治疗软骨发育不全的方法与流程

治疗软骨发育不全的方法


背景技术：

1.骨骼发育异常(skeletal dysplasia)会影响骨骼发育、软骨生长和神经功能。某些骨骼发育异常，包括软骨发育不全(achondroplasia，ach)和次软骨发育不全(hypochondroplasia，hch)，都是侏儒症的形式。软骨发育不全(ach)是最常见的骨骼发育异常非致命性形式，影响1/15,000至1/30,000的个体(horton wa,hall jg,hecht jt.，软骨发育不全.lancet,2007,370,162
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72；waller dk,correa a,vo tm,wang y,hobbs c,langlois ph等,us.am.j.med.genet.a.,2008,146a(18),2385-2389)。患有ach的人身材矮小，平均身高约4英尺(约125cm)，并且容易出现严重的合并症，包括睡眠呼吸暂停、伴有传导性听力损失的慢性中耳炎、椎管狭窄、肥胖，在一些情况下，枕骨大孔(foramen magnum)变窄可能需要紧急手术干预。hch与ach类似，其特征是物理体征较不明显；然而，hch患者也可能受到更大的神经系统问题的影响，包括轻度至中度智力障碍或学习问题。
2.ach的特征是成纤维细胞生长因子受体(fgfr)3的基因功能获得性突变导致的软骨内骨化(endochondral ossification)缺陷。其中99％是g380r突变(bellus ga,hefferon tw,ortiz de luna ri,hecht jt,horton wa,machado m,等,am.j.hu.genet.,56,368-373,1995)的这些突变导致受体处于组成型活性状态，破坏生长板中的软骨细胞增殖和分化，从而抑制线性骨生长(unger s,bonafe l,gouze d.,curr.osteoporos.rep.,2017,15,53-60)。ach的关键表型是不成比例的身材矮小伴近侧肢体缩短(近端肢体缩短)。大约80％的病例由新突变引起(ornitz dm,legeai-mallet l.,dev.dyn.,2017,246,291
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309)。虽然可能基于晚期产前超声波检查而认为疑似，但通常在出生时才能确诊。
3.北美、欧洲和澳大利亚均未批准对ach或hch进行治疗干预，也未就治疗达成广泛共识(unger)。目前的治疗选项是旨在预防或治疗ach并发症的非靶向性、低效或痛苦的干预措施(fda背景文件，儿科咨询委员会和内分泌和代谢药物咨询委员会联席会议，2018年5月11日，可访问地址：https://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/；unger)。
4.采用重组人生长激素(r-hgh)治疗后未显示出明显的生长效果。观察到生长速度有所增加(5年内身高从-5.0标准偏差增加至-4.0标准偏差)，但长期治疗没有明确的益处(miccoli m,bertelloni s,massart f.,horm.res.paediatr.,2016,86,27
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34)；它通常不是ach的推荐治疗选项(horton；fda)。
5.肢体延长手术可增加15-30厘米的高度(约增加20％的骨段长度)，但手术过程是痛苦的，经常需要重复手术，并发症发生率高(horton)。此外，这些手术可能会干扰生长板的生长速率，长腿短臂的美容效果可能不适合于一些患者(fda)。考虑进行肢体延长的临床医生现在通常需要心理评估，并要求儿童年龄足够大以同意手术(wright mj,irving md.,arch.dis.child.,2012,97(2),129-134)。
6.因此，开发新的治疗策略来治疗患有骨骼发育异常(例如软骨发育不全和次软骨发育不全)儿童的需求仍然未得到满足。


技术实现要素：

7.本公开提供了使用fgfr抑制剂(称为英菲格拉替尼)治疗骨骼发育异常的方法。
8.在一个方面中，本文提供了治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的方法，该方法通常包括向儿科患者每日经口给予约0.01mg/kg至约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
9.在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.3mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.15mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.015mg/kg至约0.13mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.016mg/kg、约0.032mg/kg、约0.064mg/kg、约0.128mg/kg、约0.256mg/kg或约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
10.在另一个方面中，本文提供了治疗患有骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的儿科患者的方法，该方法通常包括向患者每日经口给予约0.1mg至约8mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
11.在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约1mg至约7mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
12.在某些实施方式中，儿科患者具有fgfr3突变。在某些实施方式中，fgfr3突变是g380r突变。
13.在某些实施方式中，英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以微型片剂形式给予，各微型片剂具有约0.1mg或约1mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
14.在某些实施方式中，英菲格拉替尼以单磷酸英菲格拉替尼存在于微型片剂中。在某些实施方式中，单磷酸英菲格拉替尼以无水晶体形式存在。在某些实施方式中，单磷酸英非格拉替尼的无水晶体形式的特征在于在15.0
°±
0.2
°
处的xrpd峰(2θ)。
15.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出身高增速相对于基线的增加。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出绝对身高增速的增加。
16.在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值相对于基线的增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值的绝对增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。
17.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出体重相对于基线的减少。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出体重的绝对减少。
18.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出头围相对于基线的成比例增加。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出头围的绝对成比例增加。
19.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿
科患者表现出身体比例测量比率相对于基线的正常化。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出身体比例测量比率的绝对正常化。在某些实施方式中，身体比例测量比率选自以下组：上部量/下部量比率、上臂/前臂比率、大腿长度/小腿长度比率、臂展/站高比率、头围/站高的比率及其组合。
20.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出选自下组的骨转换生物标志物相对于基线的增加：x型胶原蛋白降解片段、x型胶原蛋白标志物及其组合。
21.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出活动(motility)相对于基线的增加。
22.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出中耳炎发作次数相对于基线的减少。
23.在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出睡眠呼吸暂停严重性和发作次数相对于基线的减少。
24.在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出生存质量的增加，其中所述生存质量使用儿童生存质量测定量表(pediatric quality of life inventory)评估。
25.在某些实施方式中，儿科患者的年龄不超过12岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄为3至11岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄低于8岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄为8岁或以上。
26.在另一个方面中，本文提供用于经口递送约1mg英非格拉替尼的微型片剂，所述微型片剂通常包含：单磷酸英菲格拉替尼，其以递送约1mg英菲格拉替尼的量存在，和药学上可接受的赋形剂。
27.在另一个方面中，本文提供用于经口递送约0.1mg英非格拉替尼的微型片剂，所述微型片剂通常包含：单磷酸英菲格拉替尼，其以递送约0.1mg英菲格拉替尼的量存在，和药学上可接受的赋形剂。
28.在某些实施方式中，药学上可接受的赋形剂选自以下组：甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
29.在另一个方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；和约30％w/w至约95％w/w的填料。
30.在某些实施方式中，填料选自以下组：微晶纤维素、乳糖、甘露醇及其组合。在某些实施方式中，填料包含微晶纤维素和甘露醇。
31.在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂选自以下组：糖、明胶、天然树胶、山梨糖醇、麦芽糊精、藻酸盐、藻酸盐衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、纤维素衍生物及其组合。
32.在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的崩解剂。在某些实施方式中，崩解剂选自以下组：淀粉、淀粉衍生物、粘土、交联纤维素、交联纤维素衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
33.在另一方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约30％w/w至约60％w/w的甘露醇；和约30％w/w至
约45％w/w的微晶纤维素。
34.在某些实施方式中，微型片剂包含约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。在某些实施方式中，微型片剂包含约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。
35.在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w至约45％w/w的甘露醇。在某些实施方式中,微型片剂包含约45％w/w至约60％w/w的甘露醇。在某些实施方式中，微型片剂包含约35％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
36.在另一方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约30％w/w至约45％w/w的甘露醇；和约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
37.在另一方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约45％w/w至约60％w/w的甘露醇；和约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
38.在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的交联聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，约2％w/w至约6％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
39.在另一个方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约1.2mg的单磷酸英菲格拉替尼；约3mg至约4mg甘露醇；和约2mg至约4.4mg的微晶纤维素。
40.在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.6mg至约0.8mg的聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.5mg至约0.7mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。
41.在另一个方面中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，所述微型片剂包含：约0.12mg的单磷酸英菲格拉替尼；约3mg至约4mg甘露醇；和约2mg至约3mg的微晶纤维素。
42.在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.4mg至约0.6mg的聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.3mg至约0.5mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，约0.2mg至约0.4mg的交联羧甲基纤维素钠。
具体实施方式
43.如本文一般描述的，本公开提供了治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的方法。该方法一般包括向儿科患者给予有效量的英非格拉替尼(例如，0.01毫克/千克(mg/kg)至约0.51mg/kg)。另外，提供了用于向儿科患者递送有效量的英非格拉替尼的微型片剂，例如，其中所述微型片剂包含单磷酸英非格拉替尼和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂)。
44.定义
45.为了便于理解本发明，下面定义了多项术语和短语。
46.除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文使用的缩略语具有其化学和生物技术领域中的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价的标准规则构建的。
47.在本文中，当组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分时，或者当过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，应进一步设想基本由或由所列举的组分组成的本发明组合物和试剂盒，以及基本由或由所列举的处理步骤组成的本发明过程和方
法。
48.在本技术中，当元素或组分被认为包括在所列举的元素或组分的列表中和/或选自所列举的元素或组分的列表时，应当理解该元素或组分可以是所列举的元素或组分中的任何一个，或该元素或组分可以选自以下组：两个或更多个所列举的元素或组分。
49.此外，应当理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下，无论本文是显义或隐义，本文描述的组合物或方法的元素和/或特征可以用多种方式组合。例如，除非从上下文中另有解释，当提及具体化合物时，该化合物可用于本发明的组合物和/或本发明的方法的各种实施方式中。换言之，在本技术中，已经以能够通过文字和图像提供清楚且简明的申请内容的方式对多个实施方式进行了描述和说明，但是旨在于并且应当理解，可在不背离本教导和发明的基础上以各种方式对实施方式进行组合或拆分。例如，应当理解，本文描述和描绘的所有特征可适用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
50.除非与上下文不合适，本公开使用的冠词“一个”和“一种”是指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词语法上的宾语。举例而言，“一个元素”表示一个元素或者多于一个元素。
51.除非另有说明，术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或“或”。
52.应该理解，除非根据上下文和用途另有理解，否则“至少一个”的表述包括表述后的各列举对象，以及两个或更多个列举对象的各种组合。除非从上下文另有理解，与三个或更多个列举对象相关的表述“和/或”应当被理解为具有相同的含义。
53.除非另外明确说明或从上下文中理解，应理解术语“包括”、“包括有”、“囊括”、“有”、“拥有”、“具有”、“含”、“含有”或“包含”的使用，包括其语法等同物通常是开放式的和非限制性的，例如，不排除其它未列举的元素或步骤。
54.除非另有具体说明，当在定量值之前使用术语“约”的情况下，本发明还包括特定的定量值本身。除非另有说明或从上下文另有推断，如本文所用，术语“约”是指标称值
±
10％的变化。
55.在本说明书的不同地方，变量或参数以组或范围的形式公开。具体而言，该描述包括此类组和范围的成员的各个及全部个体的子组合。例如，0至40范围内的整数具体旨在分别公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数具体旨在分别公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
56.本文提供的任何和所有实施例/实例，或者本文的示例性的语言，例如，“例如/如/诸如”或“包括”的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示对本发明实践所必需的非权利要求的要素。
57.一般来说，除非另有说明，组合物指定百分比均按重量计。此外，如果变量没有附带定义，则以变量的先前定义为准。
58.如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂”是指活性剂与惰性或活性赋形剂的组合，使得组合物或制剂尤其适合体内或离体诊断或治疗用途。
[0059]“药学上可接受的”是指经联邦或州政府监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其他公认的用于动物(更具体地，人类)的药典中所列出的。
[0060]
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指可存在于本发明的化合物(例如，英菲格拉
替尼)中的具有酸性或碱性基团的任何盐，该盐与药物给予相容。
[0061]
如本领域技术人员已知的，化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、2-萘磺酸和苯磺酸。其他酸，例如草酸，尽管其本身不是药学上可接受的，但其可以用于盐的制备，该盐在获得本文所述的化合物及其药学上可接受的酸加成盐时用作中间体。
[0062]
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠和钾)氢氧化物、碱土金属(例如，镁和钙)氢氧化物、氨以及具有式nw
4+
的化合物，其中w是c
1-4
烷基等。
[0063]
盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其它实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子例如na
+
、k
+
、ca
2+
、nh
4+
、和nw
4+
(其中w可以是c
1-4
烷基基团)等化合而成的盐。
[0064]
对于治疗用途，本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
[0065]
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”指有助于活性剂给予对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、nacl、生理盐溶液，例如磷酸盐缓冲盐溶液、乳剂(如，例如油/水或水/油乳剂)、乳酸林格氏溶液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、香料、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和色素等。此类制剂可被灭菌，并且如果需要可与不会与本发明的化合物发生有害反应的助剂混合，所述助剂是例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。有关赋形剂的实例，参见martin，《雷明顿药物科学》(remington'spharmaceutical sciences)，第15版,马克出版社(mack publ.co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(1975)。
[0066]
术语“auc”是指给予药物组合物后时间/血浆浓度的曲线下面积。auc
0-无穷大
表示时间从0到无穷大的血浆浓度相对于时间的曲线下面积；auc
0-t
表示从时间0到时间t的血浆浓度相对于时间的曲线下面积。应当理解，auc值可以通过本领域已知的方法确定。
[0067]
设想给予的“对象”包括但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科对象(例如婴儿、儿童、青少年)或成年对象(例如，青年、中年或老年))和/或非人类动物，例如哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在某些实施方式中，所述对象是人。在某些实施方式中，对象是非人类动物。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用。
[0068]
术语“c
最大”是指给予药物组合物后血液(例如血浆)中治疗剂(例如英非格拉替尼)的最大浓度。
[0069]
术语“t
最大”是指在给予包含治疗剂(例如，英菲格拉替尼)的药物组合物后达到c
最大
的时间(以小时为单位)。
[0070]
如本文所用，“固体剂型”是指固体形式的药物剂量，例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入剂和咀嚼剂。
[0071]
如本文所用，“给予”是指对于对象的经口给予、以栓剂形式给予、局部接触、静脉内给予、胃肠外给予、腹膜内给予、肌内给予、病灶内给予、鞘内给予、颅内给予、鼻内给予或皮下给予，或缓释装置(例如微型渗透泵)的植入。给予通过任何途径，包括胃肠外和经粘膜的(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。胃肠外给予包括，例如，静脉内，肌肉内，小动脉内，皮内，皮下，腹膜内，心室内和颅内。递送的其他模式包括但不限于，利用脂质体制剂，静脉输注，透皮贴剂等。“共同给予/给药”是指本文所述的组合物在给予一种或多种其它疗法(例如，抗癌剂、化疗剂或针对癌症的治疗)的同时、临近其前或紧接其后给予。英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐可以单独给予，也可以共同给予患者(例如，与另一种治疗剂一起)。共同给予指包括同时或依次单独给予该化合物或将其与一种或多种其它药剂(例如一种或多种其它治疗剂)联合使用。因此，当需要时制剂还可以与其他活性物质联合(例如，以减少代谢降解)。
[0072]
术语“疾病”、“病症”和“病况”在本文中可互换使用。
[0073]
如本文所用，除非另有说明，术语“治疗”和“处理”涵盖当对象患有特定疾病、病症或病况时发生的作用，其降低疾病、病症或病况的严重性，或延缓或减缓疾病、病症或病况的进展(例如，“治疗性处理”)。疗法指病变或病症在改善或疾病、病症或病况中任何成功的迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻、缓解、消除或使疾病、病症或病况对患者而言更可耐受；减慢退化或衰退的速率，使退化的终点不那么衰败；和/或改善患者的身体或精神状态。症状的治疗或改善可以是基于主观或客观参数，包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。治疗在本质上也可以是预先的；即，它可以包括预防疾病、病症或病况，预防疾病、病症或病况的一种或多种症状的发作，和/或预防疾病、病症或病况的升级。疾病、病症或病况的预防可涉及完全预防疾病，和/或预防疾病进展(例如，发展至疾病、病症或病况的后期阶段)。例如，疾病的预防可能并不意味着在任何水平上完全排除与疾病相关的任何影响，而是可能意味着预防临床显著或可检测水平的疾病、病症或病况的症状。
[0074]
一般而言，化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应的量，例如，治疗骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的量。如本领域普通技术人员将理解的，取决于此类因素诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病以及对象的年龄、体重、健康和状况，本公开的化合物的有效量可以是变化的。
[0075]
英菲格拉替尼
[0076]
英菲格拉替尼，如式(i)所示，是一种选择性的、atp竞争性的泛成纤维细胞生长因子受体(fgfr)激酶抑制剂，也称为3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-1-哌嗪-1-基)苯氨基]-嘧啶基-4-基}-1-甲基脲。英菲格拉替尼选择性抑制fgfr1、fgfr2和fgfr3的激酶活性。
[0077][0078]
化学合成英菲格拉替尼(包括本文提供的实施例1)、英菲格拉替尼的几种结晶和无定形形式(包括本文描述的无水晶体单磷酸盐)的方法以及制备所述形式的方法(包括本文提供的实施例2)描述于美国专利号9,067,896，其全部内容通过引用纳入本文。
[0079]
在一个方面，本文提供英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全。
[0080]
在某些实施方式中，本文提供英菲格拉替尼的药学上可接受的盐，用于治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全。在一些实施方式中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是单磷酸盐。英菲格拉替尼的单磷酸盐也可称为bgj398、英菲格拉替尼磷酸盐和英菲格拉替尼单磷酸盐。
[0081]
在一些实施方式中，英非格拉替尼的单磷酸盐是无水晶体单磷酸盐。在一些实施方式中，无水晶体单磷酸盐具有x射线粉末衍射(xrpd)谱图，其包含在约15.0
°
或15.0
°±
0.2
°
的2θ特征峰。在一些实施方式中，无水晶体单磷酸盐的x射线粉末衍射谱图进一步包含一个或多个2θ特征峰，其选自在约13.7
°±
0.2
°
、约16.8
°±
0.2
°
、约21.3
°±
0.2
°
和约22.4
°±
0.2
°
处的峰。在一些实施方式中，无水晶体单磷酸盐的x射线粉末衍射谱图进一步包含一个或多个2θ特征峰，其选自在约9.2
°
、约9.6
°
、约18.7
°
、约20.0
°
、约22.9
°
和约27.2
°
处的峰。在一些实施方式中，无水晶体单磷酸盐具有包含至少三个2θ特征峰的xrpd谱图，所述特征峰选自在约13.7
°
、约15
°
、约16.8、约21.3
°
和约22.4
°
处的峰。在一些实施方式中，无水结晶单磷酸盐的x射线粉末衍射谱图可包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个2θ特征峰，其选自约9.2
°
、约9.6
°
、约13.7
°
、约15
°
、约16.8
°
、约18.7
°
、约20.0
°
、约21.3
°
、约22.4
°
、约22.9
°
以及约27.2。
[0082]
药物组合物
[0083]
在一个方面，本文提供了用于治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全的药物组合物，其包含英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
[0084]
在各种实施方式中，本文提供用于治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全的药物组合物，其包含英菲格拉替尼和药学上可接受的赋形剂。
[0085]
在各种实施方式中，本文提供用于治疗有需要的儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全的药物组合物，其包含英菲格拉替尼的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，英菲格拉替尼的药学上可接受的盐是单磷酸英菲格拉替尼。
[0086]
在某些实施方式中，药物组合物是微型片剂。在某些实施方式中，微型片剂用于经口递送。
[0087]
在各种实施方式中，本文提供用于经口递送英菲格拉替尼的微型片剂，其包含单
磷酸英菲格拉替尼和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，微型片剂经口递送约0.1毫克(mg)的英菲格拉替尼。在某些实施方式中，微型片剂经口递送约1mg的英菲格拉替尼。
[0088]
在各种实施方式中，本文提供用于经口递送约0.1mg英菲格拉替尼的微型片剂，所述英菲格拉替尼包含单磷酸英菲格拉替尼和药学上可接受的赋形剂。
[0089]
在各种实施方式中，本文提供用于经口递送约1mg英菲格拉替尼的微型片剂，所述英菲格拉替尼包含单磷酸英菲格拉替尼和药学上可接受的赋形剂。
[0090]
在某些实施方式中，药学上可接受的赋形剂选自以下组：甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
[0091]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0092]
约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；和
[0093]
约30％w/w至约95％w/w的填料。
[0094]
在某些实施方式中，微型片剂包含约1％w/w至约20％w/w、约2％w/w至约20％w/w、约3％w/w至约20％w/w、约4％w/w至约20％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约6％w/w至约20％w/w、约7％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、约9％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约11％w/w至约20％w/w、约12％w/w至约20％w/w、约13％w/w至约20％w/w、约14％w/w至约20％w/w、约15％w/w至约20％w/w、约16％w/w至约20％w/w、约17％w/w至约20％w/w、约18％w/w至约20％w/w、约19％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约19％w/w、约1％w/w至约18％w/w、约1％w/w至约17％w/w、约1％w/w至约16％w/w、约1％w/w至约15％w/w、约1％w/w至约14％w/w、约1％w/w至约13％w/w、约1％w/w至约12％w/w、约1％w/w至约11％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约9％w/w、约1％w/w至约8％w/w、约1％w/w至约7％w/w、约1％w/w至约6％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约4％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约2％w/w至约19％w/w、约2％w/w至约18％w/w、约2％w/w至约17％w/w、约2％w/w至约16％w/w、约2％w/w至约15％w/w、约2％w/w至约14％w/w、约2％w/w至约13％w/w、约2％w/w至约12％w/w、约2％w/w至约11％w/w、约2％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约9％w/w、约2％w/w至约8％w/w、约2％w/w至约7％w/w、约2％w/w至约6％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约19％w/w、约3％w/w至约18％w/w、约3％w/w至约17％w/w、约3％w/w至约16％w/w、约3％w/w至约15％w/w、约3％w/w至约14％w/w、约3％w/w至约13％w/w、约3％w/w至约12％w/w、约3％w/w至约11％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约9％w/w、约3％w/w至约8％w/w、约3％w/w至约7％w/w、约3％w/w至约6％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w、约4％w/w至约19％w/w、约4％w/w至约18％w/w、约4％w/w至约17％w/w、约4％w/w至约16％w/w、约4％w/w至约15％w/w、约4％w/w至约14％w/w、约4％w/w至约13％w/w、约4％w/w至约12％w/w、约4％w/w至约11％w/w、约4％w/w至约10％w/w、约4％w/w至约9％w/w、约4％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约7％w/w、约4％w/w至约6％w/w、约4％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约19％w/w、约5％w/w至约18％w/w、约5％w/w至约17％w/w、约5％w/w至约16％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约14％w/w、约5％w/w至约13％w/w、约5％w/w至约12％w/w、约5％w/w至约11％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约9％w/w、约5％w/w至约8％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约6％w/w至约19％w/w、约6％w/w至约18％w/w、约6％w/w至约17％w/w、约6％w/w至约16％w/w、约6％w/w至约15％w/w、约6％w/w至约14％w/w、约6％w/w至约13％w/w、约
6％w/w至约12％w/w、约6％w/w至约11％w/w、约6％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约9％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约7％w/w至约19％w/w、约7％w/w至约18％w/w、约7％w/w至约17％w/w、约7％w/w至约16％w/w、约7％w/w至约15％w/w、约7％w/w至约14％w/w、约7％w/w至约13％w/w、约7％w/w至约12％w/w、约7％w/w至约11％w/w、约7％w/w至约10％w/w、约7％w/w至约9％w/w、约7％w/w至约8％w/w、约8％w/w至约19％w/w、约8％w/w至约18％w/w、约8％w/w至约17％w/w、约8％w/w至约16％w/w、约8％w/w至约15％w/w、约8％w/w至约14％w/w、约8％w/w至约13％w/w、约8％w/w至约12％w/w、约8％w/w至约11％w/w、约8％w/w至约10％w/w、约8％w/w至约9％w/w、约9％w/w至约19％w/w、约9％w/w至约18％w/w、约9％w/w至约17％w/w、约9％w/w至约16％w/w、约9％w/w至约15％w/w、约9％w/w至约14％w/w、约9％w/w至约13％w/w、约9％w/w至约12％w/w、约9％w/w至约11％w/w、约9％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约19％w/w、约10％w/w至约18％w/w、约10％w/w至约17％w/w、约10％w/w至约16％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约10％w/w至约14％w/w、约10％w/w至约13％w/w、约10％w/w至约12％w/w、约10％w/w至约11％w/w、约11％w/w至约19％w/w、约11％w/w至约18％w/w、约11％w/w至约17％w/w、约11％w/w至约16％w/w、约11％w/w至约15％w/w、约11％w/w至约14％w/w、约11％w/w至约13％w/w、约11％w/w至约12％w/w、约12％w/w至约19％w/w、约12％w/w至约18％w/w、约12％w/w至约17％w/w、约12％w/w至约16％w/w、约12％w/w至约15％w/w、约12％w/w至约14％w/w、约12％w/w至约13％w/w、约13％w/w至约19％w/w、约13％w/w至约18％w/w、约13％w/w至约17％w/w、约13％w/w至约16％w/w、约13％w/w至约15％w/w、约13％w/w至约14％w/w、约14％w/w至约19％w/w、约14％w/w至约18％w/w、约14％w/w至约17％w/w、约14％w/w至约16％w/w、约14％w/w至约15％w/w、约15％w/w至约19％w/w、约15％w/w至约18％w/w、约15％w/w至约17％w/w、约15％w/w至约16％w/w、约16％w/w至约19％w/w、约16％w/w至约18％w/w、约16％w/w至约17％w/w、约17％w/w至约19％w/w、约17％w/w至约18％w/w或约18％w/w至约19％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。在某些实施方式中，微型片剂包含约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。在某些实施方式中，微型片剂包含约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。
[0095]
在某些实施方式中，微型片剂包含约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w或约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。
[0096]
在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w至约95％w/w、约35％w/w至约95％w/w、约40％w/w至约95％w/w、约45％w/w至约95％w/w、约50％w/w至约95％w/w、约55％w/w至约95％w/w、约60％w/w至约95％w/w、约65％w/w至约95％w/w、约70％w/w至约95％w/w、约75％w/w至约95％w/w、约80％w/w至约95％w/w、约85％w/w至约95％w/w、约90％w/w至约95％w/w、约30％w/w至约90％w/w、约30％w/w至约85％w/w、约30％w/w至约80％w/w、约30％w/w至约75％w/w、约30％w/w至约70％w/w、约30％w/w至约65％w/w、约30％w/w至约60％w/w、约30％w/w至约55％w/w、约30％w/w至约50％w/w、约30％w/w至约45％w/w、约30％w/w至约40％w/w、约30％w/w至约35％w/w、约35％w/w至约90％w/w、约35％w/w至约85％w/w、约35％w/w至约80％w/w、约35％w/w至约75％w/w、约35％w/w至约70％w/w、约35％w/w至约65％w/w、约35％w/w至约60％w/w、约35％w/w至约55％w/w、约35％w/w至约50％w/w、约35％
w/w至约45％w/w、约35％w/w至约40％w/w、约40％w/w至约90％w/w、约40％w/w至约85％w/w、约40％w/w至约80％w/w、约40％w/w至约75％w/w、约40％w/w至约70％w/w、约40％w/w至约65％w/w、约40％w/w至约60％w/w、约40％w/w至约55％w/w、约40％w/w至约50％w/w、约40％w/w至约45％w/w、约45％w/w至约90％w/w、约45％w/w至约85％w/w、约45％w/w至约80％w/w、约45％w/w至约75％w/w、约45％w/w至约70％w/w、约45％w/w至约65％w/w、约45％w/w至约60％w/w、约45％w/w至约55％w/w、约45％w/w至约50％w/w、约50％w/w至约90％w/w、约50％w/w至约85％w/w、约50％w/w至约80％w/w、约50％w/w至约75％w/w、约50％w/w至约70％w/w、约50％w/w至约65％w/w、约50％w/w至约60％w/w、约50％w/w至约55％w/w、约55％w/w至约90％w/w、约55％w/w至约85％w/w、约55％w/w至约80％w/w、约55％w/w至约75％w/w、约55％w/w至约70％w/w、约55％w/w至约65％w/w、约55％w/w至约60％w/w、约60％w/w至约90％w/w、约60％w/w至约85％w/w、约60％w/w至约80％w/w、约60％w/w至约75％w/w、约60％w/w至约70％w/w、约60％w/w至约65％w/w、约65％w/w至约90％w/w、约65％w/w至约85％w/w、约65％w/w至约80％w/w、约65％w/w至约75％w/w、约65％w/w至约70％w/w、约70％w/w至约90％w/w、约70％w/w至约85％w/w、约70％w/w至约80％w/w、约70％w/w至约75％w/w、约75％w/w至约90％w/w、约75％w/w至约85％w/w、约75％w/w至约80％w/w、约80％w/w至约90％w/w、约80％w/w至约85％w/w或约80％w/w至约90％w/w的填料。
[0097]
在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w的填料。
[0098]
在某些实施方式中，填料选自以下组：微晶纤维素、乳糖、甘露醇及其组合。
[0099]
在某些实施方式中，填料包含微晶纤维素和甘露醇。
[0100]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约10％w/w、约7％w/w至约10％w/w、约8％w/w至约10％w/w、约9％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约9％w/w、约5％w/w至约8％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约6％w/w至约9％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约7％w/w至约9％w/w、约7％w/w至约8％w/w，或约8％w/w至约9％w/w的粘合剂。
[0101]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w的粘合剂。
[0102]
在某些实施方式中，粘合剂选自以下组：糖(例如葡萄糖、蔗糖)、明胶、天然树胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶)、山梨糖醇、麦芽糖糊精、藻酸盐(例如藻酸钠、藻酸盐衍生物、聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素(例如微晶纤维素)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)及其组合。
[0103]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约10％w/w、约7％w/w至约10％w/w、约8％w/w至约10％w/w、约9％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约9％w/w、约5％w/w至约8％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约6％w/w至约9％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约7％w/w至约9％w/w、约7％w/w至约8％w/w，或约8％w/w至约9％w/w的崩解剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的崩解剂。
[0104]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/
w、约9％w/w或约10％w/w的崩解剂。
[0105]
在某些实施方式中，崩解剂选自以下组：淀粉(例如马铃薯、玉米和玉米淀粉)、淀粉衍生物(例如低取代的羧甲基淀粉和预胶化淀粉)、粘土(例如veegum hv和膨润土)、交联纤维素、交联纤维素衍生物(例如交联形式的羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
[0106]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0107]
约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；
[0108]
约30％w/w至约60％w/w的甘露醇；和
[0109]
约30％w/w至约45％w/w的微晶纤维素。
[0110]
在某些实施方式中，微型片剂包含30％w/w至约60％w/w、约35％w/w至约60％w/w、约40％w/w至约60％w/w、约45％w/w至约60％w/w、约50％w/w至约60％w/w、约55％w/w至约60％w/w、约30％w/w至约55％w/w、约30％w/w至约50％w/w、约30％w/w至约45％w/w、约30％w/w至约40％w/w、约30％w/w至约35％w/w、约35％w/w至约55％w/w、约35％w/w至约50％w/w、约35％w/w至约45％w/w、约35％w/w至约40％w/w、约40％w/w至约55％w/w、约40％w/w至约50％w/w、约40％w/w至约45％w/w、约45％w/w至约55％w/w、约45％w/w至约50％w/w或约50％w/w至约55％w/w的甘露醇。在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w至约45％w/w的甘露醇。在某些实施方式中，微型片剂包含约45％w/w至约60％w/w的甘露醇。
[0111]
在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w或约60％w/w的甘露醇。
[0112]
在某些实施方式中，微型片剂包含约30％w/w至约45％w/w、约35％w/w至约45％w/w、约40％w/w至约45％w/w、约30％w/w至约40％w/w、约30％w/w至约35％w/w或约35％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。在某些实施方式中，微型片剂包含约35％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
[0113]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0114]
约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；
[0115]
约30％w/w至约45％w/w的甘露醇；和
[0116]
约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
[0117]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0118]
约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；
[0119]
约45％w/w至约60％w/w的甘露醇；和
[0120]
约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。
[0121]
在某些实施方式中，微型片剂还包含约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约10％w/w、约7％w/w至约10％w/w、约8％w/w至约10％w/w、约9％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约9％w/w、约5％w/w至约8％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约6％w/w至约9％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约7％w/w至约9％w/w、约7％w/w至约8％w/w，或约8％w/w至约9％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。
[0122]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。
[0123]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约10％w/w、约7％w/w至约10％w/w、约8％w/w至约10％w/w、约9％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约9％w/w、约5％w/w至约8％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约6％w/w至约9％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约7％w/w至约9％w/w、约7％w/w至约8％w/w，或约8％w/w至约9％w/w的交联聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约5％w/w至约10％w/w的交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0124]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约2％w/w至约6％w/w、约3％w/w至约6％w/w、约4％w/w至约6％w/w、约5％w/w至约6％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w或约4％w/w至约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约2％w/w至约6％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
[0125]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含润滑剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.25％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约0.75％w/w至约1％w/w、约0.25％w/w至约0.75％w/w、约0.25％w/w至约0.5％w/w或约0.5％w/w至约0.75％w/w的润滑剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.5％w/w至约0.75％w/w的润滑剂。
[0126]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.25％w/w、约0.3％w/w、约0.35％w/w、约0.4％w/w、约0.45％w/w、约0.5％w/w、约0.55％w/w、约0.6％w/w、约0.65％w/w、约0.7％w/w、约0.75％w/w、约0.8％w/w、约0.85％w/w或约0.9％w/w、约0.95％w/w或约1％w/w的润滑剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.5％w/w的润滑剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.75％w/w的润滑剂。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约1％w/w的润滑剂。
[0127]
在某些实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。
[0128]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含着色剂。
[0129]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0130]
约1.2mg单磷酸英菲格拉替尼；
[0131]
约3mg至约4mg甘露醇；和
[0132]
约2mg至约4.4mg的微晶纤维素。
[0133]
在各种实施方式中，本文提供了用于经口递送的微型片剂，其包含：
[0134]
约0.12mg单磷酸英菲格拉替尼；
[0135]
约3mg至约4mg甘露醇；和
[0136]
约2mg至约3mg的微晶纤维素。
[0137]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约3mg至约4mg、约3.2mg至约4mg、约3.4mg至约4mg、约3.6mg至约4mg、约3.8mg至约4mg、约3mg至约3.8mg、约3mg至约3.6mg、约3mg至约3.4mg、约3mg至约3.2mg、约3.2mg至约3.8mg、约3.2mg至约3.6mg、约3.2mg至约3.4mg、约3.4mg至约3.8mg、约3.4mg至约3.6mg或约3.6mg至约3.8mg的甘露醇。
[0138]
在某些实施方式中，微型片剂包含约3mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约3.6mg、约3.7mg、约3.8mg、约3.9mg或约4mg甘露醇。
[0139]
在某些实施方式中，微型片剂包含约2mg至约4.4mg、约2.2mg至约4.4mg、约2.4mg至约4.4mg、约2.6mg至约4.4mg、约2.8mg至约4.4mg、约3mg至约4.4mg、约3.2mg至约4.4mg、
约3.4mg至约4.4mg、约3.6mg至约4.4mg、约3.8mg至约4.4mg、约4mg至约4.4mg、约4.2mg至约4.4mg、约2mg至约4.2mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3.8mg、约2mg至约3.6mg、约2mg至约3.4mg、约2mg至约3.2mg、约2mg至约3mg、约2mg至约2.8mg、约2mg至约2.6mg、约2mg至约2.4mg、约2mg至约2.2mg、约2.2mg至约4.2mg、约2.2mg至约4mg、约2.2mg至约3.8mg、约2.2mg至约3.6mg、约2.2mg至约3.4mg、约2.2mg至约3.2mg、约2.2mg至约3mg、约2.2mg至约2.8mg、约2.2mg至约2.6mg、约2.2mg至约2.4mg、约2.4mg至约4.2mg、约2.4mg至约4mg、约2.4mg至约3.8mg、约2.4mg至约3.6mg、约2.4mg至约3.4mg、约2.4mg至约3.2mg、约2.4mg至约3mg、约2.4mg至约2.8mg、约2.4mg至约2.6mg、约2.6mg至约4.2mg、约2.6mg至约4mg、约2.6mg至约3.8mg、约2.6mg至约3.6mg、约2.6mg至约3.4mg、约2.6mg至约3.2mg、约2.6mg至约3mg、约2.6mg至约2.8mg、约2.8mg至约4.2mg、约2.8mg至约4mg、约2.8mg至约3.8mg、约2.8mg至约3.6mg、约2.8mg至约3.4mg、约2.8mg至约3.2mg、约2.8mg至约3.0mg、约3mg至约4.2mg、约3mg至约4mg、约3mg至约3.8mg、约3mg至约3.6mg、约3mg至约3.4mg、约3mg至约3.2mg、约3.2mg至约4.2mg、约3.2mg至约4mg、约3.2mg至约3.8mg、约3.2mg至约3.6mg、约3.2mg至约3.4mg、约3.4mg至约4.2mg、约3.4mg至约4mg、约3.4mg至约3.8mg、约3.4mg至约3.6mg、约3.6mg至约4.2mg、约3.6mg至约4mg、约3.6mg至约3.8mg、约3.8mg至约4.2mg、约3.8mg至约4mg或约4mg至约4.2mg的微晶纤维素。
[0140]
在某些实施方式中，微型片剂包含约2mg、约2.2mg、约2.4mg、约2.6mg、约2.8mg、约3mg、约3.2mg、约3.4mg、约3.6mg、约3.8mg、约4mg、约4.2mg或约4.4mg的微晶纤维素。
[0141]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.4mg至约0.6mg、约0.45mg至约0.6mg、约0.5mg至约0.6mg、约0.55mg至约0.6mg、约0.4mg至约0.55mg、约0.4mg至约0.5mg、约0.4mg至约0.45mg、约0.45mg至约0.55mg、约0.45mg至约0.5mg或约0.5mg至约0.55mg的聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.4mg至约0.6mg的聚乙烯吡咯烷酮。
[0142]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.4mg、约0.42mg、约0.44mg、约0.46mg、约0.48mg、约0.5mg、约0.52mg、约0.54mg、约0.56mg、约0.58mg或约0.6mg的聚乙烯吡咯烷酮。
[0143]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包约0.3mg至约0.5mg、约0.35mg至约0.5mg、约0.4mg至约0.5mg、约0.45mg至约0.5mg、约0.3mg至约0.45mg、约0.3mg至约0.4mg、约0.3mg至约0.35mg、约0.35mg至约0.45mg、约0.35mg至约0.4mg或约0.4mg至约0.45mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.3mg至约0.5mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0144]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.3mg、约0.32mg、约0.34mg、约0.36mg、约0.38mg、约0.4mg、约0.42mg、约0.44mg、约0.46mg、约0.48mg或约0.5mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0145]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.2mg至约0.4mg、约0.25mg至约0.4mg、约0.3mg至约0.4mg、约0.35mg至约0.4mg、约0.2mg至约0.35mg、约0.2mg至约0.3mg、约0.2mg至约0.25mg、约0.25mg至约0.35mg、约0.25mg至约0.3mg或约0.3mg至约0.35mg的交联羧甲基纤维素钠。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.2mg至约0.4mg的交联羧甲基纤维素钠。
[0146]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.2mg、约0.22mg、约0.24mg、约0.26mg、约0.28mg、约0.3mg、约0.32mg、约0.34mg、约0.36mg、约0.38mg或约0.4mg的交联羧甲基纤维素钠。
[0147]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.03mg至约0.09mg、约0.04mg至约0.09mg、约0.05mg至约0.09mg、约0.06mg至约0.09mg、约0.07mg至约0.09mg、约0.08mg至约0.09mg、约0.03mg至约0.08mg、约0.03mg至约0.07mg、约0.03mg至约0.06mg、约0.03mg至约0.05mg、约0.03mg至约0.04mg、约0.04mg至约0.08mg、约0.04mg至约0.07mg、约0.04mg至约0.06mg、约0.04mg至约0.05mg、约0.05mg至约0.08mg、约0.05mg至约0.07mg、约0.05mg至约0.06mg、约0.06mg至约0.08mg、约0.06mg至约0.07mg或约0.07mg至约0.08mg的硬脂酸镁。
[0148]
在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.03mg、约0.035mg、约0.04mg、约0.045mg、约0.05mg、约0.055mg、约0.06mg、约0.065mg、约0.07mg、约0.075mg、约0.08mg、约0.085mg、约0.09mg、约0.095mg或约0.1mg的硬脂酸镁。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.035mg的硬脂酸镁。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.055mg的硬脂酸镁。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.07mg的硬脂酸镁。在某些实施方式中，微型片剂进一步包含约0.085mg的硬脂酸镁。
[0149]
在某些实施方式中，单磷酸英菲格拉替尼以无水晶体形式存在。在某些实施方式中，无水晶体形式的单磷酸英菲格拉替尼的特征为在15.0
°
+0.2
°
处的xrpd峰(2θ)。
[0150]
虽然有关本文所述药物组合物的描述主要涉及适合给予人类的药物组合物，但本领域技术人员应当理解此类组合物通常适合给予所有种类的动物。为适合给予各种动物的人用药物组合物改造是众所周知的，兽药领域普通技术人员通过常规实验即可设计和/或进行这种改变。药物组合物的制剂和/或制药中的总体考虑可见于例如《雷明顿：药物科学和实践》(remington:the science and practice of pharmacy)，第21版，lww公司(lippincott williams&wilkins)，2005。
[0151]
使用和治疗的方法
[0152]
影响骨骼发育和其他功能的骨骼发育异常包括例如软骨发育不全和次软骨发育不全。软骨发育不全(ach)是最常见的非致命性形式的骨骼发育异常，其特征是成纤维细胞生长因子受体(fgfr)3的基因功能获得性突变导致的软骨内骨化缺陷。
[0153]
在一个方面，本文提供了在有需要的儿科患者中治疗骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的方法。
[0154]
在各种实施方式中，本文提供了在有需要的儿科患者中治疗骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的方法，该方法包括向儿科患者每日经口给予约0.01mg/kg至约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0155]
在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.51mg/kg、约0.05mg/kg至约0.51mg/kg、约0.1mg/kg至约0.51mg/kg、约0.15mg/kg至约0.51mg/kg、约0.2mg/kg至约0.51mg/kg、约0.25mg/kg至约0.51mg/kg、约0.3mg/kg至约0.51mg/kg、约0.35mg/kg至约0.51mg/kg、约0.4mg/kg至约0.51mg/kg、约0.45mg/kg至约0.51mg/kg、约0.01mg/kg至约0.45mg/kg、约0.01mg/kg至约0.4mg/kg、约0.01mg/kg至约0.35mg/kg、约0.01mg/kg至约0.3mg/kg、约0.01mg/kg至约0.25mg/kg、约0.01mg/kg至约0.2mg/kg、约0.01mg/kg至约0.15mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约
0.05mg/kg至约0.45mg/kg、约0.05mg/kg至约0.4mg/kg、约0.05mg/kg至约0.35mg/kg、约0.05mg/kg至约0.3mg/kg、约0.05mg/kg至约0.25mg/kg、约0.05mg/kg至约0.2mg/kg、约0.05mg/kg至约0.15mg/kg、约0.05mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.45mg/kg、约0.1mg/kg至约0.4mg/kg、约0.1mg/kg至约0.35mg/kg、约0.1mg/kg至约0.3mg/kg、约0.1mg/kg至约0.25mg/kg、约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.1mg/kg至约0.15mg/kg、约0.15mg/kg至约0.45mg/kg、约0.15mg/kg至约0.4mg/kg、约0.15mg/kg至约0.35mg/kg、约0.15mg/kg至约0.3mg/kg、约0.15mg/kg至约0.25mg/kg、约0.15mg/kg至约0.2mg/kg、约0.2mg/kg至约0.45mg/kg、约0.2mg/kg至约0.4mg/kg、约0.2mg/kg至约0.35mg/kg、约0.2mg/kg至约0.3mg/kg、约0.2mg/kg至约0.25mg/kg、约0.25mg/kg至约0.45mg/kg、约0.25mg/kg至约0.4mg/kg、约0.25mg/kg至约0.35mg/kg、约0.25mg/kg至约0.3mg/kg、约0.3mg/kg至约0.45mg/kg、约0.3mg/kg至约0.4mg/kg、约0.3mg/kg至约0.35mg/kg、约0.35mg/kg至约0.45mg/kg、约0.35mg/kg至约0.4mg/kg或约0.4mg/kg至约0.45mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.15mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.3mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0156]
在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.15mg/kg、约0.015mg/kg至约0.15mg/kg、约0.02mg/kg至约0.15mg/kg、约0.025mg/kg至约0.15mg/kg、约0.03mg/kg至约0.15mg/kg、约0.05mg/kg至约0.15mg/kg、约0.07mg/kg至约0.15mg/kg、约0.09mg/kg至约0.15mg/kg、约0.11mg/kg至约0.15mg/kg、约0.13mg/kg至约0.15mg/kg、约0.01mg/kg至约0.13mg/kg、约0.01mg/kg至约0.11mg/kg、约0.01mg/kg至约0.09mg/kg、约0.01mg/kg至约0.07mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约0.01mg/kg至约0.03mg/kg、约0.01mg/kg至约0.025mg/kg、约0.01mg/kg至约0.02mg/kg、约0.01mg/kg至约0.015mg/kg、约0.015mg/kg至约0.13mg/kg、约0.015mg/kg至约0.11mg/kg、约0.015mg/kg至约0.09mg/kg、约0.015mg/kg至约0.07mg/kg、约0.015mg/kg至约0.05mg/kg、约0.015mg/kg至约0.03mg/kg、约0.015mg/kg至约0.025mg/kg、约0.015mg/kg至约0.02mg/kg、约0.02mg/kg至约0.13mg/kg、约0.02mg/kg至约0.11mg/kg、约0.02mg/kg至约0.09mg/kg、约0.02mg/kg至约0.07mg/kg、约0.02mg/kg至约0.05mg/kg、约0.02mg/kg至约0.03mg/kg、约0.02mg/kg至约0.025mg/kg、约0.025mg/kg至约0.13mg/kg、约0.025mg/kg至约0.11mg/kg、约0.025mg/kg至约0.09mg/kg、约0.025mg/kg至约0.07mg/kg、约0.025mg/kg至约0.05mg/kg、约0.025mg/kg至约0.03mg/kg、约0.03mg/kg至约0.13mg/kg、约0.03mg/kg至约0.11mg/kg、约0.03mg/kg至约0.09mg/kg、约0.03mg/kg至约0.07mg/kg、约0.03mg/kg至约0.05mg/kg、约0.05mg/kg至约0.13mg/kg、约0.05mg/kg至约0.11mg/kg、约0.05mg/kg至约0.09mg/kg、约0.05mg/kg至约0.07mg/kg、约0.07mg/kg至约0.13mg/kg、约0.07mg/kg至约0.11mg/kg、约0.07mg/kg至约0.09mg/kg、约0.09mg/kg至约0.13mg/kg、约0.09mg/kg至约0.11mg/kg或约0.11mg/kg至约0.13mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.015mg/kg至约0.13mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0157]
在某些实施方式中，所述方法包括向儿科患者给予约0.004mg/kg、约0.008mg/kg、约0.016mg/kg、约0.032mg/kg、约0.064mg/kg、约0.128mg/kg、约0.256mg/kg或约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0158]
在不同的实施方式中，本文提供了治疗患有骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的儿科患者的方法，该方法包括向患者每日经口给予约0.1mg至约8mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0159]
在某些实施方式中，所述方法包括给予约0.1mg至约8mg、约0.2mg至约8mg、约0.3mg至约8mg、约0.4mg至约8mg、约0.5mg至约8mg、约1mg至约8mg、约1.5mg至约8mg、约2mg至约8mg、约2.5mg至约8mg、约3mg至约8mg、约3.5mg至约8mg、约4mg至约8mg、约4.5mg至约8mg、约5mg至约8mg、约5.5mg至约8mg、约6mg至约8mg、约6.5mg至约8mg、约7mg至约8mg、约7.5mg至约8mg、约0.1mg至约7.5mg、约0.1mg至约7mg、约0.1mg至约6.5mg、约0.1mg至约6mg、约0.1mg至约5.5mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约4.5mg、约0.1mg至约4mg、约0.1mg至约3.5mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约2.5mg、约0.1mg至约2mg、约0.1mg至约1.5mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.1mg至约0.4mg、约0.1mg至约0.3mg、约0.1mg至约0.2mg、约0.2mg至约7.5mg、约0.2mg至约7mg、约0.2mg至约6.5mg、约0.2mg至约6mg、约0.2mg至约5.5mg、约0.2mg至约5mg、约0.2mg至约4.5mg、约0.2mg至约4mg、约0.2mg至约3.5mg、约0.2mg至约3mg、约0.2mg至约2.5mg、约0.2mg至约2mg、约0.2mg至约1.5mg、约0.2mg至约1mg、约0.2mg至约0.5mg、约0.2mg至约0.4mg、约0.2mg至约0.3mg、约0.3mg至约7.5mg、约0.3mg至约7mg、约0.3mg至约6.5mg、约0.3mg至约6mg、约0.3mg至约5.5mg、约0.3mg至约5mg、约0.3mg至约4.5mg、约0.3mg至约4mg、约0.3mg至约3.5mg、约0.3mg至约3mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.3mg至约2mg、约0.3mg至约1.5mg、约0.3mg至约1mg、约0.3mg至约0.5mg、约0.3mg至约0.4mg、约0.4mg至约7.5mg、约0.4mg至约7mg、约0.4mg至约6.5mg、约0.4mg至约6mg、约0.4mg至约5.5mg、约0.4mg至约5mg、约0.4mg至约4.5mg、约0.4mg至约4mg、约0.4mg至约3.5mg、约0.4mg至约3mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.4mg至约2mg、约0.4mg至约1.5mg、约0.4mg至约1mg、约0.4mg至约0.5mg、约0.5mg至约7.5mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6.5mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5.5mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4.5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3.5mg、约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.5mg至约2mg、约0.5mg至约1.5mg、约0.5mg至约1mg、约1.5mg至约7.5mg、约1.5mg至约7mg、约1.5mg至约6.5mg、约1.5mg至约6mg、约1.5mg至约5.5mg、约1.5mg至约5mg、约1.5mg至约4.5mg、约1.5mg至约4mg、约1.5mg至约3.5mg、约1.5mg至约3mg、约1.5mg至约2.5mg、约1.5mg至约2mg、约2mg至约7.5mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6.5mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5.5mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4.5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3.5mg、约2mg至约3mg、约2mg至约2.5mg、约2.5mg至约7.5mg、约2.5mg至约7mg、约2.5mg至约6.5mg、约2.5mg至约6mg、约2.5mg至约5.5mg、约2.5mg至约5mg、约2.5mg至约4.5mg、约2.5mg至约4mg、约2.5mg至约3.5mg、约2.5mg至约3mg、约3mg至约7.5mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6.5mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5.5mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4.5mg、约3mg至约4mg、约3mg至约3.5mg、约3.5mg至约7.5mg、约3.5mg至约7mg、约3.5mg至约6.5mg、约3.5mg至约6mg、约3.5mg至约5.5mg、约3.5mg至约5mg、约3.5mg至约4.5mg、约3.5mg至约4mg、约4mg至约7.5mg、约4mg至约7mg、约4mg至约6.5mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5.5mg、约4mg至约5mg、约4mg至约4.5mg、约4.5mg至约7.5mg、约4.5mg至约7mg、约4.5mg至约6.5mg、约4.5mg至约6mg、约4.5mg至约5.5mg、约4.5mg至约5mg、约5mg至约7.5mg、约5mg至约7mg、约5mg至约6.5mg、约5mg至约6mg、约5mg至约5.5mg、约5.5mg至约7.5mg、约5.5mg至约7mg、约5.5mg至约6.5mg、约5.5mg至约6mg、约6mg至约7.5mg、约6mg至约7mg、约
6mg至约6.5mg、约6.5mg至约7.5mg、约7mg至约7.5mg或约7mg至约7.5mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括给予约0.1mg至约7mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0160]
在某些实施方式中，所述方法包括给予约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg或约8mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0161]
在某些实施方式中，儿科患者具有fgfr3突变。在某些实施方式中，fgfr3突变是g380r突变。
[0162]
在某些实施方式中，英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以微型片剂的形式给予。在某些实施方式中，英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以如本文所述的微型片剂的形式给予。在某些实施方式中，英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以微型片剂形式给予，各微型片剂具有约0.1mg或约1mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以微型片剂形式给予，各微型片剂具有0.1mg或1mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。
[0163]
在某些实施方式中，英菲格拉替尼以单磷酸英菲格拉替尼存在于微型片剂中。在某些实施方式中，单磷酸英菲格拉替尼以无水晶体形式存在。在某些实施方式中，无水晶体形式的单磷酸英菲格拉替尼的特征为在15.0
°
+0.2
°
处的xrpd峰(2θ)。
[0164]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出身高增速相对于基线的增加。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出身高增速相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的增加。
[0165]
在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值相对于基线的增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。
[0166]
在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值的绝对增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的绝对增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。
[0167]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出相对于基线体重的减少。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼
或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出体重相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的减少。
[0168]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出体重的绝对减少。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出体重的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的绝对减少。
[0169]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出头围相对于基线的成比例增加。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出头围的绝对增加。例如，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，可获得成比例的身头比。不同的是，在没有用英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐治疗的情况下，患者可能患有小头畸形(macroencephaly)。
[0170]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出身体比例测量比率相对于基线的正常化。在某些实施方式中，每日给予该剂量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出身体比例测量比率的绝对正常化。例如，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，与躯干相比四肢可以生长得更加匀称。不同的是，在没有用英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐治疗的情况下，与躯干相比患者的四肢可能过短。
[0171]
在某些实施方式中，身体比例测量比率选自以下组：上部量/下部量比率、上臂/前臂比率、大腿长度/小腿长度比率、臂展/站高比率、头围/站高的比率及其组合。
[0172]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出选自下组的骨转换生物标志物相对于基线的增加：x型胶原蛋白降解片段、x型胶原蛋白标志物及其组合。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出选自下组的骨转换生物标志物相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的增加：x型胶原蛋白降解片段、x型胶原蛋白标志物及其组合。
[0173]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出活动相对于基线的增加。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出活动相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的增加。
[0174]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出中耳炎发作次数相对于基线的减少。在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出中耳炎发作次数相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的减少。
[0175]
在某些实施方式中，每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿
科患者表现出睡眠呼吸暂停严重性和发作次数相对于基线的减少。在某些实施方式中，每日给予该剂量的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出睡眠呼吸暂停严重性和发作次数相对于基线的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或100％的减少。
[0176]
在某些实施方式中，在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出生存质量的增加，其中所述生存质量使用儿童生存质量测定量表评估。
[0177]
在某些实施方式中，儿科患者的年龄不超过2岁、不超过3岁、不超过4岁、不超过5岁、不超过6岁、不超过7岁、不超过8岁、不超过9岁、不超过10岁、不超过11岁、不超过12岁、不超过13岁、不超过14岁、不超过15岁、不超过16岁、不超过17岁、不超过18岁、不超过19岁、不超过20岁或不超过21岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄不超过12岁。
[0178]
在某些实施方式中，儿科患者的年龄为2至21岁、3至21岁、4至21岁、5至21岁、6至21岁、7至21岁、8至21岁、9至21岁、10至21岁、11至21岁、12至21岁、13至21岁、14至21岁、15至21岁、16至21岁、17至21岁、18至21岁、19至21岁、20至21岁、2至20岁、2至19岁、2至18岁、2至17岁、2至16岁、2至15岁、2至14岁、2至13岁、2至12岁、2至11岁、2至10岁、2至9岁、2至8岁、2至7岁、2至6岁、2至5岁、2至4岁、2至3岁、3至20岁、3至19岁、3至18岁、3至17岁、3至16岁、3至15岁、3至14岁、3至13岁、3至12岁、3至11岁、3至10岁、3至9岁、3至8岁、3至7岁、3至6岁、3至5岁、3至4岁、4至20岁、4至19岁、4至18岁、4至17岁、4至16岁、4至15岁、4至14岁、4至13岁、4至12岁、4至11岁、4至10岁、4至9岁、4至8岁、4至7岁、4至6岁、4至5岁、5至20岁、5至19岁、5至18岁、5至17岁、5至16岁、5至15岁、5至14岁、5至13岁、5至12岁、5至11岁、5至10岁、5至9岁、5至8岁、5至7岁、5至6岁、6至20岁、6至19岁、6至18岁、6至17岁、6至16岁、6至15岁、6至14岁、6至13岁、6至12岁、6至11岁、6至10岁、6至9岁、6至8岁、6至7岁、7至20岁、7至19岁、7至18岁、7至17岁、7至16岁、7至15岁、7至14岁、7至13岁、7至12岁、7至11岁、7至10岁、7至9岁、7至8岁、8至20岁、8至19岁、8至18岁、8至17岁、8至16岁、8至15岁、8至14岁、8至13岁、8至12岁、8至11岁、8至10岁、8至9岁、9至20岁、9至19岁、9至18岁、9至17岁、9至16岁、9至15岁、9至14岁、9至13岁、9至12岁、9至11岁、9至10岁、10至20岁、10至19岁、10至18岁、10至17岁、10至16岁、10至15岁、10至14岁、10至13岁、10至12岁、10至11岁、11至20岁、11至19岁、11至18岁、11至17岁、11至16岁、11至15岁、11至14岁、11至13岁、11至12岁、12至20岁、12至19岁、12至18岁、12至17岁、12至16岁、12至15岁、12至14岁、12至13岁、13至20岁、13至19岁、13至18岁、13至17岁、13至16岁、13至15岁、13至14岁、14至20岁、14至19岁、14至18岁、14至17岁、14至16岁、14至15岁、15至20岁、15至19岁、15至18岁、15至17岁、15至16岁、16至20岁、16至19岁、16至18岁、16至17岁、17至20岁、17至19岁、17至18岁、18至20岁、18至19岁或19至20岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄在3至11岁。
[0179]
在某些实施方式中，儿科患者的年龄低于3岁、低于4岁、低于5岁、低于6岁、低于7岁、低于8岁、低于9岁、低于10岁、低于11岁、低于12岁、低于13岁、低于14岁、低于15岁、低于16岁、低于17岁、低于18岁、低于19岁、低于20岁或低于21岁。在某些实施方式中，儿科患者的年龄低于8岁。
[0180]
在某些实施方式中，儿科患者的年龄为2岁或以上、3岁或以上、4岁或以上、5岁或以上、6岁或以上、7岁或以上、8岁或以上、9岁或以上、10岁或以上、11岁或以上、12岁或以
上、13岁或以上、14岁或以上、15岁或以上、16岁或以上、17岁或以上、18岁或以上、19岁或以上或20岁或以上。在某些实施方式中，儿科患者的年龄为8岁或以上。
[0181]
在某些实施方式中，所述方法进一步包括向患者给予有效量的第二治疗剂。
[0182]
实施例
[0183]
为了能更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实施例。提供本技术中描述的合成和生物学实施例是为了说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应解释为以任何方式限制其范围。
[0184]
实施例1：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基脲(英菲格拉替尼)的合成
[0185]
步骤a：n-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-n'-甲基-嘧啶-4,6-二胺的合成
[0186]
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(1g,4.88mmol)、(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(1.81g,12.68mmol.1.3当量)和二噁烷(15ml)中的4n hcl的混合物在密封管中加热至150℃，持续5小时。浓缩反应混合物，用二氯甲烷(dcm)和饱和碳酸氢钠水性溶液稀释。分离水性层并用dcm萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱法(dcm/meoh，93:7)纯化残留物，然后在乙醚中研磨，得到白色固体的标题化合物：esi-ms:313.2[mh]
+
；tr＝1.10分钟(梯度j)；tlc:rf＝0.21(dcm/meoh，93:7)。
[0187]
步骤b：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺的合成
[0188]
将1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(6.2g,26.35mmol)和meoh(120ml)中的雷尼镍(2g)的悬浮液在氢气氛下于室温搅拌，持续7小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到5.3g紫色固体的标题化合物：esi-ms:206.1[mh]
+
；tlc:rf＝0.15(dcm/meoh+1％nh
3aq
，9:1)。步骤c:1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪的合成
[0189]
将1-溴-4-硝基苯(6g，29.7mmol)和1-乙基哌嗪(7.6ml，59.4mmol，2当量)的混合物加热至80℃，持续15小时。冷却至室温后，将反应混合物用水和dcm/meoh以9:1稀释。分离水性层并用dcm/meoh以9:1萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱法(dcm/meoh+1％nh
3aq
，9:1)纯化残余物，得到6.2g呈黄色固体状的标题化合物：esi-ms:236.0[mh]
+
；tr＝2.35分钟(纯度：100％，梯度j)；tlc:rf＝0.50(dcm/meoh+1％nh
3aq
，9:1)。
[0190]
步骤d：(6-氯-嘧啶-4-基)-甲胺的合成
[0191]
该物质是通过文献(j.appl.chem.1955,5,358)中发表的改良程序制备的：向异丙醇(60ml)中的4,6-二氯嘧啶(20g，131.6mmol，1.0当量)悬浮液中添加在乙醇中的33％甲胺溶液(40.1ml，328.9mmol，2.5当量)，以使内部温度不超过50℃的加入速率为宜。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌，持续1小时。然后，添加水(50ml)并将形成的悬浮液在冰浴中冷却至5℃。滤出沉淀的产物，用冷异丙醇/水2:1(45ml)和水洗涤。将收集的物质在45℃真空干燥过夜，得到无色粉末的标题化合物：tr＝3.57分钟(纯度：》99％，梯度a)，esi-ms:144.3/146.2[mh]
+
。
[0192]
步骤e：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基脲的合成
[0193]
通过将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基-异氰酸酯(1.25当量)添加至甲苯中的n-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-n'-甲基-嘧啶-4,6-二胺(2.39g，7.7mmol，1当量)溶液，并将
反应混合物在回流下搅拌1.5小时中来制备标题化合物。用硅胶柱色谱法(dcm/meoh+1％nh
3aq
，95:5)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物：esi-ms:560.0/561.9[mh]
+
；tr＝3.54分钟(纯度：100％，梯度j)；tlc:rf＝0.28(dcm/meoh+1％nh
3aq
，95:5)。分析：c
26h31
n7o3cl2，计算值c,55.72％；h,5.57％；n，17.49％；o，8.56％；c1，12.65％。实测值c，55.96％：h，5.84％：n，17.17％；o，8.46％；c1，12.57％。
[0194]
实施例2：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的单磷酸盐形式a(bgj398)的合成
[0195]
向圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基脲(134g，240mmol)和异丙醇(ipa)(2000ml)。将悬浮液搅拌并加热至50℃，并将在水(2000ml)中的磷酸(73.5g，750mmol)溶液添加至各部分中。将混合物在60℃搅拌30分钟并通过聚丙烯垫过滤。用温热的ipa/水(1:1，200ml)洗涤该垫并合并滤液。向该澄清溶液中添加ipa(6000ml)并将混合物在回流下搅拌20分钟，缓慢冷却至室温(25℃)，并搅拌24小时。通过过滤收集白色盐产物，用ipa(2x500ml)洗涤并在烘箱中在60℃减压干燥两天以提供无水晶体单磷酸盐(110g)。产量70％。通过hplc检测，纯度》98％。分析c
26h34
n7o7cl2p，计算值c，47.42％；h，5.20％；n，14.89％；o，17.01％；c1，10.77％；p.4.70％。实测值c，47.40％；h，5.11％：n，14.71％；o，17.18％；c1，10.73％；p 4.87％。
[0196]
实施例3：0.1mg和1mg剂量的单磷酸英菲格拉替尼微型片剂
[0197]
在下列的实例中，概述了所有示例性剂型的生产过程。
[0198]
下文实施例3.1、3.2、3.3和3.4的制剂中提供了成分相应的量。
[0199]
微型片剂的生产
[0200]
对于实施例3.1(表1)和实施例3.3(表3)中分别列出的0.1mg和1.0mg的英菲格拉替尼微型片剂，其制剂的制造工艺包括以5000g的实例批量进行湿法造粒、混合和压制，具体步骤如下：
[0201]
·
将聚维酮添加到容器中分配的纯化水中，混合直到聚维酮溶解形成粘合剂溶液。
[0202]
·
将颗粒内的甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮通过30目的筛网。甘露醇和微晶纤维素分别按4部分和3部分使用。
[0203]
·
将甘露醇(部分1)和微晶纤维素(部分1)装入高剪切造粒机中，并以100rpm的叶轮速度混合5分钟。
[0204]
·
将研磨的英菲格拉替尼磷酸盐(bgj398 api)和甘露醇(部分2)通过#60目筛网(用于0.1mg英菲格拉替尼微型片剂)或#50目筛网(用于1.0mg英菲格拉替尼微型片剂)。
[0205]
·
将筛选的api、上述甘露醇(部分2)和mcc(部分2)添加到高剪切造粒机中，并以100rpm的叶轮速度混合5分钟。
[0206]
·
将甘露醇(部分3)添加到高剪切造粒机中，并以100rpm的叶轮速度混合5分钟。
[0207]
·
将剩余的甘露醇、微晶纤维素和颗粒内交聚维酮加入高剪切造粒机中，并以150rpm的叶轮速度混合5分钟。
[0208]
·
打开高剪切造粒机，叶轮速度为150rpm，并在大约一分钟内喷洒粘合剂溶液。
[0209]
·
粘合剂溶液添加完成后，以150rpm的叶轮速度混合湿物质30秒。
[0210]
·
将湿物质另外混合30秒，叶轮速度为150rpm，切碎机速度为1500rpm。
[0211]
·
在适当尺寸的流化床干燥机中干燥湿颗粒，入口空气温度约为60℃，风量约为250m3/h，直至lod为nmt 2％。
[0212]
·
通过装备有2a032r筛网的quadro comil以约1500rpm的速度研磨干燥的颗粒。
[0213]
·
将颗粒外交聚维酮通过#30筛网，将fd&c蓝色#1/亮蓝fcf铝色淀通过#80筛网(fd&c蓝色#1仅适用于1.0mg英菲格拉替尼微型片剂)。
[0214]
●
将磨碎的颗粒、颗粒外交聚维酮和fd&c蓝#1/亮蓝fcf铝色淀(fd&c蓝色#1仅适用于1.0mg英菲格拉替尼小片)装入适当尺寸的箱式搅拌机中，并以26rpm的速度混合5分钟。
[0215]
●
将过筛的硬脂酸镁通过#40目筛添加到搅拌机中，以26rpm的速度混合5分钟，然后排出最终掺混物。
[0216]
●
使用2.2mm圆形工件，使用适当的压机将最终混合物压制成微型片剂。
[0217]
对于采用实施例3.1(表2)中制剂的0.1mg英菲格拉替尼微型片剂，制造工艺包括以5000g的实例批量进行干混和压制，具体步骤如下：
[0218]
●
将研磨后的api通过#50目筛进行筛选，将筛选后的api分配到双层聚乙烯袋内衬容器中。通过#30目筛筛选甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠。将筛选后的甘露醇分成3部分，微晶纤维素分成2部分。
[0219]
●
将甘露醇(部分1)添加到装有经过筛选的研磨api的袋子中，并手动混合1分钟。
[0220]
●
将上述混合物转移至适当尺寸的v型搅拌机中，搅拌10分钟。
[0221]
●
将过筛的微晶纤维素(部分1)加入搅拌机中，搅拌10分钟。
[0222]
●
将上述混合物排出并通过#30目筛进行筛选，然后将混合物重新装入搅拌机中。
[0223]
●
将筛选后的甘露醇(部分2)加入搅拌机中，搅拌10分钟。
[0224]
●
将掺混物排出并通过#30目筛进行筛选，然后将掺混物重新装入搅拌机中。
[0225]
●
将筛选的微晶纤维素(部分2)加入搅拌机中，搅拌10分钟。
[0226]
●
将掺混物从搅拌机中排出，并通过#30目筛筛选混合物，然后将掺混物重新装入搅拌机中。
[0227]
●
将筛选后的交联羧甲基纤维素钠加入搅拌机中，搅拌10分钟。
[0228]
●
将硬脂酸镁通过#40目筛并将其装入搅拌机中。以21rpm的速度搅拌3分钟，然后排出最终掺混物。
[0229]
●
使用2mm圆形工件将最终掺混物压制成微型片剂。
[0230]
对于采用实施例3.4(表4)中制剂的1.0mg英菲格拉替尼微型片剂，制造工艺包括以5000g的实例批量进行干式造粒、混合和压制，具体步骤如下：
[0231]
·
将研磨后的api通过#50目筛进行筛选，将筛选后的api分配到双层聚乙烯袋内衬容器中。通过#30目筛筛分甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的颗粒内部分，并通过#50目筛将fd&c蓝色#1/亮蓝fcf铝色淀分别筛入合适的贴有标签的内衬聚乙烯袋的容器。
[0232]
·
将甘露醇、研磨的api、fd&c蓝色#1/亮蓝fcf铝色淀、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的颗粒内部分装入适当尺寸的v型搅拌机中，并以21rpm搅拌10分钟。
[0233]
·
排出掺混物并使用#30目筛将混合物筛入内衬ldpe袋的容器中。将过筛的混合物装入搅拌机中，以21rpm的速度搅拌5分钟。
[0234]
·
将硬脂酸镁通过#40目筛并收集在不锈钢盘中。将过筛的硬脂酸镁添加至搅拌机中。以21rpm的速度搅拌3分钟。
[0235]
·
通过辊压机将掺混物造粒，形成连续的脆性条带。将磨碎的颗粒收集到已称重的内衬双层pe袋容器中。
[0236]
·
使用#30目筛筛选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的颗粒外部分。
[0237]
·
将一半干式颗粒、颗粒外微晶纤维素、颗粒外交联羧甲基纤维素钠和其余干式颗粒装入合适的v型混合机中，并以21rpm混合7分钟：
[0238]
·
将颗粒外硬脂酸镁通过#40目筛进行筛选，添加到v型搅拌机中，以21rpm的速度搅拌5分钟，然后排出最终掺混物。
[0239]
·
使用2mm圆形工件将最终掺混物压制成微型片剂。
[0240]
实施例3.1
[0241]
表1：0.1mg剂量强度的制剂
[0242][0243][0244]
*盐系数为1.175；**干燥过程中去除了28％w/w的纯化水(usp)。
[0245]
实施例3.2
[0246]
表2：0.1mg剂量强度的制剂
[0247][0248]
*盐系数为1.175。
[0249]
实施例3.3
[0250]
表3：1mg剂量强度的制剂
[0251]
[0252][0253]
*盐系数为1.175；**干燥过程中去除了28％w/w的纯化水(usp)。
[0254]
实施例3.4
[0255]
表4：1mg剂量强度的制剂
[0256]
[0257][0258]
*盐系数为1.175。
[0259]
实施例4：在患有软骨发育不全的儿科患者中口服单磷酸英菲格拉替尼(bgj398)的研究
[0260]
目的
[0261]
剂量递增:主要目标：基于安全性和有效性评估，确定软骨发育不全(ach)儿童口服英菲格拉替尼的剂量用于进一步研究。剂量扩展：主要目标：提供口服英菲格拉替尼治疗ach疗效的初步证据，通过ach儿童身高增速相对基线的变化进行评估。
[0262]
剂量递增和扩展：次要目标：评估ach儿童口服英菲格拉替尼的安全性和耐受性；评估口服英菲格拉替尼后人体测量参数相对基线的变化；并评估口服英菲格拉替尼治疗ach儿童后英菲格拉替尼的药代动力学和药效学(pk/pd)特征。探索性目标：评估ach疾病负荷的变化。
[0263]
方法
[0264]
评估英菲格拉替尼(一种成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-3-选择性酪氨酸激酶抑制剂)对于3至11岁，患有ach且之前已给予英菲格拉替尼至少6个月的儿童的安全性、耐受性和有效性。该研究包括有延长治疗的剂量递增以及剂量扩展。
[0265]
延长治疗的剂量递增(总共18个月的治疗和随访)：符合条件的3至11岁对象按递增剂量分组，每组约10人。小于8岁和大于8岁的对象的比例在各组别之间大致平衡。
[0266]
计划至多设立4组。各组在数据审核委员会(drc)根据预先规定的标准(参见下文的组别剂量递增和组别剂量递减)认定前一剂量安全后开始。在美国(u.s.)，对象从第3和组别4开始入组(即，来自美国的对象未加入组别1或组别2)。
[0267]
各组中的对象均按照指定剂量接受治疗并随访6个月。6个月的研究访问后，对象继续另外12个月的治疗(延长治疗期)。为避免长期使用可能无效或疗效不佳的剂量进行治疗，如果未发现安全问题，且对象的年化身高增速未比基线增加至少25％(最多允许增加2次剂量)，组别1和组别2的对象可在6个月和12个月的研究访问中将剂量增加到下一剂量水平(在美国不适用)。如果在对象接受治疗12个月时仍未确定进一步研究的剂量，则在12个月时增加剂量。在确定进一步研究的剂量时，所有组别中的对象的剂量都可能被调整到确定的剂量。在所有对象都有可能完成6个月的英菲格拉替尼治疗后，基于对剂量升级的疗效和安全性结果的全面审查，选择确定用于进一步研究的剂量。
[0268]
剂量扩展(总共12个月的治疗)：
[0269]
为了支持和确认为进一步研究确定的剂量/剂量方案，20名对象被纳入剂量扩展，并以确定的剂量接受英菲格拉替尼治疗12个月。
[0270]
所有对象：
[0271]
完成研究活动后，所有对象都可能有机会参加非盲长期扩展研究(根据单独的方案给予)，以评估患有ach的儿童长期给予英菲格拉替尼的安全性和有效性。
[0272]
其他组别剂量的确定和起始剂量
[0273]
起始剂量：
[0274]
该2期研究的起始剂量基于大鼠幼年毒性研究中的未观测到不良作用水平(noael)和10倍安全边界确定。在美国，研究将从第3组开始，对应的剂量还包括基于在类似软骨发育不全的小鼠模型中进行的研究估算出的药理活性剂量。
[0275]
其他剂量组别：
[0276]
在数据审查委员会(drc)确认前一组的安全性后，递增剂量组别开始实验。各连续剂量是先前剂量的两倍。在美国，组别4的剂量是组别3剂量的两倍。
[0277]
出于安全原因，基于预先规定的标准对组别剂量递减(参见下文的组别剂量递增和组别剂量递减)。
[0278]
对象的数量
[0279]
总共招募了约60名对象：40名对象接受剂量递增与延长治疗，20名对象接受剂量扩展。
[0280]
诊断和主要纳入标准
[0281]
纳入标准：
[0282]
1.对象或父母或合法授权代表(lar)签署知情同意书，并由对象签署知情同意书(如适用)。
[0283]
2.筛查时年龄为(含)3岁至11岁。
[0284]
3.ach的诊断，有临床记录并通过基因检测确认。
[0285]
4.进入研究之前，在propel研究(方案qbgj398-001)中至少进行6个月的生长评估。
[0286]
5.能够走动并且能够在没有帮助的情况下站立。
[0287]
6.如果女孩≥10岁，妊娠测试呈阴性。
[0288]
7.如果性活跃，愿意在服用研究药物期间以及最后一次服用研究药物后3个月内使用高效的避孕方法。
[0289]
8.对象及其父母或lar愿意并能够遵守研究访问和研究程序。
[0290]
9.能够吞咽口服药物。
[0291]
10.愿意停止食用葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、石榴、杨桃、柚子、苦橙或含有这些水果汁的产品；并且在首次服用研究药物前7天内未食用过这些产品。
[0292]
排除标准：
[0293]
1.软骨发育不全或ach以外的身材矮小状况(例如21三体、假性软骨发育不全、社会心理性身材矮小)。
[0294]
2.女性已经有月经/初潮。
[0295]
3.基于ach儿童生长参考表(horton 1978)，身高《-2或》+2标准差(年龄和性别)。
[0296]
4.筛选前≥6个月的时间内，年化身高增速≤1.5cm/年。
[0297]
5.研究者和/或主办方认为会混淆英菲格拉替尼疗效或安全性评估的重大并发疾病或病况的情况，包括但不限于以下：
[0298]
·
心脏或血管疾病
[0299]
·
明显的心电图异常，例如既往心肌梗死、左心室肥厚、t波低平(尤其是下壁导联)或非特异性st-t波轻微改变、qrs》90毫秒、使用fridericia公式校正的qt间期(qtcf)》
440毫秒，pr间期》170毫秒；或完全性右或左束支传导阻滞。
[0300]
·
甲状腺功能亢进症
[0301]
·
甲状腺水平异常或最近诊断出的甲状腺功能减退症，且接受治疗至少3个月仍未稳定
[0302]
·
不受控制(hba1c》9％)或需要胰岛素治疗的糖尿病
[0303]
·
肾上腺功能不全
[0304]
·
自身免疫性炎症性疾病
[0305]
·
炎性肠病
[0306]
·
严重睡眠呼吸暂停，需要手术或新使用持续性正压呼吸器(cpap)(基于筛查睡眠研究)
[0307]
6.筛查实验室结果显著异常，包括但不限于以下情况：
[0308]
a.血红蛋白《10.0g/dl。
[0309]
b.总胆红素》1x正常上限(uln)。
[0310]
c.ast/sgot或alt/sgpt》2
×
uln。
[0311]
d.计算或测量的肌酐清除率《60ml/分钟。
[0312]
7.经眼科检查证实的角膜或视网膜疾病/角膜病的当前病史，包括但不限于大疱性/带状角膜病、角膜磨损、炎症/溃疡或角膜结膜炎。
[0313]
8.广泛异位组织钙化史和/或当前病史。
[0314]
9.恶性肿瘤史。
[0315]
10.目前正在使用已知可延长qt/qtc间期的药物(筛选访视前7天或5个半衰期内[以较长者为准])或接受已知强效cyp3a4诱导剂或抑制剂的药物以及可增加血清浓度的药物治疗磷和/或钙浓度。不允许对象接受维生素d类似物；改变胃肠道ph值的药物，包括抗酸剂、h2拮抗剂(例如雷尼替丁)和质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；或酶诱导抗癫痫药物，包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和扑米酮。
[0316]
11.当前有钙/磷稳态内分泌改变的病史：
[0317]
a.无机磷超出正常范围。
[0318]
b.总血清钙(校正后)超出正常范围。
[0319]
12.对研究药物的任何组分过敏。
[0320]
13.过去6个月或长期治疗(》3个月)随时接受生长激素、胰岛素样生长因子1(igf-1)或合成代谢类固醇治疗。
[0321]
14.随时使用c型利钠肽(cnp)类似物、成纤维细胞生长因子(fgf)配体阱进行治疗，或针对fgfr抑制进行治疗。
[0322]
15.在筛查就诊后6个月内，定期长期接受超生理剂量的糖皮质激素治疗(≥3周)(即氢化可的松或同等剂量》15mg/m2/天)，或接受抗炎剂量的糖皮质激素治疗超过3周(可接受低剂量持续吸入类固醇治疗哮喘)。
[0323]
16.使用任何其他治疗ach或身材矮小的试验性产品或试验性医疗器械进行治疗。
[0324]
17.曾接受过肢体延长手术或引导生长手术。
[0325]
18.筛查后6个月内骨折(由于对骨骼生物标志物和骨骼形态的潜在影响)。
[0326]
测试药物，剂量和给予方式：
[0327]
使用四个剂量组：
[0328]
组别1：0.016mg/kg
[0329]
组别2：0.032mg/kg
[0330]
组别3：0.064mg/kg
[0331]
组别4：0.128mg/kg
[0332]
在美国以外的国家，英菲格拉替尼以口服给药方式提供，起始剂量(组别1)为0.016mg/kg qd，相当于非临床noael的十分之一。在美国，研究从组别3(0.064mg/kg)开始，对应的剂量还包括基于在类似软骨发育不全的小鼠模型中进行的研究估算出的药理活性剂量。
[0333]
终点
[0334]
剂量递增:主要终点
[0335]
导致剂量减少或停止的治疗中出现的不良事件(teae)。
[0336]
身高增速相对于基线的变化(年化为cm/年)。(基线定义为从propel研究中至少6个月的观察中获得的年化身高增速。)
[0337]
剂量扩展：主要终点
[0338]
身高增速相对于基线的变化(年化为cm/年)。
[0339]
剂量递增和剂量扩展：次要终点
[0340]
根据不良事件(ae)的发生率、类型、严重程度和因果关系、严重不良事件(sae)、实验室测试结果(尿液分析、化学、血液学)、生命体征的临床显著变化、体检(包括眼科和牙科)、心电图和成像进行安全性评估。
[0341]
绝对高度增速(年化为cm/年)，以数字和与非ach表相关的z评分表示。
[0342]
绝对值(表示为与ach和非ach标准化儿科生长曲线相关的绝对值和z分数)以及人体测量参数(包括身体比例)相对于基线的变化。人体测量可包括但不限于站高、坐高、体重、头围、上臂长度和下臂长度、大腿长度、膝盖高度和臂展。身体比例测量比率可包括但不限于上部量/下部量比率、上臂/前臂比率、大腿长度/小腿长度比率、臂展/站高比率、头围/站高的比率。
[0343]
pk参数(例如c
最大
和t
最大
)
[0344]
pd参数的变化(骨转换的生物标志物，可能包括x型胶原蛋白降解片段、x型胶原蛋白标志物[cxm])。
[0345]
剂量递增和剂量扩展：探索性终点
[0346]
疾病特异性并发症的变化，例如活动能力的变化(通过肘部、髋部和膝盖的运动范围评估)、每年中耳炎发作次数的变化、睡眠呼吸暂停发作次数和/或严重程度的变化，以及通过pedsql(通用核心量表简表，儿童和家长报告)评估的生活质量[qol]的变化。
[0347]
·
运动范围和pedsql的基线将对应于基线访问时获得的值。
[0348]
·
中耳炎发作次数的基线将是propel研究期间记录的发作次数[表示为发作次数/年]。
[0349]
·
睡眠呼吸暂停的基线将与筛查时进行的睡眠多项身体检查相对应[以排除严重的睡眠呼吸暂停]。
[0350]
数据审查委员会(drc)；组别剂量递增；组别剂量递减；个体对象的剂量减少/停止
[0351]
数据审查委员会(drc)
[0352]
本研究利用drc来监测对象安全性和关键疗效数据，并向主办方提供有关剂量递增、递减和/或剂量组别扩展的建议。
[0353]
队组别剂量递增和递减由drc基于贝叶斯最优区间(boin)设计(liu 2015)来决定，目标毒性率为25％。
[0354]
组别剂量递增
[0355]
各组别由drc审查并确认前一剂量组别的安全性(心电图、生命体征、体检、teae评估和临床实验室)后开始。在剂量递增期间，drc基于各组别中约10名对象完成至少4周的治疗和安全评估后的安全数据审查，决定是否开放新的剂量递增组别。如果治疗至少4周后，≤1/10对象满足剂量减少/停止标准(参见下文：个体对象的剂量减少/停止)，并且drc没有发现其他安全问题，则开始下一个剂量组别。
[0356]
组别剂量递减
[0357]
组别剂量递减的需求由drc基于安全性评估和导致个体对象剂量减少/停止的teae发生率来确定(参见下文)。在任何时间点以及组别中3名对象接受治疗后，如果组别中≥30％的对象符合剂量减少/终止标准，则暂停该组别和/或任何更高剂量组别(如果适用)的入组，并且召集drc。drc将确定是否应降低当前或更高组别的剂量(即，当前组别中的对象继续以下一个较低剂量治疗以进行疗效评估)，或者是否可以继续以相同剂量治疗和/或如果需要扩展组别以继续评估该剂量水平的安全性。
[0358]
个体对象的剂量减少/停止
[0359]
尽管drc监测对象安全性并考虑符合剂量减少/停止标准的对象数量来确定组别剂量是否可以继续增加或是否需要在组别水平上进行计量递减，但对单个对象的剂量修改由调查员进行管理。
[0360]
以下情况被认为是需要减少/停止个体对象剂量的ae：
[0361]
1.磷水平》4.5mg/dl(或正常年龄调整的上限以报告实验室)，经重复值确认。
[0362]
2.钙水平》10.7mg/dl(或正常年龄调整的上限以报告实验室)，经重复值确认。
[0363]
3.2级或更高的相关(由研究者评估)治疗引起的ae。
[0364]
4.1级或更高的角膜毒性。
[0365]
经历至少一种上述ae的对象应按如下所述调整剂量：
[0366]
·
暂停个别对象的剂量，直到
[0367]
ο磷和/或钙水平恢复到正常值；或
[0368]
ο与治疗相关的≥2级ae的严重程度降至2级以下
[0369]
ο眼部异常症状消失
[0370]
·
以下一个更低剂量水平重新开始给药
[0371]
·
如果导致剂量暂停的ae在充分的支持性护理下未在4周内解决，则对象可以停止。
[0372]
对象停止/退出研究或研究药物
[0373]
由于以下任何原因，可能会导致提前退出研究或研究药物：
[0374]
·
对象(或父母/lar)请求，或撤回同意。
[0375]
·
导致剂量暂停的ae在充分的支持性治疗下未在4周内解决。
[0376]
·
研究者认为，停止研究药物或研究符合对象的最佳利益，包括但不限于不成比例的生长恶化、胫骨弯曲发生或恶化、发生与英菲格拉替尼相关的骨和生长板骨折，以及肘关节活动范围恶化。
[0377]
·
对象达到最终身高或接近最终身高，定义为青春期谭纳阶段≥4且生长速度≤1.5cm/年(marshall 1969；marshall 1970)。
[0378]
·
对象在至少6个月内的身高变化率为≤1.5cm/年。
[0379]
·
对象出现具有临床意义的病症，可能会影响疗效或安全性的评估，或者需要使用维生素d类似物等禁用药物进行治疗；改变胃肠道ph值的药物，包括抗酸剂、h2拮抗剂(例如雷尼替丁)和质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；或酶诱导抗癫痫药，包括卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮等(参见第8.3节[主要方案])。
[0380]
·
女性对象妊娠。
[0381]
·
方案偏差(由主办方决定)。
[0382]
·
由主办方终止研究。
[0383]
·
不再随访。
[0384]
统计方法
[0385]
样品大小
[0386]
剂量递增和递减规则基于boin设计，目标毒性率为25％。表10(主要方案)中区间边界的选择基于亚治疗剂量的最大毒性为15％，过大剂量的最小毒性为35％。此外，如果基于观察到的数据，导致剂量减少或停止的teae发生率》25％的可能性≥95％，则当前剂量组从试验中剔除；如果第一剂量水平被消除，根据drc的建议，试验可能会终止或评估较低的剂量。
[0387]
剂量扩展的剂量选择基于对每组大约10名对象的评估。如果ae的真实发生率为25％，那么每组10名对象至少可以观察到一次ae，其可信度为94.4％。每组有10名对象，假设身高增速相对于基线的变化遵循正态分布，标准差为2cm/年。
[0388]
在剂量扩展中，约20名对象以选定的剂量水平入组。年化身高增速的增加≤0.5cm/年被认为没有临床相关性，并用作空假设。假设开始英菲格拉替尼治疗后身高增速增加2cm/年，标准差为2cm/年，20名对象提供约88.9％的功效来证明英菲格拉替尼治疗以0.025的单边显著性水平使身高增速增加》0.5cm/年。
[0389]
剂量递增
[0390]
对于剂量递增，所有分析均基于最初接收的剂量和总计剂量对各给药组单独进行。正在进行的分析是为了支持drc审查。在剂量扩展中探索的剂量选择是基于在所有对象有可能完成6个月的英菲格拉替尼治疗后对安全性和有效性数据的彻底审查。
[0391]
剂量扩展
[0392]
对参加剂量扩展的对象进行安全性和有效性分析。这些数据用于推断身高增速相对于基线的变化。可以进行持续分析，并且在所有对象有机会完成剂量扩展中的12个月治疗之后进行剂量扩展的最终分析。
[0393]
统计学分析
[0394]
所有安全性分析均使用安全性分析集进行，安全性分析集定义为已接受至少一剂研究药物的对象。对具有基线和至少一项基线后生长参数评估的对象进行生长参数终点分
析。
[0395]
总结了基线和人口统计变量。安全性总结显示了截至最后一次给药日期+30天记录的ae。所有eae均已汇总并列出。总结了导致剂量减少或停止的teae。总结了实验室测量、疾病特异性并发症的变化以及手术程序。
[0396]
基于前6个月的评估总结对于参与剂量递增的对象，除了基线和基线后的体重、身高、头围和身体比例外，年化身高增速相对于基线的变化；以及这些参数的变化。对于6个月后进行的评估，按照最初接受的剂量每隔6个月提供一次总结。
[0397]
对于参加剂量扩展的对象，使用单样品t检验来测试年化身高增速相对于基线的变化，以评估增加是否为》0.5cm/年。除了基线和基线后的体重、身高、头围和身体比例之外，还提供身高增速参数的描述性统计数据，包括95％置信区间；以及这些参数相对于基线的变化。
[0398]
还提供描述性统计数据来探索生物标志物与身高增速之间的关联。通过访问总结疾病特异性并发症的评估。
[0399]
通过引用纳入
[0400]
本技术涉及各种已发布的专利、已公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些均通过引用纳入本文。如果任何纳入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，属于现有技术的本公开的任何特定实施方式可以被明确地排除在任何一项或多项权利要求之外。由于这些实施方式被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使此处未明确说明，也可将其排除在外。无论是否与现有技术的存在有关，本公开的任何特定实施方式都可以因任何理由被排除在任何权利要求之外。
[0401]
等同方案
[0402]
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以其他特定形式实施。因此，前述实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文所述的发明内容。因此，本发明的范围由所附权利要求而非以上说明来指示，并且涵盖权利要求含义和等同范围内的所有改换形式。

技术特征：
1.一种治疗有需要的儿科患者软骨发育不全或次软骨发育不全的方法，其包括每日向儿科患者经口给予约0.01毫克/千克(mg/kg)至约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.3mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述儿科患者给予约0.01mg/kg至约0.15mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述儿科患者给予约0.015mg/kg至约0.13mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述儿科患者给予约0.016mg/kg、约0.032mg/kg、约0.064mg/kg、约0.128mg/kg、约0.256mg/kg或约0.51mg/kg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。6.一种治疗患有软骨发育不全或次软骨发育不全的儿科患者的方法，其包括每日向患者经口给予约0.1mg至约8mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的方法，其包括向所述儿科患者给予约1mg至约7mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述儿科患者具有fgfr3突变。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述fgfr3突变是g380r突变。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐以微型片剂形式给予，各微型片剂具有0.1mg或约1mg的英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述英菲格拉替尼以单磷酸英菲格拉替尼存在于所述微型片剂中。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述单磷酸英菲格拉替尼以无水晶体形式存在。13.根据权利要求12所述的微型片剂，其中所述单磷酸英菲格拉替尼的无水晶形式的特征在于在15.0
°±
0.2
°
处的xrpd峰(2θ)。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出身高增速相对于基线的增加。15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出绝对身高增速的增加。16.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值相对于基线的增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。17.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，儿科患者表现出选自以下组的人体测量值的绝对增加：站高，坐高，上下臂长，大腿长，膝高，臂展及其组合。18.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出体重相对于基线的减少。19.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或
其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出体重的绝对减少。20.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出头围相对于基线的成比例增加。21.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出头围的绝对成比例增加。22.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出身体比例测量比率相对于基线的正常化。23.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出身体比例测量比率的绝对正常化。24.根据权利要求22或23所述的方法，其中身体比例测量比率选自以下组：上部量/下部量比率、上臂/前臂比率、大腿长度/小腿长度比率、臂展/站高比率、头围/站高的比率及其组合。25.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出选自下组的骨转换生物标志物相对于基线的增加：x型胶原蛋白降解片段、x型胶原蛋白标志物及其组合。26.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出活动相对于基线的增加。27.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出中耳炎发作次数相对于基线的减少。28.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出睡眠呼吸暂停严重性和发作次数相对于基线的减少。29.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在每日给予该剂量英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐后，所述儿科患者表现出生存质量的增加，其中所述生存质量使用儿童生存质量测定量表评估。30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述儿科患者的年龄不超过12岁。31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述儿科患者的年龄为3至11岁。32.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述儿科患者的年龄低于8岁。33.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述儿科患者的年龄为8岁或以上。34.一种用于经口递送1mg英菲格拉替尼的微型片剂，其包含：单磷酸英菲格拉替尼，其以递送1mg英菲格拉替尼的量存在，和药学上可接受的赋形剂。35.一种用于经口递送0.1mg英菲格拉替尼的微型片剂，其包含：单磷酸英菲格拉替尼，其以递送0.1mg英菲格拉替尼的量存在，和药学上可接受的赋形剂。36.根据权利要求34或35所述的微型片剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自以下组：甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠及其组合。37.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：
约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；和约30％w/w至约95％w/w的填料。38.根据权利要求37所述的微型片剂，其中所述填料选自以下组：微晶纤维素、乳糖、甘露醇及其组合。39.根据权利要求37或38所述的微型片剂，其中所述填料包含微晶纤维素和甘露醇。40.根据权利要求37-39中任一项所述的微型片剂，其进一步包含约5％w/w至约10％w/w的粘合剂。41.根据权利要求40所述的微型片剂，其中所述粘合剂选自以下组：糖、明胶、天然树胶、山梨糖醇、麦芽糊精、藻酸盐、藻酸盐衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、纤维素衍生物及其组合。42.根据权利要求37-41中任一项所述的微型片剂，其进一步包含约5％w/w至约10％w/w的崩解剂。43.根据权利要求40所述的微型片剂，其中所述崩解剂选自以下组：淀粉、淀粉衍生物、粘土、交联纤维素、交联纤维素衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮及其组合。44.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：约1％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约30％w/w至约60％w/w的甘露醇；和约30％w/w至约45％w/w的微晶纤维素。45.根据权利要求44所述的微型片剂，其包含约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。46.根据权利要求44所述的微型片剂，其包含约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼。47.根据权利要求44所述的微型片剂，其包含约30％w/w至约45％w/w的甘露醇。48.根据权利要求44所述的微型片剂，其包含约45％w/w至约60％w/w的甘露醇。49.根据权利要求44-48中任一项所述的微型片剂，其包含约35％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。50.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：约10％w/w至约20％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约30％w/w至约45％w/w的甘露醇；和约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。51.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：约1％w/w至约5％w/w的单磷酸英菲格拉替尼；约45％w/w至约60％w/w的甘露醇；和约30％w/w至约40％w/w的微晶纤维素。52.根据权利要求50或51所述的微型片剂，其进一步包含约5％w/w至约10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。53.根据权利要求50-52中任一项所述的微型片剂，其进一步包含约5％w/w至约10％w/w的交联聚乙烯吡咯烷酮。54.根据权利要求50-53中任一项所述的微型片剂，其进一步包含约2％w/w至约6％w/w
的交联羧甲基纤维素钠。55.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：约1.2mg单磷酸英菲格拉替尼；约3mg至约4mg甘露醇；和约2mg至约4.4mg的微晶纤维素。56.根据权利要求55所述的微型片剂，其进一步包含约0.6mg至约0.8mg的聚乙烯吡咯烷酮。57.根据权利要求55所述的微型片剂，其进一步包含约0.5mg至约0.7mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。58.一种用于经口递送的微型片剂，其包含：约0.12mg单磷酸英菲格拉替尼；约3mg至约4mg甘露醇；和约2mg至约3mg的微晶纤维素。59.根据权利要求58所述的微型片剂，其进一步包含约0.4mg至约0.6mg的聚乙烯吡咯烷酮。60.根据权利要求58或59所述的微型片剂，其进一步包含约0.3mg至约0.5mg的交联聚乙烯吡咯烷酮。61.根据权利要求55-60中任一项所述的微型片剂，其进一步包含约0.2mg至约0.4mg的交联羧甲基纤维素钠。62.根据权利要求34-61中任一项所述的微型片剂，其中所述单磷酸英菲格拉替尼以无水晶体形式存在。63.根据权利要求62所述的微型片剂，其中所述单磷酸英菲格拉替尼的无水晶形式的特征在于在15.0
°±
0.2
°
处的xrpd峰(2θ)。

技术总结
本文提供了通过向患者给予英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐来治疗儿科患者的骨骼发育异常例如次软骨发育不全或软骨发育不全的方法。还提供了在治疗儿科患者的骨骼发育异常，例如次软骨发育不全或软骨发育不全中应用的包含单磷酸英菲格拉替尼和药学上可接受的赋形剂的微型片剂。赋形剂的微型片剂。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：奎德治疗学股份有限公司
技术研发日：2021.12.17
技术公布日：2023/10/15