛋白激酶”通常是指具有催化蛋白质的丝氨酸/苏氨酸选择性磷酸化的活性的蛋白质。该活性可称为“酪蛋白激酶活性”。编码酪蛋白激酶的基因的基因id可能是1453或1454。
[0081]
如本文所用，术语“受试者”通常指动物，其可包括但不限于牛、猪、羊、鸡、火鸡、水牛、美洲驼、鸵鸟、狗、猫和人，并且受试者可能是一个人。可以预期在第六个实施方式中治疗其受试者的方法可以是单独的或与本发明的另一种化合物组合的任何化合物。
[0082]
如本文所用，术语“有效量”通常是指将治疗疾病或病症，部分或全部症状的所施用的药剂或化合物的量。结果可以是减轻和/或缓解疾病或病症的体征、症状或原因，或生
物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是所需的临床显著减少疾病或病症症状而没有过度不良副作用的包括本文公开的化合物的组合物的量。
[0083]
如本文所用，术语“施用”通常指化合物可以通过任何合适的途径施用，例如，口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，以液体或固体形式。
[0084]
如本文所用，如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子键合的原子，则它是“可取代的”或可以是“取代的”。如果取代基被描述为“取代的”，则氢或非氢取代基代替取代基的原子上的氢取代基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个氢或非氢取代基代替烷基取代基上的氢取代基的烷基取代基。为了说明，单氟烷基是被氟取代基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应该认识到，如果取代基上有一个以上的取代，每个取代基可以相同或不同(除非另有说明)。
[0085]
如果取代基被描述为从一组中“独立选择”，则每个取代基可以独立于其他取代基选择。因此每个取代基可以与其他取代基相同或不同。
[0086]
如本文所用，术语“任选取代的”通常是指给定的部分可以仅由通过可用化合价的氢取代基(未取代的)组成，或者可以进一步包含一个或多个通过可用化合价的非氢取代基(取代的)，其未另外指明通过给定部分的名称。例如，“r
x”任选取代的”或r
x
任选地被ry取代”可意指r
x
可以被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个ry取代，例如，r
x
可以被0、1、2、3、4或5个ry取代，例如，r
x
可以被1、2或3个ry取代，例如，r
x
可以被一个ry取代，例如，r
x
可以被2个ry取代，例如，r
x
可以被3个ry取代，例如，r
x
可以被4个ry取代，例如，处r
x
可以被5个ry取代，例如，r
x
可以被6个ry取代，例如，r
x
可以被7个ry取代，例如，r
x
可以被8个ry取代，例如，r
x
可以被9个ry取代。一般而言，非氢取代基可以是可以与指定要被取代的给定部分的原子结合的任何取代基。取代基的实例包括但不限于氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3、三氟甲基、羟基、含磷基团、含硅基团、硫基、氨基，羧基，磺酰基，亚磺酰基，(c
1-c6)酰基，(c
1-c6)硫酰基、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
3-c
10
)碳环基、(c
2-c9)杂环基、(c
6-c
10
)芳基、(c
1-c9)杂芳基、三氟甲基(c
1-c6)烷基、氰基(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、硝基(c
1-c6)烷基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、硫代(c
1-c6)烷基、氨基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基氨基、(c
1-c6)烷基)2氨基、(c
1-c6)酰基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基磺酰基、(c
1-c6)烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、羟基亚磺酰基、(c
3-c
10
)碳环(c
1-c6)烷基、(c
2-c9)杂环(c
1-c6)烷基、(c
6-c
10
)芳基(c
1-c6)烷基和(c
1-c9)杂芳基(c
1-c6)烷基。此外，取代基本身任选地被另外的取代基取代。在一个具体实施方案中，进一步取代基的实例包括但不限于氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3、三氟甲基、羟基、硫酰基、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
3-c
10
)碳环基、(c
2-c9)杂环基、(c
6-c
10
)芳基、(c
1-c9)杂芳基、三氟甲基(c
1-c6)烷基、氰基(c
1-c6)烷基、卤代(c
1-c6)烷基、硝基(c
1-c6)烷基、羟基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、硫代(c
1-c6)烷基、氨基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基氨基、(c
1-c6)烷基)2氨基、(c
1-c6)酰基(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基磺酰基、(c
1-c6)烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、羟基亚磺酰基、(c
3-c
10
)碳环(c
1-c6)烷基、(c
2-c9)杂环(c
1-c6)烷基、(c
6-c
10
)芳基(c
1-c6)烷基和(c
1-c9)杂芳基(c
1-c6)烷基。
[0087]
如本文所用，术语“结构式”在下文中可称为“本发明的化合物”。此类术语还定义为包括具有上述结构式的化合物的所有形式，包括水合物、溶剂化物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型物、多晶型物及其代谢物。例如，具有上述结构式的化合物或其药学上可接
受的盐可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物可能具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而，当溶剂或水结合较弱时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量可能取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量将成为常态。
[0088]
具有上述结构式的化合物可具有不对称碳原子。式化合物的碳-碳键在本文中可以使用实线、实心楔或虚线楔来描绘。使用实线描绘与不对称碳原子的键可能意在指示包括该碳原子上所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔形来描绘与不对称碳原子的键可能意在表明仅意在包括所示的立体异构体。本技术的化合物可能含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键可能意在表明意在包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则可能意指式化合物可作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋体及其混合物存在。使用实线表示与下式化合物中一个或多个不对称碳原子的键以及使用实线或虚线楔表示与同一化合物中其他不对称碳原子的键可能意味着表明混合物存在非对映异构体。
[0089]
本技术的化合物(例如具有上述结构式的化合物)可以包合物或其他复合物的形式存在。包括在本发明的范围内的是复合物例如包合物、药物-宿主包合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主可以化学计量或非化学计量的量存在。还可以包括下式的络合物，其含有两种或更多种可以是化学计量或非化学计量的有机和/或无机组分。所得复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。有关此类复合物的综述，请参阅j.pharm.sci.，64(8)，1269-1288by haleblian(1975年8月)。
[0090]
具有上述结构式的化合物的立体异构体可包括顺式和反式异构体、光学异构体如r和s对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括表现出多于一种异构现象的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映体对)。还可以包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
[0091]
当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均匀形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚结物，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，每种都包含单一对映异构体。
[0092]
具有上述结构式的化合物可能表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，具有上述结构式的化合物可以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式，以及它们的几何异构体和混合物。所有这些互变异构形式都可以包括在式化合物的范围内。互变异构体可以作为互变异构组在溶液中的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。尽管可能描述了一种互变异构体，但本发明包括式化合物的所有互变异构体。
[0093]
本发明还包括同位素标记的化合物，其与上式中列举的那些相同，但是一个或多个原子可以被具有与原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替在自然界中十分常见。可以结合到具有上述结构式的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。某些同位素标记的下式化合物，例如掺入放射性同位素如3h和
14
c的化合物，可用于药物和/或底物组c10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基，和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组，或r1和r2与它们所连接的原子结合形成任选取代的环；每个r3、r4和r5可以独立地为空或可以独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3、任选取代的羟基、任选取代的磷-含基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组，或者r3和r4与它们所连接的原子结合可以形成任选取代的环，或r3和r5与它们连接的原子结合可形成任选取代的环，或者r4和r5与它们所连接的原子结合可以形成任选取代的环。
[0097]
在一些实施例中，b可为任选取代的c
2-c9杂芳基。
[0098]
在一些实施例中，b可选自由任选取代的吡唑、任选取代的咪唑、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯和任选取代的三唑组成的组。
[0099]
在一些实施例中，b可为任选取代的咪唑。
[0100]
在一些实施例中，b可被一个或多个r6取代，每个r6可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3、任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫代，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基。例如，b可以被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r6取代。例如，b可以被1、2、3、4或5个r6取代。例如，b可以被1、2或3个r6取代。例如，b可以被一个r6取代。例如，b可以被2个r6取代。例如，b可以被3个r6取代。
[0101]
在一些实施例中，每个r6可独立地选自由氢、卤素、＝o、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基和任选取代的氨基组成的组。
[0102]
在一些实施例中，每个r6可独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组。
[0103]
在一些实施例中，b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组。
[0104]
在一些实施例中，每个r6可独立地被一个或多个r7取代，每个r7可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3，任选地取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。例如，r6可以被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r7取代。例如，r6可以被1、2、3、4或5个r7取代。例如，r6可以被1、2或3个r7取代。例如，r6可以被一个r7取代。例如，r6可以被2个r7取代。例如，r6可以被3个r7取代。
[0105]
在一些实施例中，每个r7可独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组。
[0106]
在一些实施例中，b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组，每个r6可以独立地被取代对于一个或多个r7，每个r7可独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组。
[0107]
在一些实施例中，每个r7可独立地被一个或多个r8取代，每个r8可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3，任选地取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫代、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。例如，r7可被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r8取代。例如，r7可以被1、2、3、4或5个r8取代。例如，r7可以被1、2或3个r8取代。例如，r7可以被一个r8取代。例如，r7可以被2个r8取代。例如，r7可以被3个r8取代。
[0108]
在一些实施例中，每个r8可独立地选自组成的组氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
3-c
10
)碳环基和任选取代的(c
1-c6)酰基组成的组。
[0109]
在一些实施例中，每个r8可独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组。
[0110]
在一些实施例中，b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组，每个r6可以独立地被取代与一个或多个r7一起，每个r7可独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组，每个r7可独立地被一个或多个r8取代，每个r8可独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组。
[0111]
在一些实施例中，每个r8可独立地被一个或多个r9取代，每个r9可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3，任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基。例如，r8可被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r9取代。例如，r8可以被1、2、3、4或5个r9取代。例如，r8可以被1、2或3个r9取代。例如，r8可以被一个r9取代。例如，r8可以被2个r9取代。例如，r8可以被3个r9取代。
[0112]
在一些实施例中，每个r9可独立地选自由氢、卤素和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。
[0113]
在一些实施例中，b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组，每个r6可以独立地被取代与一个或多个r7一起，每个r7可独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷
基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)硫代酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组，每个r7可独立地被一个或多个r8取代，每个r8可独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组，每个r8可独立地被一个或多个r8取代对于更多的r9，每个r9可独立地选自由氢、卤素和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。
[0114]
在一些实施例中，每个x1和x2可独立地选自由c和n组成的组。
[0115]
在一些实施例中，x1可以是c并且x2可以是n。在一些实施例中，x1可以是n并且x2可以是c。在一些实施例中，x1可以是c并且x2可以是c。在一些实施例中，x1可以是nx2可以是n。
[0116]
在一些实施例中，该化合物具有选自以下结构：
[0117]
在一些实施例中，每个r4和r5可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
[0118]
在一些实施例中，每个r4和r5可独立地选自由氢和卤素组成的组。
[0119]
在一些实施例中，r4可为氢且r5可为氢。在一些实施例中，r4可为氢且r5可为f或cl。
[0120]
在一些实施例中，r1可为任选取代的(c
1-c6)烷基。
[0121]
在一些实施例中，r1可为任选经取代的甲基。
[0122]
在一些实施例中，r2可为氢。
[0123]
在一些实施例中，r1和r2与它们连接的原子结合形成任选取代的c环，所述c环可选
自由任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基、任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。
[0124]
在一些实施例中，c环可为任选取代的(c
2-c9)杂环。
[0125]
在一些实施例中，c环可为任选取代的哌嗪。
[0126]
在一些实施例中，c环可被一个或多个r
10
取代，每个r
10
可独立地为空或可独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。例如，c环可以被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r
10
取代。例如，c环可以被1、2、3、4或5个r
10
取代。例如，c环可以被1、2或3个r
10
取代。例如，c环可以被一个r
10
取代。例如，c环可以被2个r
10
取代。例如，c环可以被3个r
10
取代。
[0127]
在一些实施例中，每个r
10
可独立地选自由任选取代的(c
1-c6)酰基和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。
[0128]
在一些实施例中，a可为任选取代的c
6-c
14
芳基。
[0129]
在一些实施例中，a可为任选取代的苯基。
[0130]
在一些实施方案中，a可以被一个或多个r
11
取代，每个r
11
可以独立地为空或可以独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的(c
1-c6)酰基取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)碳环基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。例如，a可以被1、2、3、4、5、6、7、8或9个r
11
取代。例如，a可以被1、2、3、4或5个r
11
取代。例如，a可以被1、2或3个r
11
取代。例如，a可以被一个r
11
取代。例如，a可以被2个r
11
取代。例如，a可以被3个r
11
取代。
[0131]
在一些实施例中，每个r
11
可独立地为卤素。在一些实施例中，每个r
11
可独立地为f或cl。
[0132]
在一些实施例中，每个r
11
可独立地为f。
[0133]
在一些实施例中，a可以是任选取代的苯基，a可以被一个或多个r
11
取代，每个r
11
可以独立地是f。
[0134]
在一些实施例中，本技术提供了一种具有式(iii)结构的化合物，
b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组，每个r6可以独立地被一个或多个取代r7，每个r7可独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组，每个r7可独立地被一个或多个r8取代，每个r8可独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组，每个r8可独立地被一个或多个r9取代，每个r9可独立地选自由氢、卤素和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组，r4可为氢且r5可为氢，r1可任选被取代甲基，r2可以是氢，a可以是任选取代的苯基，a可以被一个或多个r
11
取代，r
11
可以是f。
[0135]
在一些实施例中，本技术提供一种具有式(iii)结构的化合物，b可以是任选取代的咪唑，b可以被一个或多个r6取代，每个r6可以独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组，每个r6可以独立地被一个或多个取代r7，每个r7可以独立地选自由任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组，r4可以是氢并且r5可以是氢，r1可以是任选取代的甲基，r2可以是氢，a可以是任选取代的苯基，a可以被一个或多个r
11
取代，r
11
可以是f。
[0136]
在一些情况下，该化合物可以是表1中的化合物之一。
[0137]
表格1
[0138]
医疗用途
[0139]
一方面，本技术提供了一种抑制酪蛋白激酶(ck)活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本技术化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或任何前述的溶剂化物或水合物。例如，酪蛋白激酶(ck)可选自由酪蛋白激酶iα(ck1α)、酪蛋白激酶iδ(ck1δ)和酪蛋白激酶iε(ck1ε)组成的组。例如，该方法可以选自由体外方法、离体方法和体内方法组成的组。
[0140]
在另一个实施例中，本技术提供本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或本技术前述任一物质的溶剂化物或水合物在制备药物和/或用于抑制酪蛋白激酶(ck)活性的试剂盒。例如，酪蛋白激酶(ck)可选自由酪蛋白激酶iα(ck1α)、酪蛋白激酶iδ(ck1δ)和酪蛋白激酶iε(ck1ε)组成的组。例如，该方法可以选自由体外方法、离体方法和体内方法组成的组。
[0141]
在另一个实施例中，本技术提供本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或本技术前述任一物质的溶剂化物或水合物，用于抑制酪蛋白激酶(ck)活动。例如，酪蛋白激酶(ck)可选自由酪蛋白激酶iα(ck1α)、酪蛋白激酶iδ(ck1δ)和酪蛋白激酶iε(ck1ε)组成的组。例如，该方法可以选自由体外方法、离体方法和体内方法组成的组。
[0142]
另一方面，本技术提供了一种用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包
括向有此需要的受试者施用有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药、或其代谢物，或前述任一物质的溶剂化物或水合物。例如，疾病或病症可选自由神经疾病和精神疾病组成的组。例如，疾病或病症可选自由情绪障碍、睡眠障碍和昼夜节律障碍组成的组。例如，疾病或病症可选自由抑郁症和双向情感障碍组成的组。
[0143]
在另一个实施例中，本技术提供本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或本技术前述任一物质的溶剂化物或水合物制备用于预防和/或治疗疾病或病症的药物和/或组合。例如，疾病或病症可选自由神经疾病和精神疾病组成的组。例如，疾病或病症可选自由情绪障碍、睡眠障碍和昼夜节律障碍组成的组。例如，疾病或病症可选自由抑郁症和双向情感障碍组成的组。
[0144]
在另一个实施方式中，本技术提供本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或本技术前述任一物质的溶剂化物或水合物，用于预防和/或治疗疾病或病症。例如，疾病或病症可选自由神经疾病和精神疾病组成的组。例如，疾病或病症可选自由情绪障碍、睡眠障碍和昼夜节律障碍组成的组。例如，疾病或病症可选自由抑郁症和双向情感障碍组成的组。
[0145]
在另一个实施方案中，本技术提供了组合物，其包含本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或任何前述的溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
[0146]
本技术的化合物可以口服给药。口服给药可能包括吞咽，从而使化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔或舌下给药，化合物通过口腔直接进入血液。
[0147]
在一些情况下，本技术的化合物也可以直接施用到血液、肌肉或内脏器官中。肠胃外给药的合适方式可包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨下、颅内、肌肉内和皮下注射。用于肠胃外给药的合适装置可包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
[0148]
本技术的化合物也可以局部给药至皮肤或粘膜，即经皮或透皮给药。在一些情况下，本技术的化合物也可以通过鼻内或吸入给药。在一些情况下，本技术的化合物可以直肠或阴道给药。在另一个实施方式中，本技术的化合物也可以直接施用于眼睛或耳朵。
[0149]
化合物和/或含有化合物的组合物的给药方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗状况；病情的严重程度；给药途径；以及所用特定化合物的活性。因此，剂量方案可能有很大差异。每天每公斤体重约0.01毫克至约100毫克的剂量水平可用于治疗上述病症。
[0150]
本发明适用的对象包括哺乳动物受试者。本发明适用的哺乳动物可以包括但不限于犬科动物、猫科动物、牛科动物、山羊科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且涵盖子宫内的哺乳动物。在一个实施方式中，人类是合适的受试者。人类受试者可以是任何性别，也可以处于任何发育阶段。
[0151]
在另一个实施例中，本技术提供了一种或多种化合物在制备用于治疗本文所述病症的药物中的用途。
[0152]
对于上述病症的治疗，本技术的化合物可以作为化合物本身给药。或者，因为相对于母体化合物具有更大的水溶性，药学上可接受的盐可适用于医学应用，。
[0153]
在另一个实施例中，本技术提供组合物。此类组合物可包含与可药用载体一起存
在的本技术的化合物。载体可以是固体产品、液体或两者，并且可以与化合物配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可以包含按重量计0.05％至95％的活性化合物。本技术的化合物可以与合适的聚合物偶联作为可靶向药物载体。也可能存在其他药理活性物质。
[0154]
本发明的化合物可以通过任何合适的途径给药，或许以适合这种途径的药物组合物的形式，并以对预期治疗有效的剂量存在。活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或局部给药。
[0155]
本技术的化合物可以单独或与其他治疗剂组合用于治疗各种病症或疾病状态。本技术的化合物和其他治疗剂可以同时给药(以相同的剂型或以不同的剂型)或依次给药。
[0156]
两种或多种化合物“联合”给药可能意味着两种化合物的给药时间足够接近，以至于一种化合物的存在会改变另一种化合物的生物学效应。两种或更多种化合物可以同时、并发或顺序给药。此外，可以通过在给药前混合化合物或通过在同一时间点但在不同的解剖部位或使用不同的给药途径给药化合物来进行同时给药。
[0157]
术语“同时施用”、“共同施用”、“联合给药”和“同时施用”可意指化合物是以组合形式给予的。
实施例
[0159]
列出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述，而不是为了限制发明人的发明的范围，也不它们是要表示下面的实验是全部或唯一进行的实验。已努力确保所用数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数为重量份数，分子量为重平均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基对；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；nt，核苷酸；i.m.，肌肉注射；i.p.，腹腔注射；s.c.，皮下注射；等。
[0160]
实施例1化合物的制备
[0161]
实施例1-1化合物i-1的制备
[0162]
图1说明了化合物i-1的合成方案。如图1所示，具体合成步骤如下：
[0163]
步骤1：
[0164]
在室温和氮气气氛下，向3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(236.11毫克，1.20当量)和7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(100.00毫克，0.651毫摩尔,1.00当量)在dmf(2.00毫升)中的搅拌混合物中分批加入pd(dppf)cl
2-ch2cl2(53.05毫克，0.065毫摩尔，0.10当量)和cs2co3(636.49毫克，1.953毫摩尔，3.00当量)。氮气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌2小时℃。通过lcms监测反应。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用ea洗脱得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吡唑(68毫克，35.60％)，白色固体。lc/ms(esi,m/z)：[(m+1)]
+
＝294.1。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(dd,j＝7.3,0.9hz,1h),8.10(d,j＝2.3hz,1h),8.05(s,1h),7.60
–
7.50(m,2h),7.19
–
7.08(m,2h),6.65
–
6.57(m,2h),4.02(s,3h)。
[0165]
实施例1-2化合物i-2的制备
[0166]
图2说明了化合物i-2的合成方案。如图2所示，具体合成步骤如下：
[0167]
步骤1：
[0168]
在氮气气氛下，使3-(4-氟苯基)-4-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-1-甲基吡唑(50毫克，0.17毫摩尔，1.0当量)和nbs(32毫克，0.18毫摩尔，1.1当量)在chcl3(1.00毫升)及在60℃条件下搅拌30分钟。所得混合物用饱和na2co3水溶液(10毫升)稀释。所得混合物用chcl3(3
×
10毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
25毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，乙腈与水溶液，20分钟内5％至95％的梯度；检测器，uv 254nm。将含有所需产物的部分浓缩，得到4-[3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑(43.8毫克，69％)，为白色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.22(d,j＝5.0hz,1h),7.78(s,1h),7.53-7.46(m,2h),7.15-7.07(m,2h),6.78(d,j＝5.0hz,1h),4.03(s,3h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m+1)]
+
＝372，374。
[0169]
实施例1-3化合物i-3的制备
[0170]
图3说明了化合物i-3的合成方案。如图3所示，具体合成步骤如下：
[0171]
步骤1：
[0172]
在室温和氮气气氛下，使3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]吡唑(20毫克，0.07毫摩尔，1.0当量)和m-cpba(17毫克，0.1毫摩尔，1.5当量)在dcm(1毫升)中搅拌16h。所得到的混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，乙腈水溶液，20分钟内5％至40％的梯度；检测器，uv 254nm。将含有所需产物的部分浓缩，得到7-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]-1λ4-噻吩并[3,2-b]吡啶-1-酮甲酸盐(10.7毫克，45％)，为白色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝6.5hz,1h),7.91(d,j＝5.7hz,1h),7.78(s,1h),7.68(d,j＝5.6hz,1h)),7.42-7.34(m,2h),7.03-6.95(m,3h),4.05(s,3h)。lc/ms(esi,m/z):[(m+1-fa)]
+
＝326。
[0173]
实施例1-4化合物i-4的制备
[0174]
图4说明了化合物i-4的合成方案。如图4所示，具体合成步骤如下：
[0175]
步骤1：8-溴-6-氯-2-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪
[0176]
在室温和氮气气氛下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(2克，9.6毫摩尔，1.0当量)和溴丙酮(3.9克，28毫摩尔，3.0当量)在ipa(50毫升)中的搅拌混合物中加入na2co3(3.1克，28毫摩尔，3.0当量)。在氮气气氛下将所得混合物在90℃下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(3:1)洗脱，得到8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.6克，68％)，为淡黄色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.32(s,1h),2.53(s,3h)。lc/ms(esi、m/z):[(m+1)]
+
＝246，248。
[0177]
步骤2：4-[6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑
[0178]
在室温和氮气气氛下，向8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(500毫克，2毫摩尔，1.0当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(613毫克，2毫摩尔，1.0当量)在dmf(8毫升)中的搅拌混合物中加入cs2co3(1.3克，4.1毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(165毫克，0.2毫摩尔，0.1当量)。在氮气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:1)洗脱，得到4-[6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑(400毫克，58％)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),7.71(s,1h),7.53-7.48(m,2h),7.16-7.11(m,2h),6.69(s,1h),4.04(s,3h),2.55(s,3h)。lc/ms(esi，m/
z):[(m+1)]
+
＝342。
[0179]
步骤3：
[0180]
在室温和氮气气氛下，向4-[6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑(100毫克，0.29毫摩尔，1.0当量)和tea(30毫克，0.29毫摩尔，1.0当量)在ea(5毫升)中的搅拌混合溶液中加入10％pd/c(25毫克)。将所得混合物在氮气氛下于50℃搅拌16小时。过滤所得混合物，并用ea(3x 5毫升)洗涤滤饼。对所得滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)的乙腈(acn)水溶液，20分钟内5％至40％的梯度；检测器，uv 254nm。浓缩含有所需产物的级分，得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吡唑(17.6毫克，20％)，白色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),7.99(d,j＝4.9hz,1h),7.76(d,j＝0.9hz,1h),7.54-7.47(m,2h),7.14-7.05(m,2h),6.64(d,j＝5.0hz,1h),4.03(s,3h),2.55(d,j＝0.9hz,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝308。
[0181]
实施例1-5化合物i-5的制备
[0182]
图5说明了化合物i-5的合成方案。如图5所示，具体合成步骤如下：
[0183]
步骤1：8-溴-6-氯-2-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪
[0184]
在室温和氮气气氛下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(2克，9.6毫摩尔，1.0当量)和溴丙酮(3.9克，28毫摩尔，3.0当量)在ipa(50毫升)中的搅拌混合物中加入na2co3(3.1克，28毫摩尔，3.0当量)。将所得混合物在氮气气氛、90℃下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(3:1)洗脱，得到8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.6克，68％)，为淡黄色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.32(s,1h),2.53(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝246,248。
[0185]
步骤2：
[0186]
在室温和氮气气氛下，向8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(500毫克，2毫摩尔，1.0当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑(613毫克，2毫摩尔，1.0当量)在dmf(8毫升)中的搅拌混合物中加入cs2co3(1.3克，4.1毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(165毫克，0.2毫摩尔，0.1当量)。在氮气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:1)洗脱，得到4-[6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑(400毫克，58％)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),7.71(s,1h),7.53-7.48(m,2h),7.16-7.11(m,2h),6.69(s,1h),4.04(s,3h),2.55(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝342。
[0187]
实施例1-6化合物i-6的制备
[0188]
图6说明了化合物i-6的合成方案。如图6所示，具体合成步骤如下：
[0189]
步骤1：3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吡唑
[0190]
氮气气氛下，在0℃向3-(4-氟苯基)-4-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-1-甲基吡唑(200毫克，0.68毫摩尔，1.0当量)在h2so4(2毫升)中的搅拌混合物中滴加hno3(311毫克，3.4毫摩尔，5.0当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌20分钟。在0℃下加入8m naoh水溶液(7毫升)淬灭反应。所得混合物用ea(3
×
30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
80毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用
4-基]-n,n-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(28毫克，19％)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.07(d,j＝4.9hz,1h),7.99(d,j＝1.2hz,1h),7.78(d,j＝1.3hz,1h),7.10-7.04(m,2h),7.03-6.98(m,1h),6.79(d,j＝5.0hz,1h),4.03(s,3h),2.83(s,6h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝337。
[0199]
实施例1-8化合物i-8的制备
[0200]
图8说明了化合物i-8的合成方案。如图8所示，具体合成步骤如下：
[0201]
步骤1：3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吡唑
[0202]
在0℃和氮气气氛下，向3-(4-氟苯基)-4-[咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-1-甲基吡唑(200毫克，0.68毫摩尔，1.0当量)在h2so4(2毫升)中的搅拌混合物中滴加hno3(311毫克，3.4毫摩尔，5.0当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌20分钟。在0℃加入8m naoh水溶液(7毫升)淬灭反应。所得混合物用ea(3
×
30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
80毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:1)洗脱，得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吡唑(200毫克，87％)，为淡黄色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.69-8.65(m,1h),8.30(dd,j＝7.2,2.2hz,1h),8.15(d,j＝4.8hz,1h),8.04(d,j＝1.3hz,1h),7.83-7.77(m,2h),7.32(dd,j＝10.5,8.6hz,1h),6.73(d,j＝4.9hz,1h),4.06(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝339。
[0203]
步骤2：
[0204]
在室温和氮气气氛下，向3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吡唑(200毫克,0.59毫摩尔,1.0当量)和nh4cl(95毫克，1.8毫摩尔，3.0当量)在etoh(5毫升)/h2o(1毫升)溶液中的搅拌混合物中加入fe(165毫克，3.0毫摩尔，5.0当量)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时在氮气气氛下。过滤所得混合物并用etoh(3
×
5毫升)洗涤滤饼。对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(10:1)洗脱得到8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(160毫克，88％)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),8.09(d,j＝5.0hz,1h),7.99(d,j＝1.3hz,1h),7.78(d,j＝1.3hz,1h),7.04-6.95(m,2h),6.84-6.80(m,2h),4.02(s,3h),3.81(br,2h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝309。
[0205]
实施例1-9化合物i-9的制备
[0206]
图9说明了化合物i-9的合成方案。如图9所示，具体合成步骤如下：
[0207]
步骤1：4-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪
[0208]
在室温下，向40毫升小瓶中加入1h-吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-酮(300.00毫克，2.237毫摩尔，1.00当量)和pocl3(3.00毫升)。在空气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应。在0℃下用nahco3淬灭反应。所得混合物用ea(3
×
30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(1x40毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/mbte(10:1)洗脱，得到4-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪(130毫克，38.10％)，为无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.91(d,j＝4.9hz,1h),7.79(dd,j＝2.8,1.6hz,1h),6.89(dd,j＝4.4,2.7hz,1h),6.70(dd,j＝4.4,1.6hz,1h),6.61(d,j＝4.9hz,1h)。
[0209]
步骤2：
[0210]
在室温和氮气气氛下，向4-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪(100.0毫克，0.66毫摩尔，1.00当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡唑(297.1毫克，0.98毫摩尔，1.50当量)在dmf(0.50毫升)中的搅拌混合物中分批加入cs2co3(640.6毫克，1.97毫摩尔，3当量)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(53.4毫克，0.07毫摩尔，0.1当量)。在氮气气氛下，将所得混合物在90℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，乙腈水溶液，25分钟内10％至80％的梯度；检测器，uv 254nm，得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基]吡唑(60.5毫克，35.09％)，为棕色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.93(d,j＝4.6hz,1h),7.85
–
7.77(m,2h),7.56
–
7.43(m,2h),7.09
–
6.95(m,2h),6.85(dd,j＝4.3,2.7hz,1h),6.47(dd,j＝4.3,1.6hz,1h),6.28(d,j＝4.7hz,1h),4.06(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝293.2。
[0211]
实施例1-10化合物i-10的制备
[0212]
图10说明了化合物i-10的合成方案。如图10所示，具体合成步骤如下：
[0213]
步骤1：6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺
[0214]
在氮气气氛下，将3，6-二氯哒嗪-4-胺(5克，30毫摩尔，1.0当量)和水合肼(22毫升，444毫摩尔，15当量)溶于h2o(25毫升)中的混合物在105℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。所得混合物用冰水(20毫升)稀释。过滤收集沉淀的固体并用冰水(3
×
5毫升)洗涤。残余物在真空下浓缩，得到6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺(3.3克，68％)，为灰白色固体。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.29(s,1h),6.38(s,1h),6.26(br,2h),4.24(br,2h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝160。
[0215]
步骤2：6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
[0216]
在氮气气氛下，将6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺(3.3克，21毫摩尔，1.0当量)的甲酸(10毫升)溶液在110℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。用饱和nahco3水溶液将混合物中和至ph 7。所得混合物用ea(3
×
100毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
200毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(10:1)洗脱得到6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(2.2克，63％)，为灰白色固体。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.39(s,1h),7.95(br,2h),6.13(s,1h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝170。
[0217]
步骤3：[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
[0218]
在氮气气氛下，在6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(2.2克，13毫摩尔，1.0当量)和diea(2.3毫升，13毫摩尔，1.0当量)的etoh(70毫升)溶液中加入pd/c(550毫克，10％)。混合物在50℃下氢化使用氢轮胎在氢气下反应16小时。过滤所得混合物并用meoh(3
×
10毫升)洗涤滤饼。减浓缩滤液得到灰色半固体状的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(3.8克，粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.38(s,1h),8.04(d,j＝5.4hz,1h),7.48(br,2h),6.09(d,j＝5.5hz,1h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝136。
[0219]
步骤4：8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
[0220]
在室温氮气气氛下，向[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(1.6克，12毫摩尔，1.0当量)和ch2i2(10毫升)在acn(100毫升)中的搅拌溶液中加入异戊基亚硝酸盐(6.9克，59毫摩尔，5.0当量)。在氮气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌1小时℃。对所得混合物进行减压浓缩。所得混合物用水(50毫升)稀释。所得混合物用dcm(3
×
80毫升)萃取。合并的有机层用
盐水(2
×
200毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(10:1)洗脱得到8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(410毫克，14％)，棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),8.23(d,j＝4.5hz,1h),7.94(d,j＝4.5hz,1h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝247。
[0221]
步骤5：
[0222]
在室温和氮气气氛下，向8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100毫克，0.41毫摩尔，1.0当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二甲苯烷-2-基)吡唑(147毫克，0.49毫摩尔，1.2当量)在dmf(2.5毫升)中的搅拌混合物中加入cs2co3(266毫克，0.81毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(33毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流速：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从20b到45b，254/220nm；rt1：5.93分钟；进样量：0.4毫升；运行次数：8)得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[1,2,4]三唑[4,3-b]吡二嗪-8-基]吡唑(37.8毫克，32％)，为粉红色固体。1h nmr(300mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.79(s,1h),8.29(d,j＝4.8hz,1h),7.59-7.52(m,2h),7.25-7.17(m,2h),6.87(d,j＝4.8hz,1h),4.05(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝295。
[0223]
实施例1-11化合物i-11的制备
[0224]
图11说明了化合物i-11的合成方案。如图11所示，具体合成步骤如下：
[0225]
步骤1：
[0226]
在室温和氮气气氛下，将环丙烷甲酸(56毫克，0.65毫摩尔，2.0当量)和hatu(185毫克，0.49毫摩尔，1.5当量)溶于dmf(2毫升)中搅拌15分钟。在室温下向上述混合物中加入8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(100毫克，0.32毫摩尔，1.0当量)和dipea(105毫克，0.81毫摩尔，2.5当量)。将所得混合物在50℃下再搅拌16小时℃。在以下条件下通过制备型hplc纯化混合物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流速：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从15b到39b，254/220nm；rt1：6.17分钟；进样量：0.4毫升；运行次数：8)得到n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]环丙烷甲酰胺(26.4毫克，22％)，为浅黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.54(s,1h),8.07(d,j＝4.9hz,1h),7.98(d,j＝1.2hz,1h),7.77(d,j＝1.3hz,1h),7.56(s,1h),7.22-7.17(m,1h),7.16-7.09(m,1h),6.84(d,j＝4.9hz,1h),4.01(s,3h),1.59-1.52(m,1h),1.10-1.04(m,2h),0.90-0.83(m,2h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝377。
[0227]
实施例1-12化合物i-12的制备
[0228]
图12说明了化合物i-12的合成方案。如图12所示，具体合成步骤如下：
[0229]
步骤1：8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
[0230]
在室温和空气气氛下，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5克，24毫摩尔，1.0当量)和3-溴-2-氧代丙酸甲酯(17克，96毫摩尔，4.0当量)在dme(50毫升)中搅拌。混合物加热至90℃搅拌反应16小时，对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(3:1)洗脱，得到8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(5.7克，81％)，为灰白色固体。11h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),7.47(s,1h),4.00(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝290,
292。
[0231]
步骤2：6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸酯
[0232]
在室温和氮气气氛下，向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1克，3.4毫摩尔，1.0当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二甲苯烷-2-基)吡唑(1克，3.4毫摩尔，1.0当量)在甲苯(15毫升)中的搅拌混合物中加入cs2co3(2.3克，6.9毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(280毫克，0.34毫摩尔，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下100℃搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:2)洗脱，得到甲基6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑[1,2-b]哒嗪-2-羧酸盐(390毫克，29％)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.43(d,j＝0.8hz,1h),7.51(dd,j＝8.6,5.6hz,2h),7.16(t,j＝8.6hz,2h),6.79(s,1h),4.05(s,3h),4.01(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝386.。
[0233]
步骤3：
[0234]
在室温和氮气气氛下，向6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯溶液(390毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)的ea(10毫升)溶液添加pd/c(97毫克，10％)。混合物在50℃下使用氢轮胎在氢气保护下氢化16小时。过滤所得混合物并用meoh(3
×
10毫升)洗涤滤饼。对滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流动相速率：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从30b到55b，254/220nm；rt1：6.47分钟；注射体积：0.4毫升；运行次数：8)得到甲基8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑[1,2-b]吡啶嗪-2-羧酸盐(29.5毫克，8％)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.52(s,1h),8.12(d,j＝4.9hz,1h),7.52-7.47(m,2h),7.15-7.09(m,2h),6.77(d,j＝5.0hz,1h),4.04(s,3h),4.01(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝352。
[0235]
实施例1-13化合物i-13的制备
[0236]
图13说明了化合物i-13的合成方案。如图13所示，具体合成步骤如下：
[0237]
步骤1：
[0238]
在室温和氮气气氛下，将n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(40毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的hcl(5毫升，4m hcl)混合溶液搅拌1小时。对所得混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流速：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从12b到38b，254/220nm；rt1：6.72分钟；进样量：0.4毫升；运行次数：8)得到8-[3-(4-氟苯基))-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺；甲酸(17.1毫克，49％)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56-8.52(m,1h),7.92(td,j＝3.0,1.5hz,1h),7.53-7.46(m,2h),7.36(q,j＝1.5hz,1h),7.12-7.05(m,2h),6.61-6.57(m,1h),4.02(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1-fa)]
+
＝309。
[0239]
实施例1-14化合物i-14的制备
[0240]
图14说明了化合物i-14的合成方案。如图14所示，具体合成步骤如下：
[0241]
步骤1：8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0242]
在室温和氮气气氛下，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(12.05克，57.810毫摩尔，1.00当量)的dme(100.00毫升)混合溶液中加入2-丙酮，1,3-二溴-(24.96克，115.624毫摩尔，2.00
当量)。将溶液在90℃下搅拌2小时。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(5:1)洗脱以提供8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.4克，39.34％)为白色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝324.1。
[0243]
步骤2：2-([[8-溴-6-氯米达佐[1,2-b]吡啶嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮
[0244]
在室温和空气气氛中，向8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(13.30克，40.874毫摩尔，1.00当量)和邻苯二甲酰亚胺(6.62克，0.045毫摩尔，1.10当量)在二恶烷(200.00毫升)中的搅拌溶液中加入k2co3(11.30克，81.748毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时，通过lcms监测反应。对所得反应混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，20分钟内30％至50％的梯度；检测器，uv 254nm。得到2-([8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(10克，62.47％)白色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝393.1。
[0245]
步骤3：2-([6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮
[0246]
在室温和氮气气氛中，向2-([8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(5.70克，14.555毫摩尔，1.00当量)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(6.60克，0.023毫摩尔，1.50当量)在甲苯(90.00毫升)中的搅拌溶液中，加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.19克，1.456毫摩尔，0.10当量)和cs2co3(14.23克，43.665毫摩尔，3.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下100℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到2-([6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(2克，28.22％)，黄色固体。lc/ms(esi，m/z):[(m+1)]
+
＝487.3。
[0247]
步骤4：2-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮
[0248]
在搅拌下，向2-([6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(2.00克，4.108毫摩尔，1.00当量)的etoh(60.00毫升)溶液加入pd/c(437.14毫克，0.411毫摩尔，0.10当量，10％)。在氢气气氛下，将所得混合物在50℃下搅拌48小时。通过lcms监测反应。过滤所得混合物，滤饼用dcm(3
×
30毫升)洗涤。对滤液进行减压浓缩。得到2-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(1克，53.81％)，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝453.1。
[0249]
步骤5：
[0250]
在室温和搅拌下，向2-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-的二酮(100.00毫克，0.221毫摩尔，1.00当量)的etoh(1.00毫升)溶液中加入n2h4.h2o(66.39毫克，1.326毫摩尔，6当量)。在空气气氛中，将所得混合物在80℃下搅拌1小时下。通过lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，25分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到1-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲
胺(13.4毫克，18.81％)为灰白色固体。1h nmr(300mhz,methanol-d4)δ8.88(s,1h),8.58(s,1h),8.26
–
8.17(m,2h),7.59
–
7.47(m,2h),7.28
–
7.14(m,2h),6.84(d,j＝4.9hz,1h),4.35(d,j＝0.7hz,2h),4.06(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝323.15。
[0251]
实施例1-15化合物i-15的制备
[0252]
图15说明了化合物i-15的合成方案。如图15所示，具体合成步骤如下：
[0253]
步骤1：
[0254]
向40毫升密封管中加入8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(100.00毫克，0.285毫摩尔，1.00当量)和nh3.h2o(5.00毫升)，使混合物在80℃下反应16h℃，然后冷却至室温。减压浓缩溶液，残余物通过反向快速色谱纯化，条件如下：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内30％至50％的梯度；检测器，uv 254nm。这导致8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(15.4毫克，16.09％)为黄色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.68(s,1h),8.55(s,1h),8.15(d,j＝4.9hz,1h),7.59
–
7.47(m,2h),7.23(s,1h),7.21
–
7.09(m,2h),6.81(d,j＝4.9hz,1h),5.60(s,1h),4.09(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝337.1。
[0255]
实施例1-16化合物i-16的制备
[0256]
图16说明了化合物i-16的合成方案。如图16所示，具体合成步骤如下：
[0257]
步骤1：
[0258]
向40毫升密封管中加入8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(100.00毫克，0.285毫摩尔，1.00当量)和甲胺thf溶液(5毫升，2m)，使溶液在100℃下反应16小时。将反应冷却至室温，减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内40％至60％的梯度；检测器，uv 254nm。得到8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]-n-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(25.7毫克，25.77％)，为灰白色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.65(s,1h),8.53(s,1h),8.15(d,j＝4.9hz,1h),7.58
–
7.47(m,2h),7.36(s,1h),7.15(t,j＝8.7hz,2h),6.80(d,j＝4.9hz,1h),4.10(s,3h),3.11(d,j＝5.1hz,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝351.2。
[0259]
实施例1-17化合物i-17的制备
[0260]
图17说明了化合物i-17的合成方案。如图17所示，具体合成步骤如下：
[0261]
步骤1：
[0262]
在0℃和空气气氛下，将8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(100毫克，0.285毫摩尔，1.00当量)的thf(10.00毫升)混合物搅拌。反应在室温下反应1小时。通过lcms监测反应，然后通过nh4cl水溶液淬灭，在减压下浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内35％至55％的梯度；检测器，uv 254nm。这导致2-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]丙-2-醇(29.5毫克，29.50％)为浅黄色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.80(s,1h),8.08(s,1h),7.89(s,1h),7.53(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.14(t,j＝8.7hz,2h),6.76(s,1h),4.08(s,3h),1.74(s,6h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝352.2。
[0263]
实施例1-18化合物i-18的制备
[0264]
图18说明了化合物i-18的合成方案。如图18所示，具体合成步骤如下：
[0265]
步骤1：n-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
[0266]
在0℃和氮气气氛及搅拌下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(10.00克，47.975毫摩尔，1.00当量)的thf(100.00毫升)溶液中分批加入nah(3.84克，96.009毫摩尔，2.00当量，60％)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌15分钟。在0℃和氮气气氛下，向所得混合物中加入对甲基苯磺酰氯(10.98g,57.570mmol,1.20当量)的thf(100.00ml)溶液，并在室温和氮气气氛下搅拌2小时。lcms可以检测到所需的产物。在室温下用h2o(20毫升)淬灭反应。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(1:10)洗脱，得到n-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(9.1克，52.31％)，为淡黄色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.97(s,2h),7.66(s,1h),7.29(s,2h),2.41(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝362.0，364.0。
[0267]
步骤2：2-[(6z)-5-溴-3-氯-6-[(4-甲基苯磺酰基)亚氨基]哒嗪-1-基]乙酰胺
[0268]
在室温和氮气气氛中，将n-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(100.00毫克，0.276毫摩尔，1.00当量)、diea(891.01毫克，6.895毫摩尔，5.00当量)和溴乙酰胺(190.23毫克，1.380毫摩尔，5.00当量)溶于dmf(5.00毫升)中。在氮气气氛下将所得混合物在80℃搅拌4小时。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(1:10)洗脱得到粗产物。粗产物通过反向快速色谱纯化，条件如下：柱，c18硅胶；检测器，uv 254nm/220nm；流动相乙腈水溶液(0.1％mol/l fa)，在30分钟内以20％至50％的梯度梯度得到2-2-[(6z)-5-溴-3-氯-6-[(4-甲基苯磺酰基)亚氨基]哒嗪-1-基]乙酰胺(100毫克，17.28％)，为黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝419.1,421.1。
[0269]
步骤3：n-[8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺
[0270]
在0℃和氮气气氛及搅拌下，向2-[(6z)-5-溴-3-氯-6-[(4-甲基苯磺酰基)亚氨基]哒嗪-1-基]乙酰胺(420.00毫克，1.001毫摩尔，1.00当量)的dcm(8.00毫升)溶液中在分批加入三氟乙酸酐(2.1毫升)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。lcms可以检测到所需的产物。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(1:10)洗脱得到n-[8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(285毫克，82.91％)，为黄色油状物。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝342.9,344.9。
[0271]
步骤4：n-[6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺
[0272]
在室温和氮气气氛下，将n-[8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(500.00毫克，1.456毫摩尔，1.00当量)，3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二甲苯烷-2-基)吡唑(439.84毫克，1.456毫摩尔，1.00当量)，pd(dppf)cl2ch2cl2(118.58毫克，0.146毫摩尔，0.10当量)和cs2co3(948.56毫克，2.911毫摩尔，2.00当量)的dmf(15.00毫升)混合物搅拌。在氮气气氛下，将所得混合物在90℃下搅拌12小时。lcms可以检测到所需的产物。所得混合物通过反向快速色谱纯化，条件如下：柱，c18硅胶；检测器，uv 254nm/220nm；流动相乙腈水溶液(0.1％mol/l甲酸)，40分钟内40％至80％的梯度，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱纯化，用dcm/meoh(1:10)洗脱以提供n-[6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(53毫克，8.30％)，为黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝439.2。
[0273]
步骤5：
[0274]
在室温和氢气气氛下，向n-[6-氯-8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(53.00毫克，0.121毫摩尔，1.00当量)在meoh(2.00毫升)和ea(2.00毫升)中的搅拌混合物中加入pd/c(12.85毫克，0.012毫摩尔，0.10当量，10％)。在h2气氛下，将所得混合物在50℃下搅拌12小时。lcms可以检测到所需的产物。过滤所得混合物，对滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；检测器，uv 254nm/220nm；流动相乙腈水溶液(0.1％mol/l fa)，30分钟内30％至60％的梯度，得到2,2,2-三氟-n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酰胺(15毫克，30.71％)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.94(s,1h),8.49(d,j＝4.7hz,1h),8.30(s,1h),7.83(dd,j＝8.8,5.4hz,2h),7.16
–
7.08(m,4h),4.10(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝405.1。
[0275]
实施例1-19化合物i-19的制备
[0276]
图19说明了化合物i-19的合成方案。如图19所示，具体合成步骤如下：
[0277]
步骤1：8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
[0278]
在室温和氮气气氛下，向8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(970毫克，2.8毫摩尔，1.0当量)在meoh(7毫升)/thf(7毫升)/h2o(7毫升)混合溶液中的搅拌溶液中加入lioh.h2o(348毫克，8.3毫摩尔，3.0当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。用3n hcl水溶液将残余物酸化至ph 4。所得混合物用chcl3/ipa(3
×
80毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
200毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用dcm/meoh(10:1)得到8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(280毫克，30％)，为浅棕色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝338。
[0279]
步骤2：n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[0280]
在室温和氮气气氛下，向8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(270毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)和et3n(162毫克，1.6毫摩尔，2.0当量)在t-buoh(15毫升)中的混合溶液中加入dppa(330毫克，1.2毫摩尔，1.5当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌10分钟。然后在氮气气氛下升温至100℃继续搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。所得混合物用ea(30毫升)稀释。用饱和nahco3水溶液将混合物中和至ph 8。所得混合物用ea(3
×
30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
80毫升)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(1:1)洗脱，得到叔丁基n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]氨基甲酸酯(150毫克，46％)，为浅黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝409。
[0281]
步骤3：n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[0282]
在0℃和氮气气氛及搅拌下，n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯的(70毫克，0.17毫摩尔，2.0当量)的thf(2毫升)溶液中分批加入nah(14毫克，0.34毫摩尔，2.0当量，60％)。在氮气气氛下，将所得混合物在0℃继续搅拌15分钟。在0℃下向上述混合物滴加mei(37毫克，0.26毫摩尔，1.5当量)。将所得混合物
在室温下再搅拌1小时。0℃下加入饱和的nh4cl水溶液(5毫升)。所得混合物用ea(3
×
15毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
30毫升)洗涤，经无na2so4干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(1:1)洗脱，得到叔丁基n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-n-甲基氨基甲酸酯(60毫克，83％)，为浅黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝423。
[0283]
步骤4：
[0284]
室温和氮气气氛下，n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(60毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)溶于hcl中(5毫升，4m ea溶液)并搅拌1h。对所得混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流动相速率：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从18b到48b，254/220nm；rt1：6.22分钟；注射体积：0.4毫升；运行次数：8)得到n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]n-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-氨基(14.3毫克，31％)，为黄色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),7.89(d,j＝5.1hz,1h),7.54-7.47(m,2h),7.25(s,1h),7.13-7.03(m,2h),6.58(d,j＝5.1hz,1h),4.01(s,3h),2.94(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝323。
[0285]
实施例1-20化合物i-20的制备
[0286]
图20说明了化合物i-20的合成方案。如图20所示，具体合成步骤如下：
[0287]
步骤1：
[0288]
室温和氮气气氛下，将8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(30毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)和tea(30毫克，0.29毫摩尔，3.0当量)在dcm(3毫升)中的搅拌溶液中加入dmap(2.4毫克，0.02毫摩尔，0.2当量)和ac2o(11毫克，0.11毫摩尔，1.1当量)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌3小时。对所得混合物进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从18b到48b，254/220nm；rt1：6.22分钟；注射体积：0.4毫升；运行次数：8)得到n-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]乙酰胺(6.7毫克，20％)，为灰白色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.42(s,1h),8.14(br,1h),8.06(d,j＝5.0hz,1h),7.53-7.46(m,2h),7.14-7.06(m,2h),6.71(d,j＝5.0hz,1h),4.02(s,3h),2.23(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝351。
[0289]
实施例1-21化合物i-21的制备
[0290]
图21说明了化合物i-21的合成方案。如图21所示，具体合成步骤如下：
[0291]
步骤1：
[0292]
0℃和空气气氛下，向1-[8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲胺(50.00毫克，0.155毫摩尔，1.00当量)和tea(23.54毫克，0.233毫摩尔，1.5当量)在dcm(0.50毫升)中的搅拌溶液中滴加乙酰氯(14.61毫克，0.186毫摩尔，1.20当量)。在室温和空气气氛下，将所得混合物搅拌1小时。通过lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，20分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到n-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)乙酰胺(20毫克，35.39％)，为灰白色固体。1h nmr(300mhz,
氯仿-d)δ8.69(s,1h),8.10(d,j＝5.0hz,1h),7.95(s,1h),7.57
–
7.47(m,2h),7.13(t,j＝8.6hz,2h),6.76(d,j＝4.9hz,1h),6.25(s,1h),4.69(d,j＝4.7hz,2h),4.08(s,3h),2.09(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝365.1。
[0293]
实施例1-22化合物i-22的制备
[0294]
图22说明了化合物i-22的合成方案。如图22所示，具体合成步骤如下：
[0295]
步骤1：n-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)-n-甲基乙酰胺
[0296]
室温和氮气气氛及搅拌下，向n-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)乙酰胺(50.00毫克，0.137毫摩尔，1.00当量)的dmf(1.00毫升)溶液中分批加入nah(10.98毫克，0.274毫摩尔，2当量，60％)。将所得混合物在室温和氮气气氛下继续搅拌30分钟。向上述混合物中加入ch3i(38.95毫克，0.274毫摩尔，2当量)。在氮气气氛和80℃下，将所得混合物再搅拌16小时。lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％fa水溶液的acn，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到n-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)-n-甲基乙酰胺(50毫克，96.29％)，为黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝379.3。
[0297]
步骤2：
[0298]
在室温和空气气氛下，向n-([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)-n-甲基乙酰胺(50.00毫克，0.132毫摩尔，1.00当量)的etoh(0.50毫升)溶液中，滴加naoh水溶液(4m)(0.50毫升)。在空气气氛和90℃下，将所得混合物搅拌4小时。lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到([8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)(甲基)胺(14毫克，31.50％)，为白色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.91(s,1h),8.53(s,1h),8.05(d,j＝5.3hz,2h),7.56
–
7.45(m,2h),7.19
–
7.07(m,2h),6.73(d,j＝5.0hz,1h),4.25(s,2h),4.07(s,3h),2.69(s,3h).lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝337.15。
[0299]
实施例1-23化合物i-23的制备
[0300]
图23说明了化合物i-23的合成方案。如图23所示，具体合成步骤如下：
[0301]
步骤1：
[0302]
在室温和氮气气氛及搅拌下，向(8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]吡啶嗪-2-基)甲胺(44.11毫克，0.137毫摩尔，1.00当量)的dmf(1.00毫升)溶液中，分批加入nah(10.98毫克，0.274毫摩尔，2当量，60％)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌30分钟。向上述混合物中加入ch3i(38.95毫克，0.274毫摩尔，2当量)。在80℃和氮气气氛下，将所得混合物再搅拌16小时。lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到1-(8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-n，n-二甲基甲胺(12毫克，25％)，为黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝351.4。
[0303]
实施例1-24化合物i-24的制备
[0304]
图24说明了化合物i-24的合成方案。如图24所示，具体合成步骤如下：
[0305]
步骤1：
[0306]
在氮气气氛及搅拌下，将1-[2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二甲苯烷-2-基)-4h,6h,6h,7h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]乙酮(1000毫克，2.5958毫摩尔)溶于1,4-二氧六环/h2o＝10:1(30毫升)中加入4-溴-1h-吡唑并[2,3-b]吡啶(767.18毫克，3.8937毫摩尔)、na2co3(825.46毫克，7.7874毫摩尔)、pd(dppf)cl2(379.51毫克，0.5191毫摩尔)。在100℃和氮气气氛下，将反应混合物搅拌16小时。lcms检测到反应完成。过滤溶液，收集滤液。在压力下浓缩反应混合物。将粗物质加入硅胶柱并用dcm/meoh(10:1)洗脱。化学式：(m+h
+
)c
21h18
fn5o:375.1的计算值：375.1，实测值：376.0。
[0307]
实施例1-25化合物i-25的制备
[0308]
图25说明了化合物i-25的合成方案。如图25所示，具体合成步骤如下：
[0309]
步骤1：8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0310]
在室温和空气气氛下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(12.05克，57.810毫摩尔，1.00当量)在dme(100.00毫升)中的搅拌混合物中，加入2-丙酮，1,3-二溴-(24.96克，115.624毫摩尔，2.00当量)。将溶液在90℃下搅拌2小时。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(5:1)洗脱得到8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.4克，39.34％)白色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝324.1。
[0311]
步骤2：2-([8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮
[0312]
在室温和空气气氛下，向8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(13.30克，40.874毫摩尔,1.00当量)和邻苯二甲酰亚胺(6.62克，0.045毫摩尔，1.10当量)在二恶烷(200.00毫升)中的搅拌溶液中加入中加入k2co3(11.30克，81.748毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时，lcms监测反应。减压浓缩反应混合物。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，20分钟内30％至50％的梯度；检测器，uv 254nm。得到2-([8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(10克，62.47％)白色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝393.1。
[0313]
步骤3：2-((8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-氯咪唑[1,2-b]吡啶嗪-2-基)甲基)异丁基-1,3-二酮
[0314]
在室温和氮气气氛下，向2-([8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基)异吲哚-1,3-二酮(5.70克，14.555毫摩尔,1.00当量)和1-(2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4h)-基)乙-1-酮(8.85克，0.023毫摩尔,1.50当量)在甲苯(90.00毫升)中的搅拌溶液中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.19克，1.456毫摩尔，0.10当量)和cs2co3(14.23克，43.665毫摩尔，3.00当量)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。lcms监测反应。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，uv 254nm，得到2-((8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-氯咪唑[1,2-b]吡啶嗪-2-基)甲基)异丁基-1,3-二酮(2.34克，28.22％)，为黄色固体。lc/ms(esi,m/z):[(m+1)]
+
＝570.9。
[0315]
步骤4：2-((8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯(490毫克，29％)，为浅棕色固体。
[0325]
步骤2：甲基8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯
[0326]
在氮气气氛下，向甲基8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸甲酯(468毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)的ea(10毫升)溶液中，加入pd/c(97毫克，10％)。在氢气保护下，利用氢气包使所得混合物在50℃下氢化16小时。过滤所得混合物并用meoh(3
×
10毫升)洗涤滤饼。对滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流动相速率：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从30b到55b，254/220nm；rt1：6.47分钟；注射量：0.4毫升；运行次数：8)得到甲基8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸酯(295毫克，68％)为灰白色固体。
[0327]
步骤3：
[0328]
在0℃和空气气氛下，向甲基8-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯(123毫克，0.285毫摩尔，1.00当量)的thf(10.00毫升)溶液，滴加memgbr(0.60毫升，1.800毫摩尔，6.32当量)。反应在室温下搅拌1小时。lcms监测反应，然后通过nh4cl水溶液淬灭，在减压下浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内35％至55％的梯度；检测器，uv 254nm。得到1-(2-(4-氟苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-8-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4h)-基)乙基-1-酮(29.5毫克，24.0％)，为淡黄色固体。
[0329]
实施例1-27化合物i-27的制备
[0330]
图27说明了化合物i-27的合成方案。如图27所示，具体合成步骤如下：
[0331]
步骤1：甲基6-氯-8-(2-(4-氟苯)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯
[0332]
在室温和氮气气氛下，向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1克，3.4毫摩尔，1.0当量)和1-(2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4h)-基)乙基-1-酮(1.3克，3.4毫摩尔，1.0当量)在甲苯(15毫升)中的搅拌混合物中添加cs2co3(2.3克克，6.9毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(280毫克，0.34毫摩尔，0.1当量)。在100℃和氮气气氛下，将所得混合物搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:2)洗脱，得到甲基6-氯-8-(2-(4-氟苯)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯(460毫克，28％)，为浅棕色固体。
[0333]
步骤2：甲基8-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-2-羧酸酯
[0334]
在室温和氮气气氛下，向甲基6-氯-8-(2-(4-氟苯)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸酯(440毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)的ea(10毫升)溶液中加入pd/c(97毫克，10％)。在氢气气氛下，利用氢轮胎使混合物在50℃下氢化
16小时。过滤所得混合物并用meoh(3
×
10毫升)洗涤滤饼。对滤液进行减压浓缩。在以下条件下通过制备型hplc纯化残余物(柱：x select csh prep c18 obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％fa)，流动相b：acn；流动相速率：25毫升/分钟；梯度：7分钟内从30b到55b，254/220nm；rt1：6.47分钟；注射体积：0.4毫升；运行次数：8)得到甲基8-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-2-羧酸酯(280毫克，69％)为灰白色固体。
[0335]
步骤3：
[0336]
在0℃和空气气氛下，向甲基8-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-2-羧酸酯(123毫克，0.285毫摩尔，1.00当量)的thf(10.00毫升)溶液中滴加memgbr(0.60毫升，1.800毫摩尔，6.32当量)。在室温下，反应1小时。通过lcms监测反应，然后通过nh4cl水溶液淬灭，在减压下浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内35％至55％的梯度；检测器，uv 254nm。制得2-(8-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-2-醇(29.5毫克，24.0％)，为浅黄色固体。
[0337]
实施例1-28化合物i-28的制备
[0338]
图28说明了化合物i-28的合成方案。如图28所示，具体合成步骤如下：
[0339]
步骤1：
[0340]
8-[3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯[100毫克，0.2846毫摩尔]在thf[5毫升]中的溶液，然后加入lah[32.44毫克，0.8538毫摩尔]，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应，然后通过h2o淬灭，减压浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内35％至55％的梯度；检测器，uv 254nm。得到(8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑[1,2-b]吡啶嗪-2-基)甲醇(29.5毫克，29.50％)为浅黄色固体。
[0341]
实施例1-29化合物i-29的制备
[0342]
图29说明了化合物i-29的合成方案。如图29所示，具体合成步骤如下：
[0343]
步骤1：8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛
[0344]
将8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(985毫克，3.05毫摩尔)，4-甲基吗啉n-氧化物(465毫克，3.97毫摩尔)和分子筛(600毫克)溶解在无水二氯甲烷(30毫升)中，并置于氩气气氛中。将四丙基过钌酸铵(107毫克，0.305毫摩尔)以固体形式分批加入上述溶液中，然后将所得溶液在25℃下搅拌16小时。粗反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩。使用硅胶色谱法(300克己烷-乙酸乙酯15-75％梯度洗脱)纯化粗产物以提供8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛为无色油状物。
[0345]
步骤2：
[0346]
在0℃和空气气氛下，向8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛(100毫克，0.311毫摩尔，1.00当量)的thf(10.00毫升)溶液中滴加memgbr(0.60毫升，1.800毫摩尔，6.32当量)。在室温下反应1小时。通过lcms监测反应，然后通过nh4cl水溶液淬灭，在减压下浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱纯化残余物：柱，c18硅
胶；流动相，含0.1％甲酸(fa)水溶液的乙腈(acn)，15分钟内35％至55％的梯度；检测器，uv 254nm。得到1-(8-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-2-基)乙基-1-醇(29.5毫克,28％)，为淡黄色固体。
[0347]
实施例1-30化合物i-30的制备
[0348]
图30a和图30b说明了化合物i-30的合成方案。如图30a所示，具体合成步骤如下：
[0349]
步骤1：(e)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
[0350]
1-(4-氟苯基)乙-1-酮(5.00克，36.20毫摩尔，1.0当量)的dmf-dma(20毫升)溶液在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，(e)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(6.92克，35.81毫摩尔，98.92％)为黄色固体，直接用于下一步。化学式：计算为了(m+h
+
)c
11h12
fno:193.22，实测值：194。
[0351]
步骤2：3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(3)
[0352]
室温下，向(e)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(6.80克，35.19毫摩尔，1.0当量)的etoh(30毫升)溶液中，加入肼一水合物98+％(2.29克，45.75毫摩尔，1.3当量)。添加后，将混合物在85℃搅拌12小时。lcms显示原料消失，将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化以得到呈黄色固体的3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(4.57克，28.18毫摩尔，80.08％)。化学式：计算值(m+h
+
)c9h7fn2：162.17，实测值：163。
[0353]
步骤3：4-溴-3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(4)
[0354]
向3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(4.50克，27.75毫摩尔，1.0当量)的dmf(25毫升)中的溶液中加入nbs(5.92克，33.30毫摩尔，1.2当量)。加入后，将混合物在60℃下搅拌℃12小时。lcms显示原料消失。将混合物倒入水(200.0毫升)中，用etoa(100毫升
×
3次)萃取，合并的有机相用水(50.0毫升)和盐水(50.0毫升)洗涤，用na2so4干燥，浓缩并通过硅胶纯化柱得到黄色固体状粗品4-溴-3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(5.04克，20.91毫摩尔，75.36％)。化学式：(m+h
+
)c9h6brfn2的计算值：241.06，实测值：241，243。
[0355]
步骤4：4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑(5)
[0356]
在室温下，向4-溴-3-(4-氟苯基)-1h-吡唑(4.90克，20.33毫摩尔，1.0当量)的dmf(50毫升)溶液中，加入碘甲烷-d3(3.24克，22.36毫摩尔，1.1当量)和cs2co3(13.25克，40.66毫摩尔，2.0当量)。加入后，将混合物在10℃下搅拌10小时。lcms显示原料消失。将混合物倒入水(250.0毫升)中，用etoac(100.0毫升
×
3次)萃取，合并的有机相用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用na2so4干燥，浓缩得到4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑(3.95克，15.31毫摩尔，75.33％)。化学式：(m+h
+
)c
10
h5d3brfn2的计算值：258.11，实测值：258，260。
[0357]
步骤5:3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(6)
[0358]
在室温下，向4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑(3.80克，14.72毫摩尔，1.0当量)的二恶烷(38毫升)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二杂氧戊硼烷)(4.49克，17.66毫摩尔，1.2当量)，pd(dppf)cl2(538.54毫克，0.736毫摩尔)和koac(2.89克，29.44毫摩尔，2.0当量)。加入后，将混合物在100℃在n2下搅拌6小时，将混合物浓缩并通过快速柱(石油醚:etoac＝60:40)纯化，得到3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(3.75克，12.29毫摩尔，
83.49％)，为白色固体。化学式：(m+h
+
)c
16h17
d3bfn2o2计算值305.17，实测值：306。
[0359]
如图30b所示，具体合成步骤如下：
[0360]
step1：8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(8)
[0361]
在空气气氛下，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5.00克，23.99毫摩尔，1.0当量)和3-溴-2-氧代丙酸甲酯(17.37克，95.96毫摩尔，4.0当量)的dme(50毫升)溶液在室温搅拌。将反应在90℃搅拌16小时。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(3:1)洗脱得到8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(5.73克，19.72毫摩尔，82.20％)，为灰白色固体。化学式：(m+h
+
)c8h5brcln3o2的计算值：290.50，实测值：290、292。
[0362]
步骤2：6-氯-8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(9)
[0363]
在室温和氮气气氛下，向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(3.50克，12.07毫摩尔，1.0当量)和3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3))-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(3.68克，12.07毫摩尔，1.0当量)在dme(60毫升)和水(10毫升)的混合溶液中得到的搅拌混合物中加入cs2co3(7.87克，24.14毫摩尔，2.0当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(995毫克，1.207毫摩尔，0.1当量)。在100℃和氮气气氛下，将所得混合物搅拌2小时。对所得混合物进行减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用pe/ea(1:2)洗脱，得到甲基6-氯-8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸酯(3.53克，9.08毫摩尔，75.26％)，为浅棕色固体。化学式：(m+h
+
)c
18h10
d3clfn5o2的计算值：388.80，实测值：389。
[0364]
步骤3：8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(10)
[0365]
在室温和氮气气氛下，向6-氯-8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(3.40克，8.74毫摩尔，1.0当量)的ea(35毫升)溶液中，加入10％pd/c(340毫克，10％w/w)。混合物在25℃氢气中搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物过滤并将滤饼用meoh(50毫升x3次)洗涤。对滤液进行减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，得到甲基8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸盐(2.75克，7.76毫摩尔，88.78％)，为灰白色固体。化学式：(m+h
+
)c
18h11
d3fn5o2的计算值：354.36，实测值：355。
[0366]
步骤4：2-(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-2-醇(i-30)
[0367]
在0℃和氮气气氛下，向8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(500毫克，1.41毫摩尔，1.00当量)的thf(10.00毫升)溶液中，滴加memgbr(3.53毫升，7.05毫摩尔，5.0当量)。在室温下反应1小时。通过lcms监测反应，然后通过nh4cl水溶液淬灭，在减压下浓缩。残余物通过反向快速色谱法纯化，得到2-(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-2-醇(344.22毫克，0.96毫摩尔，68.32％)为浅黄色固体。化学式：(m+h
+
)c
19h15
d3fn5o的计算值：354.40，实测值：355。
[0368]
实施例1-31化合物i-31的制备
[0369]
图31说明了化合物i-31的合成方案。如图31所示，具体合成步骤如下：
[0370]
步骤1：(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(i-31)
[0371]
在0℃和氮气气氛下，向8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.80克，5.08毫摩尔，1.00当量)在thf(15.00毫升)中的搅拌混合物中加入lialh4(385.57毫克，10.16毫摩尔，2.0当量)。在室温下反应1小时。lcms监测反应，然后用nh4cl水溶液淬灭，用etoac(20.0毫升
×
3次)萃取，合并的有机相用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩。通过反向快速色谱纯化残余物得到(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(1.25克，3.83毫摩尔，75.31％)，为油状物。化学式：(m+h
+
)c
17h11
d3fn5o的计算值：326.35，实测值：327。
[0372]
实施例1-32化合物i-32的制备
[0373]
图32说明了化合物i-32的合成方案。如图32所示，具体合成步骤如下：
[0374]
步骤1：(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(i-31)
[0375]
在0℃和氮气气氛下，向8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.80克，5.08毫摩尔，1.00当量)的thf(15.00毫升)溶液中添加lialh4(385.57毫克，10.16毫摩尔，2.0当量)。在室温下反应1小时。通过lcms监测反应，然后用nh4cl水溶液淬灭，用etoac(20.0毫升
×
3次)萃取，合并的有机相用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩。通过反向快速色谱纯化残余物得到(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(1.25克，3.83毫摩尔，75.31％)，为油状物。化学式：(m+h
+
)c
17h11
d3fn5o的计算值：326.35，实测值：327。
[0376]
step2：(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲胺(i-32)
[0377]
将(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(450毫克，1.38毫摩尔，1.00当量)溶于氨甲醇溶液(10毫升)中。混合物在40℃反应10小时，通过lcms监测反应，减压浓缩反应体系。通过反向快速色谱纯化残余物得到(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲胺(292.83毫克，0.90毫摩尔，65.26％)为油状物。化学式：(m+h
+
)c
17h12
d3fn6的计算值：325.37，实测值：326。
[0378]
实施例1-33化合物i-33的制备
[0379]
图33说明了化合物i-33的合成方案。如图33所示，具体合成步骤如下：
[0380]
步骤1：1-(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-n-甲基甲胺(i-33)
[0381]
将(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(450毫克，1.38毫摩尔，1.00当量)加入甲胺的meoh(10毫升)溶液中。在40℃下搅拌10小时。通过lcms监测反应，减压浓缩反应体系。通过反向快速色谱法纯化残余物，得到1-(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-n-甲基甲胺(329.21毫克，0.97毫摩尔，70.15％)，为白色固体。化学式：(m+h
+
)c
18h14
d3fn6的计算值：339.39，实测值：340。
[0382]
实施例1-34化合物i-34的制备
[0383]
图34说明了化合物i-34的合成方案。如图34所示，具体合成步骤如下：
[0384]
步骤1：8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸(15)
[0385]
将8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯将(450毫克，1.27毫摩尔，1.0当量)溶于meoh(10毫升)和水(5毫升)混合溶液中，加入lioh.h2o(133.43毫克，3.18毫摩尔，2.5当量)。在35℃下反应4小时，反应通过lcms监测，将反应体系的ph调至5～6，用etoac(15.0毫升
×
3次)萃取，合并的有机相用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，通过na2so4干燥，减压浓缩合并的有机相。通过反向快速色谱纯化残余物以提供8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(377.77毫克，1.11毫摩尔，87.20％)为油状物。化学式：(m+h
+
)c
17
h9d3fn5o2的计算值：340.33，实测值：341。
[0386]
步骤2：(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16)
[0387]
将8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(350毫克，1.03毫摩尔，1.0当量)溶于t-buoh(10毫升)，加入dppa(341.25毫克，1.24毫摩尔，1.2当量)和tea(261.07毫克，2.58毫摩尔，2.5当量)。在85℃下反应4小时，反应通过lcms监测，反应体系用水淬灭并用etoac(15.0毫升x 3次)萃取，合并的有机相用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，用na2so4干燥，合并减压浓缩有机相。通过反向快速色谱纯化残余物得到叔丁基(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基甲酸酯(308.60毫克，0.75毫摩尔，73.18％)，为白色固体。化学式：(m+h
+
)c
21h18
d3fn6o2的计算值：411.46，实测值：412。
[0388]
步骤3：8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(i-34)
[0389]
将叔丁基(8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基甲酸酯(300毫克，0.73毫摩尔，1.0当量)溶解到dcm(10毫升)中，然后加入tfa(0.5毫升)。在25℃下反应4小时，通过lcms监测反应，减压浓缩反应体系。通过反向快速色谱纯化残余物得到8-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(155.67毫克，0.50毫摩尔，68.37％)为白色固体。化学式：(m+h
+
)c
16h10
d3fn6的计算值：311.34，实测值：312。
[0390]
实施例2生物活性测定
[0391]
在1微升ck1δ抑制剂(例如，本技术的化合物)或4％dmso(例如，作为对照)的存在下，使用含有50毫摩尔/升tris，10毫摩尔/升mgcl2，1毫摩尔/升二硫苏糖醇，100微克/毫升bsa和10微摩尔/升atp、2纳摩尔/升野生型ck1δ和42微摩尔/升肽底物plsrtlpsvaslpgl的缓冲液(40微升，ph 7.5)进行ck1δ激酶活性测定(flotow et al.,1990)。将反应混合物在25℃下孵育85分钟；如前文所述进行kinase-glo检测(promega)。发光输出在perkin elmer envision读板器(perkinelmer，waltham，ma)上测量。
[0392]
将bmal1-dluc或per2-dluc u2os细胞悬浮在培养基中(添加10％胎牛血清、0.29毫克/毫升l-谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素和100毫克/毫升链霉素的dmem)并接种到96孔白色实心底板中，每孔200微升(10,000个细胞)。2天后，向100微升离体培养基(dmem添加2％b27，10毫摩尔/升hepes，0.38毫克/毫升碳酸氢钠，0.29毫克/毫升l-谷氨酰胺，100单
位/毫升青霉素，100毫克/毫升链霉素，0.1毫克/毫升庆大霉素和1毫摩尔/升荧光素，ph 7.2)分配到每个孔中，然后加入1微升本技术的化合物(溶解在dmso中；dmso的最终浓度为0.7％)。该板用光学透明膜覆盖并放置于酶标仪读板器(infinite m200，tecan)中。每1小时记录一次发光，持续3-4天。周期参数是利用cellularhythm或multicycle(actimetrics)程序对发光节律进行拟合得出的，两个程序结果相似。
[0393]
表2总结了ck1δ抑制结果(ec50)。
[0394]
表2
[0395]
实施例3药物转运测定
[0396]
1.caco-2细胞的制备
[0397]
1)transwell培养板上室和下室的每个孔分别加入50微升和25毫升细胞培养基。然后将hts transwell培养板在细胞接种前先在37℃、5％co2孵育1小时。
[0398]
2)用培养基将caco-2细胞稀释至6.86х105个细胞/毫升，将50微升细胞悬液分装到96孔hts transwell培养板的上室中。细胞在37℃、5％co2、95％相对湿度的细胞培养箱中培养14-18天。每隔一天更换一次细胞培养基，最迟在初始铺板后24小时内开始。
[0399]
2.储备溶液的准备
[0400]
在dmso中制备测试化合物的10毫摩尔/升储备溶液。在dmso中以10毫摩尔/升的浓度制备阳性对照的储备溶液。地高辛和普萘洛尔作为该测定中的对照化合物。
[0401]
3.细胞单层完整性评估
[0402]
1)从每个transwell培养板上室和下室中移除培养基，并更换为预热的新鲜培养基。
[0403]
2)使用millicell epithelial volt-ohm测量系统(millipore,usa)测量跨膜阻抗(teer)。
[0404]
3)测量完成后将培养板放回培养箱。
[0405]
teer值根据以下公式计算：teer测量值(欧姆)*膜面积(平方厘米)＝teer值(欧姆
·
平方厘米)teer值应大于230欧姆
·
平方厘米，这表明合格的caco-2单层细胞。
[0406]
4.检测程序
[0407]
1)将caco-2培养板从培养箱中取出，用预热的hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)洗涤2次，然后37℃孵育30分钟。
[0408]
2)将对照化合物和测试化合物的储备溶液在dmso中稀释得到1毫摩尔/升溶液，然后用hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)稀释得到5微摩尔/升工作溶液。孵育系统中dmso的最终浓度为0.5％。
[0409]
3)为了确定顶端至基底外侧方向的药物转运速率。将125微升的5微摩尔/升对照化合物和测试化合物的工作溶液添加到transwell培养板上室(顶端部分)，并立即将50微升样品(d0样品)从顶端室转移到新的96孔板中。用235微升的hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)加入下室(基底外侧部分)中。
[0410]
4)为了确定基底外侧至顶端方向的药物转运速率，将285微升的5微摩尔/升对照化合物和测试化合物的工作溶液加入下室(基底外侧部分)，并立即将50微升样品(d0样品)从基底外侧室转移到新的96孔板中。用75微升的hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)加入transwell培养板上室(顶端部分)中。该测定平行进行两次。
[0411]
5)将培养板在37℃下孵育2小时。
[0412]
6)孵育结束时，从供体侧取50微升样品(ap
→
bl流向顶端部分和bl
→
ap流向基底外侧部分)和接收侧(ap
→
bl流向基底外侧部分和bl
→
ap流向顶端部分)被转移到新的96孔板的孔中，然后添加4倍体积的含有适当内标(is)的冷甲醇。将样品涡旋震荡5分钟，然后以3,220g离心40分钟。在lc-ms/ms分析之前，将等份的100微升上清液与适量的超纯水混合。
[0413]
7)为了确定2小时转运期荧光黄的渗漏，在水中制备荧光黄储备液并用hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)稀释以达到100微摩尔/升的终浓度。将100微升的荧光黄溶液添加到每个transwell培养板上室(顶端部分)，然后用300微升的hbss(10毫摩尔/升hepes，ph 7.4)加入下室(基底外侧部分)中。将培养板在37℃下孵育30分钟。80微升样品直接从上室和下室中取出(使用下室孔)，并转移到新的96孔板的孔中。在485纳米激发和530纳米发射的荧光板读取器中测量黄荧光(以监测单层细胞的完整性)的荧光信号。
[0414]
5.数据分析
[0415]
表观渗透系数(papp)，以厘米每秒为单位，可以使用以下公式计算caco-2药物转运测定：
[0416]
p
app
＝(va×
[药物]
接收
)/(面积
×
时间
×
[药物]
初始，供体
)
[0417]
其中va是接收孔中的体积(以毫升为单位)，面积是膜的表面积(transwell-96孔可渗透孔为0.143平方厘米)，时间是总转运时间，以秒为单位。
[0418]
流出率将使用以下公式式确定：
[0419]
流出比＝p
app(b-a)
/p
app(a-b)
[0420]
其中p
app(b-a)
表示基底外侧至顶端方向的表观渗透系数，p
app(a-b)
表示顶端至基底外侧方向的表观渗透系数。
[0421]
可以使用以下公式确定回收率：
[0422]
回收率％＝(va×
[药物]
接收
+vd×
[药物]
供体
)/(vd×
[药物]
初始，供体
)
[0423]
其中va是接收孔中的体积(以毫升为单位)(ap
→
bl流向为0.235毫升，bl
→
ap流向为0.075毫升)，vd是供体孔中的体积(以毫升为单位)(ap
→
bl流向为0.075毫升，bl
→
ap流向为0.235毫升)
[0424]
萤光黄的泄漏，以百分比(％)为单位，可以使用以下公式计算：
[0425]
％ly泄漏＝100
×
[ly]
接收
/([ly]
供体
+[ly]
接收
)
[0426]
《1％的ly泄漏是可以接受的，表明合格的caco-2单层细胞。
[0427]
p
app(b-a)
、p
app(a-b)
和流出比总结在表3中。
[0428]
表3
[0429]
实施例4固有清除率的测定
[0430]
1.按表4配制母液。
[0431]
表4试剂储备溶液浓度体积终浓度磷酸盐缓冲液200毫摩尔/升200微升100毫摩尔/升超纯水-106微升-mgcl2溶液50毫摩尔/升40微升5毫摩尔/升
[0432]
2.三个分开的实验如下进行。a)含有nadph：将10微升的20毫克/毫升肝微粒体和40微升的10毫摩尔/升nadph添加到培养物中。肝微粒体和nadph的最终浓度分别为0.5毫克/毫升和1毫摩尔/升。b)不含nadph：将10微升的20毫克/毫升肝微粒体和40微升的超纯水添加到培养物中。肝微粒体的最终浓度为0.5毫克/毫升。c)不含nadph的热灭活微粒体：将10微升的20毫克/毫升热灭活肝微粒体和40微升的超纯添加到培养物中。微粒体的最终浓度为0.5毫克/毫升。
[0433]
3.在37℃下加入4微升200微摩尔/升受试化合物溶液或对照化合物溶液开始反应，终浓度为2微摩尔/升。
[0434]
4.在0、15、30、45和60分钟时从反应溶液中取出50微升等份样品。通过加入4倍体积的含有内标is(100纳摩尔/升阿普唑仑、200纳摩尔/升拉贝洛尔、200纳摩尔/升咖啡因和2微摩尔/升酮洛芬)的冷乙腈终止反应。样品以离心力3,220g离心40分钟。将100微升上清液等份样品与100微升超纯水混合，然后用于lc-ms/ms分析。
[0435]
5.数据分析
[0436]
所有计算均使用microsoft excel进行。
[0437]
峰面积由提取的离子色谱图确定。斜率值k由母体药物剩余百分比与孵育时间曲
线的自然对数的线性回归确定。
[0438]
体外半衰期(体外t
1/2
)由斜率值确定：
[0439]
体外t
1/2
＝-(0.693/k)
[0440]
使用以下公式(重复测定的平均值)将体外t
1/2
(分钟)转换为体外固有清除率(体外cl
int
，单位为微升/分钟/毫克蛋白质)：
[0441]
体外cl
int
＝(0.693*孵育体积(微升))/(体外t
1/2
*蛋白量(毫克))
[0442]
使用以下公式(重复测定的平均值)将体外t
1/2
(分钟)转换为放大非结合固有清除率(放大cl
int
，以毫升/分钟/千克为单位)：
[0443]
表5总结了肝微粒体中固有清除率预测的比例因子。
[0444]
表5
[0445]
a.iwatsubo等人，davies和morris，1993年，10(7)第1093-1095页。
[0446]
b.barter等人，2007，curr drug metab，8(1)，第33-45页；iwatsubo等人，1997年，jpet，283第462-469页。
[0447]
表6总结了p
app(b-a)
、p
app(ab)
和流出比数据。
[0448]
表6
[0449]
虽然此处已经显示和描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。本发明不受说明书内具体示例的限制。尽管已经参考前述说明书描述了本发明，但是本文的实施例的描述和图示不意味着以限制意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于具体描述，结构或相对比例取决于各种条件和变量。应当理解，在实施本发明时可以采用本文描述的本发明实施例的各种替代方案。因此，预期本发明还应涵盖任何此类替代、修改、变化或等同物。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构由此被覆盖。

技术特征：
1.具有式(i)结构的化合物，或药学上可接受的盐，或者其前药，或前述任一物质的溶剂化物或者水合物，其中，每个a和b都独立地选自由任选取代的c
6-c
14
芳基和任选取代的c
2-c9杂芳基组成的组；每条虚线(
‑‑‑
)代表单键或双键，x1、x2、x3、x4、x5和x6各自独立地选自由c、n和任选取代的ch组成的组；r1选自由氢、氕、氘、氚、卤素，氰，硝基，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的取代磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基，和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组；r2选自由氢、氕、氘、氚，卤素，氰基，硝基，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环，任选取代的(c
6-c
10
)芳基，和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组，或r1和r2与它们所连接的原子结合形成任选取代的环；每个r3、r4和r5独立地为空为空或独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o、n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c3-c10)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组，或r3和r4与它们连接的原子结合形成任选取代的环，或r3和r5与它们连接的原子结合形成任选取代的环，或者r4和r5与它们连接的原子结合形成任选取代的环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述b为任选取代的c
2-c9杂芳基。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其特征在于，所述b选自由任选取代的吡唑、
任选取代的咪唑、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯和任选取代的三唑组成的组。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述b为任选取代的咪唑。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述b被一个或多个r6取代，每个r6独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s，＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，每个r6独立地选自由氢、卤素、＝o、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基和任选取代的氨基组成的组。7.如权利要求5-6中任一项所述的化合物，其特征在于，每个r6独立地选自由任选取代的甲基、任选取代的乙基和任选取代的异丙基组成的组。8.如权利要求5-7中任一项所述的化合物，其特征在于，所述r6被一个或多个r7取代，每个r7独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述r7独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
1-c6)酰基、任选取代的氨基和任选取代的羟基组成的组。10.如权利要求8-9中任一项所述的化合物，其特征在于，所述r7被一个或多个r8取代，每个r8独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述r8独立地选自由氢、任选取代的(c
1-c6)烷基、任选取代的(c
3-c
10
)环烷基和任选取代的(c
1-c6)酰基组成的组。12.根据权利要求10-11任一项所述的化合物，其特征在于，所述r8独立地选自由任选取代的甲基和任选取代的环丙基组成的组。13.根据权利要求10-12任一项所述的化合物，其特征在于，所述r8被一个或多个r9取代，每个r9独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝s、＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的
(c
1-c9)杂芳基组成的组。14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述r9独立地选自由氢、卤素和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，x1和x2各自独立地选自由c和n组成的组。16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，所述x1为c，所述x2为n。17.权利要求1-16中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其特征在于，每个r4和r5独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、n3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，r4和r5各自独立地选自由氢和卤素组成的组。20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，所述r4为氢，所述r5为氢。21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，所述r1为任选取代的(c
1-c6)烷基。22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，所述r1为任选取代的甲基。23.如权利要求1-22任一项所述的化合物，其特征在于，所述r2为氢。
24.权利要求1-20任一项的化合物，其特征在于，r1和r2与其所连接的原子结合形成任选取代的c环，所述c环选自由任选取代的(c
3-c
10
)环烷，可选地取代(c
2-c9)杂环基、任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。25.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，所述c环为任选取代的(c
2-c9)杂环基。26.根据权利要求24-25任一项所述的化合物，其特征在于，所述c环为任选取代的哌嗪。27.权利要求24-26任一项的化合物，其特征在于，所述c环被一个或多个r
10
取代，每个r
10
独立地为空为空或独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基，硝基，＝s，＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。28.根据权利要求27所述的化合物，其特征在于，所述r
10
独立地选自由任选取代的(c
1-c6)酰基和任选取代的(c
1-c6)烷基组成的组。29.根据权利要求1-28任一项所述的化合物，其特征在于，所述a为任选取代的c
6-c
14
芳基。30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其特征在于，所述a为任选取代的苯基。31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其特征在于，所述a被一个或多个r
11
取代，每个r
11
独立地为空或独立地选自由氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基，＝s，＝o，n3，任选取代的羟基，任选取代的含磷基团，任选取代的含硅基团，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的羧基，任选取代的磺酰基，任选取代的亚磺酰基，任选取代的(c
1-c6)酰基，任选取代的(c
1-c6)硫代酰基，任选取代的(c
1-c6)烷基，任选取代的(c
2-c6)烯基，任选取代的(c
2-c6)炔基，任选取代的(c
3-c
10
)环烷基，任选取代的(c
2-c9)杂环基，任选取代的(c
6-c
10
)芳基和任选取代的(c
1-c9)杂芳基组成的组。32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，所述r
11
为卤素。33.如权利要求31-32中任一项所述的化合物，其特征在于，所述r
11
为f。34.化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或前述任一种的溶剂化物或水合物，其特征在于，所述化合物选自：
35.一种组合物，其包含权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或前述任一物质的溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。36.一种抑制酪蛋白激酶(ck)活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其前药或其代谢物，或前述任一物质的溶剂化物或水合物。37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于所述酪蛋白激酶(ck)选自由酪蛋白激酶iα(ck1α)、酪蛋白激酶iδ(ck1δ)和酪蛋白激酶iε(ck1ε)组成的组。38.根据权利要求36-37中任一项所述的方法，其特征在于所述方法选自由体外方法、离体方法和体内方法组成的组。39.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或前述任一物质的溶剂化物或水合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的应用。40.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自由神经疾病和精神疾病组成的组。41.根据权利要求39-40中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自由情绪障碍、睡眠障碍和昼夜节律障碍组成的组。42.如权利要求39-41中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自由抑郁症和双相情感障碍组成的组。

技术总结
本公开提供酪蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。还提供了相应的组合物、治疗方法和中间体。和中间体。


技术研发人员：周恩兴 刘源 王汉平 武广龙 邓伟 吴国胜 张玉来 刘盛权
受保护的技术使用者：北京原基华毅生物科技有限公司
技术研发日：2021.12.14
技术公布日：2023/10/15