用于刺激脑下垂腺或脑垂腺柄的系统和方法

1.本技术中公开的发明涉及用于通过刺激受试者(subject)的脑下垂腺(pituitary gland)或脑垂腺柄(pituitary stalk)来治疗或预防疾病或其症状的系统和方法。


背景技术：

2.人类脑下垂腺是位于大脑底部的豌豆大小的内分泌腺。它从下丘脑的底部突出，经由脑垂腺柄(也称为漏斗部)连接到该下丘脑。已知脑下垂腺会分泌激素进入血液循环，这帮助控制人体的多种生理过程，包含生长、血压、怀孕和分娩方面、性器官功能、甲状腺、新陈代谢、母乳分泌、控制肾脏对水的重吸收、体内水分和渗透压的调节、温度调节和疼痛缓解。
3.脑下垂腺包括三个叶，即前叶、后叶以及接合前叶和后叶的中间叶。前叶合成和分泌的激素包含生长激素、促肾上腺皮质激素、β-内啡肽、促甲状腺激素、黄体生成素、卵泡刺激素和催乳素。这些激素通过源自下丘脑的信号从脑下垂腺前叶释放。这些信号包括分泌的下丘脑激素，其经由被称为下丘脑-脑下垂腺门静脉系统的毛细血管系统传输到脑下垂腺前叶。与其他哺乳动物相比较，人类的中间叶较小，并且已知其合成和分泌黑色素细胞刺激激素。
4.脑下垂腺后叶储存并分泌抗利尿激素(也称为加压素)和催产素。后腺(posterior gland)是下丘脑的延伸，并且后腺激素由下丘脑中(例如大细胞神经元的)细胞体合成。下丘脑的视上核和室旁核的(大细胞)神经元的轴突经由脑垂腺柄向下投射到脑下垂腺后叶。加压素和催产素也可从这些大细胞神经元的树突或从室旁核的小细胞神经元的树突中释放，这两者都位于下丘脑中，并且因此有望充当神经递质。其他神经肽也由加压素或催产素大细胞神经元产生，但其中许多的生理重要性尚不明确。
5.迄今还很少描述使用脑下垂腺作为治疗疾病或其症状的目标。然而，用于通过刺激受试者的脑下垂腺来治疗或预防癌症相关疼痛的系统和方法是已知的，并且例如已经在yanagida等人(1983)中进行了描述。yanagida等人(1983)进行了临床研究，比较了酒精诱导的脑下垂腺神经腺溶解(nalp)与电刺激脑下垂腺对人类癌症相关联疼痛的缓解。经由脑下垂腺中的嵌入式双极电极，由0.3毫秒持续时间和4ma的单相方波组成的电刺激以20c/秒的速度传输5分钟。虽然电刺激示出为有效果，但他们发现nalp后疼痛缓解的持续时间(59.65
±
68.72天)明显长于电刺激后记录的持续时间(2.97
±
2.58天)。yanagida等人(1988)通过在三名患者身上永久植入电极来产生持久的疼痛缓解，重复了使用类似参数(以50hz传输5分钟的0.3毫秒持续时间的单相方波和2ma)的此研究理念。
6.yanagida等人(1983)和yanagida等人(1988)的缺点在于，使用相对高能量的电刺激来缓解肿瘤疼痛。在生物系统中，这种高能电刺激可引起对目标区域和周围区域的损害，可能导致不期望的副作用。此外，只有肿瘤疼痛，而不是任何其他疾病或其症状，可通过yanagida等人(1983)和yanagida等人(1988)公开的方法和系统来解决。两文件都没有研究通过电刺激脑下垂腺来对应缓解疼痛的分子工作机制，并因此没有建议对治疗进行任何改
进或替代结果。因此，仍然需要改进的方法和系统，用于通过刺激受试者的脑下垂腺来治疗或预防疾病或其症状。
7.相应地，本技术的发明具有的目标是提供用于通过刺激受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄来治疗或预防疾病或其症状的改进的系统和方法。这些改进的系统和方法优选地利用少量的能量。


技术实现要素：

8.鉴于上述讨论，本发明的目的因此是提供用于治疗或预防疾病或其症状的系统，该系统包括：至少一个物体(object)，其中，该物体配置成定位于受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中或其邻近；和
9.装置，该装置配置成在物体中产生至少一个刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。
10.另一目的是提供用于治疗或预防受试者的疾病或其症状的方法，包括以下步骤：
11.a.将至少一个物体定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄或其邻近；和
12.b.在物体中产生至少一个刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。
13.又一目的是提供根据本发明的系统或方法，其中，所述至少一个刺激信号是间歇性刺激信号。
14.又一目的是提供根据本发明的系统或方法，其中，所述至少一个物体是电极，所述至少一个刺激信号是电信号，并且该信号是持续时间上至270s的信号。
15.另一方面，本发明的主题是提供根据本发明的系统用于治疗或预防疾病或其症状的用途，其中，疾病或其症状是疼痛。
16.申请人已经发现，利用根据本发明的系统和方法，已经实现了目标。
附图说明
17.图1示出了根据本发明的示例的刺激程式(session)的示意图，该刺激程式包括由休息期间隔的两个间歇性电刺激信号。
具体实施方式
18.已知，脑下垂腺会分泌激素进入血液循环，这帮助控制人体的多种生理过程，包含生长、血压、怀孕和分娩方面、性器官功能、甲状腺、新陈代谢、母乳分泌、控制肾脏对水的重吸收、体内水分和渗透压的调节、温度调节和疼痛缓解。合成的且常常是重组的脑下垂腺衍生剂或脑下垂腺刺激剂直接或间接地用于治疗各种疾病、病症或其症状。这些的非限制性示例是去氨加压素，加压素类似物，用于治疗包含原发性夜间遗尿、夜尿症和尿崩症的多尿病症，卡贝缩宫素，催产素类似物，用于控制产后出血，舍莫瑞林，生长激素的氨基末端片段类似物，用于治疗侏儒症，以及那法林，促性腺激素释放激素类似物，其刺激黄体生成素和卵泡刺激素的释放，用于治疗中枢性性早熟和子宫内膜异位症。
19.这些药剂的缺点是需要对受试者重复和/或连续施用。另一缺点是这些药剂被施用到受试者的循环中并且不能或不能容易地穿过血脑屏障。因此，它们的功效不会延伸到大脑或中枢神经系统并限制它们的使用。
20.本发明提供了使用受试者自身脑下垂腺作为生物活性剂来源来治疗或预防疾病或其症状的方法和系统，从而克服了需要及时和按量施用外源性脑下垂腺-衍生的，-类似的或-刺激的生物活性剂，诸如激素，以及经由连接到下丘脑的神经元向大脑或中枢神经系统提供生物活性剂的有效施用途径。因此，本文提出了使用受试者自己的供应和分配措施的“天然”激素治疗。
21.本发明可通过将物体定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中或邻近来实现，之后在物体中产生(间歇性)刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。
22.在一些方面，使用多于一个物体以便在脑下垂腺或脑垂腺柄中或邻近的一个或不同位置处提供不同的刺激措施。这同样可用于刺激信号，因为不同的信号更适合于刺激脑下垂腺或脑垂腺柄的不同区域和/或细胞，和/或更适合于刺激不同生物活性剂或其组合的释放。
23.相应地，本发明提供了用于治疗或预防疾病或其症状的系统，该系统包括：
24.a.至少一个物体，其中，该物体配置成定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中或邻近；和
25.b.装置，该装置配置成在物体中产生至少一个刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。
26.另外，本发明提供了用于治疗或预防受试者的疾病或其症状的方法，包括以下步骤：
27.a.将至少一个物体定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中或邻近；以及
28.b.在物体中产生至少一个刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。
29.生物系统，特别是组织或细胞，在连续刺激后反应减弱或甚至无反应，其取决于刺激的长度以及系统或细胞的特定类型。间歇性刺激可减少甚至消除此效应。因此，对于根据本发明的有效方法，有必要在物体中提供间歇性刺激信号以激活释放。
30.本技术提供了根据本发明的方法或系统用以治疗或预防受试者的疾病或其症状的，其中，所述至少一个刺激信号优选地是间歇性刺激信号。
31.生物活性剂的释放可以是来自作用于脑下垂腺的组织或细胞的释放，例如下丘脑中神经内分泌细胞将轴突投射到正中隆起的情况，在大脑底部处，在其处它们可在血管中释放生物活性剂，其经由脑下垂腺门静脉系统直接地到脑下垂腺前叶，或者可以是来自脑下垂腺本身或与脑下垂腺直接接触的组织或细胞(诸如下丘脑或其细胞)的释放。
32.相应地，根据本发明的生物活性剂的释放优选地是来自受试者的正中隆起、脑下垂腺或下丘脑的释放。更优选地来自受试者的脑下垂腺或下丘脑。更优选地来自受试者的脑下垂腺后叶或下丘脑。
33.为了提供更好定向和更有效激活的信号，有必要将根据本发明的物体放置在脑下垂腺或脑垂腺柄中或邻近。将物体邻近脑下垂腺或脑垂腺柄放置可通过以下来实现：穿透脑下垂腺周围的骨外壳；蝶鞍(在进行经蝶手术之后)。可选地，随后穿透至少邻近脑下垂腺或脑垂腺柄的脑膜，包含硬脑膜，使得能够将物体定位在相应的结构中。在本发明的一些方面，将物体定位在距脑下垂腺一距离处提供用于治疗或预防疾病或其症状的足够信号。
34.该物体还可更靠近患者的下丘脑神经元放置，以提供用于激活和随后释放生物活性剂的替代措施。例如，从如上所述的用于将物体对于脑下垂腺或脑垂腺柄邻近定位或到
其中的方法，本领域技术人员可继续沿着脑垂腺柄朝向下丘脑进一步移动物体，并将物体邻近患者的脑垂腺柄的轴突或邻近下丘脑的室旁核或视上核定位。可替代地，本领域技术人员可通过穿透颅骨然后将物体朝向这些区域中的任何移动来接近这些区域。
35.本文中的“邻近(adjacent)”应理解为表示在30mm内的距离，优选在20或10mm内的距离，更优选地在5或2mm内的距离。第一物体到第二物体的邻近放置或定位旨在导致所述第一物体和第二物体之间的功能交互。例如，在本发明中，在第一物体中生成的信号的强度影响第一物体和第二物体之间的功能交互的程度。因此，在生物设置中，存在可被视为邻近的最大距离，这是因为在大于最大距离处功能相互作用变得不足同时还可引起不期望的副作用。理想的邻近是一方面距离尽可能小，因为这将减少产生足够强度的信号以用于在所述第一物体和第二物体之间的交互所需的能量。因此，最小邻近应尽可能接近0，或大约为0。另一方面，理想的邻近也应在允许第一物体与第二物体(整个)进行功能交互或最大程度地交互的距离处。不同的周围区域可或多或少地服从于允许在第一物体和第二物体(的其中一个或两者的整体)之间的功能交互。例如，与在主要由脂肪组成的区域或组织中与第二物体较近距离放置的第一物体相比较，在主要由水组成的区域或组织中与第二物体较远距离放置的第一物体更有可能更有效地将电信号传输到第二物体的近点或远点，这是因为两个区域的电导率不同。
36.相应地，在一个方面中，根据本发明的物体优选地配置成定位在距脑下垂腺或脑垂腺柄30mm内的距离处或其中，优选地定位在距脑下垂腺或脑垂腺柄20或10mm内的距离处，或更优选地在距脑下垂腺或脑垂腺柄5或2mm内的距离处。根据本发明的物体优选地配置成定位在距脑下垂腺后叶或前叶30mm内的距离处，优选地在距脑下垂腺后叶或前叶20或10mm内的距离处，或更优选地在距脑下垂腺后叶或前叶5或2mm内的距离处。
37.相应地，在一个方面中，根据本发明的物体优选地定位在距脑下垂腺或脑垂腺柄30mm内的距离处，优选地定位在距脑下垂腺或脑垂腺柄20或10mm内的距离处，或更优选地在距脑下垂腺或脑垂腺柄5或2mm内的距离处。根据本发明的物体优选地定位在距脑下垂腺后叶或前叶30mm内的距离处，优选地在距脑下垂腺后叶或前叶20或10mm内的距离处，或更优选地在距脑下垂腺后叶或前叶5或2mm内的距离处。
38.可替代地，在另一方面中，根据本发明的物体优选地定位或配置成定位在患者的脑垂腺柄的轴突中或距其从0至30mm处，在患者的下丘脑的室旁核中或距其从0至30mm处，或者在患者的下丘脑的视上核中或距其从0至30mm处。优选地，该距离为从0至20mm、从0至10mm或从0至5mm，更优选地为从0至2mm。
39.信号可通过各种措施在物体中产生，诸如通过电、磁、电磁、声波、光子、物理、化学或生物措施。电措施可例如通过电极来实现，磁措施可例如通过磁体来实现，可与包括金属的其他物体组合，电磁措施可例如通过由电产生的磁场来实现，可选地与包括金属的其他物体组合，声波措施可例如通过超声波来实现，光子措施可例如通过对脑下垂腺中的细胞进行基因改造来实现，使得它们可被光激活并提供照明措施，物理措施可例如通过直接机械物理刺激来实现，化学措施可例如通过药物化合物诸如小分子受体激动剂或拮抗剂、(改造的)核酸来实现，并且生物措施可例如通过(改造的)抗体、植入细胞来实现。
40.因此，在一个方面中，根据本发明的信号可通过电、磁、电磁、声波、光子、物理、化学或生物措施激活，优选地通过电措施激活。
41.在常规生理设置中，响应于来自脑下垂腺外部的信号，脑下垂腺释放生物活性剂。这些可例如是电神经元信号或作用于脑下垂腺细胞受体的信号。这类信号以特定模式出现，以便释放生物活性剂的最佳量和/或其组合，进而充当源自脑下垂腺的有效生理下游信号。因此，为了使本发明达到治疗或预防疾病或其症状的最佳效果，模拟脑下垂腺上游或内部产生的生理信号模式是有用的。
42.在另一方面中，根据本发明的信号包括仿生信号，其是被调制使得其基本上类似于常规生理或生物信号模式的信号。
43.在生物学中，启动是生物系统(特别是细胞)被初始信号“启动(primed)”或激活的过程，在其之后生物系统或细胞变化以便能够在收到相似的后续信号之后以更强和/或更快的方式响应后续的相似信号。因此，为了使本发明实现用于治疗或预防疾病或其症状的最佳效果，产生启动信号是有用的。启动信号可被定义为这样的信号，该信号被调制以使得第一信号比后续信号激活更少的生物活性剂的释放。本文的生物活性剂意在由基本上相同的组合物组成。优选地，第一信号不释放或释放少量生物活性剂，并且与在第一信号之后释放的量相比较，后续信号释放大量生物活性剂。大量优选以至少10、100、1000、10000、100000、1000000或10000000倍比少量多。
44.在一方面中，优选地调制根据本发明的信号使得第一信号比后续信号激活更少的生物活性剂的释放。
45.激活脑下垂腺的细胞会释放生物活性剂。这种来自细胞的生物活性剂的释放包括多种元素(elements)，包括囊泡、包括(多)核苷酸诸如核酸、(多)肽、蛋白质或脂质的囊泡，(多)核苷酸诸如核酸、(多)肽、蛋白质或脂质都可具有它们自己的信号功能。为了使本发明更适用于治疗或预防疾病或其症状，优选地使用从脑下垂腺或下丘脑释放的已知且充分表征的因子(factors)以及产生释放此类因子的信号的能力。
46.在另一方面中，根据本发明的生物活性剂优选地是肽，更优选地是激素，诸如例如催产素。
47.yanagida等人(1983)，yanagida等人(1988)和fujita等人(1984)公开了在通过经由电极的电信号并通过使用持续时间至少5min的连续信号刺激脑下垂腺之后的积极效果。因此，所公开的激活脑下垂腺的方法是通过经由电极使用电信号的。
48.在另一方面中，根据本发明的所述至少一个物体优选地是电极，所述至少一个刺激信号优选地是电信号。
49.yanagida等人(1983)，yanagida等人(1988)和fujita等人(1984)公开了持久且非常强的电信号的使用。作用于生物系统、特别是细胞的持久、连续或非常强的信号具有使细胞对信号变得不敏感并因此以强烈减弱的方式对信号做出反应或者甚至变得无反应的效果。这有助于限制或抑制细胞对刺激的响应。脱敏可通过以下事实进行生化解释：细胞的受体降低其对激动剂的响应，从而减少或消除受体信号的常规翻译。突触后受体的脱敏也可通过例如降低它们对相同神经递质刺激的响应来发生。因此，根据本发明的用于治疗或预防疾病或其症状的生物活性剂的释放可受到持久、连续和/或非常强的信号的阻碍。
50.相应地，在另一方面中，根据本发明的信号优选地是具有上至30min、20min、10min、5min、更优选地上至270s的持续时间的信号，上至240s、210s、180s、150s、120s、90s、80s、70s、60s、50s、40s、35s、30s、25s、20s、19s、18s、17s、16s、15s、14s、13s、12s、11s、10s、
9.5s、9.0s、8.5s、8.0s、7.5s、7.0s、6.5s、6.0s、5.5s、5.0s、4.5s、4.0s、3.5s、3.0s、2.5s、2.0s、1.5s、1.0s或0.5s的持续时间的信号。
51.在又一方面中，根据本发明的信号优选地是具有从0.5至10s、从0.5至9.0s、从0.5至8.0s、从0.5至7.0s、从0.5至6.0s、从0.5至5.0s、从0.5至4.0s、从0.5至3.0s、从0.5至2.0s、从0.5至1.0s、从1.0至10s、从1.0至9.0s、从1.0至8.0s、从1.0至7.0s、从1.0至6.0s、从1.0至5.0s、从1.0至4.0s、从1.0至3.0s、从1.0至2.0s，从2.0至10s、从2.0至9.0s、从2.0至8.0s、从2.0至7.0s、从2.0至6.0s、从2.0至5.0s、从2.0至4.0s、从2.0至3.0s、从3.0至10s、从3.0至9.0s、从3.0至8.0s、从3.0至7.0s、从3.0至6.0s、从3.0至5.0s、从3.0至4.0s、从4.0至10s、从4.0至9.0s、从4.0至8.0s、从4.0至7.0s、从4.0至6.0s、从4.0至5.0s、从5.0至10s、从5.0至9.0s、从5.0至8.0s、从5.0至7.0s、从5.0至6.0s、从1.5至5.0s、从1.5至4.0s、从1.5至3.0s、从1.5至2.5s、从1.5至2.0s、从2.5至5.0s、从2.5至4.0s或从2.5至3.0s，更优选地从1.5至2.5s的持续时间的信号。
52.申请人发现，经由物体在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄附近产生间歇性信号引起生物活性剂从受试者的脑下垂腺或下丘脑释放，从而从受试者的脑下垂腺或下丘脑释放生物活性剂的特定组合，用于治疗或预防受试者的疾病或其症状。对于具体待治疗的疾病或其症状，相应地可以定制方式通过间歇性信号的措施、组成和/或模式来调整间歇性信号。
53.通过生成多个后续信号带有在后续信号之间没有信号的期间来调制刺激信号具有潜在地启动和防止脱敏的优点。另外，可针对具体要治疗的疾病或其症状以这种方式生成定制模式。
54.在一方面中，根据本发明的信号优选地包括成组的至少两个后续信号，其中，在信号的结束与后续信号的开始之间的持续时间为从1至60s。
55.所述至少两个后续信号优选地是至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个，更优选地是至少四个。在信号的结束与后续信号的开始之间的持续时间优选地为从1至60s、从10至60s、从20至60s、从30至60s、从40至60s、从50至60s、从1至40s、从10至40s、从20至40s、从30至40s、从1至50s、从10至50s、从20至50s、从30至50s、从40至50s、从1至30s、从10至30s、从20至30s、从1至20s，从10至20s或从1至10s，更优选地是从10至50s或从20至40s。
56.对于一些治疗，增加在信号或信号组之间的休息、恢复或间隔期间是有利的。优选的期间取决于待治疗的疾病或其症状。
57.在另一方面中，根据本发明的信号或成组的后续信号优选地以1min至72h的间隔将被重复至少一次。
58.信号或成组的后续信号以优选地从1min至72h、优选地从1min至24h、从1至180min、从1至120min、从1至60min、从1至50min、从1至40min、从1至30min、从1至20min、从1至10min、从1至5min、从10至180min、从10至120min、从10至60min、从10至50min、从10至40min、从10至30min、从10至20min、从20min至180min、从20至120min、从20至60min、从20至50min、从20至40min、从20至30min、从30至180min、从30至120min、从30至60min、从30至50min、从30至40min、从40至180min、从40至120min、从40至60min、从40至50min、从60至180min、从60至120min、从120至180min、从24h至36h、从24h至48h、从24h至72h、从36h至48h、从36h至72h、从48h至72h、从3至24h、从4至24h、从6至24h、从8至24h、从12至24h、从3至
12h、从4至12h、从6至12h、从8至12h、从3至8h、从4至8h、从6至8h、从3至6h、从4至6h、或从3至4h，更优选地从10至50min或从20至40min的间隔将被重复至少一次。
59.通过调节频率来调制信号可导致取决于频率的生物活性剂的不同组合物的释放，并且因此可用于产生针对具体待治疗的疾病或其症状的定制信号。在例如bicknell(1988)的图1中，公开了不同量和比例的催产素和加压素在体外以不同的频率从神经脑下垂腺释放。
60.根据本发明的信号优选地是具有至少10hz频率的信号。该信号优选地具有至少20hz、至少30hz、至少40hz、至少50hz、至少60hz、至少70hz、至少80hz、至少90hz、至少100hz、从10至500hz、从20至500hz、从30至500hz、从40至500hz、从50至500hz、从100至500hz、从10至400hz、从20至400hz、从30至400hz、从40至400hz、从50至400hz、从100至400hz、从10至300hz、从20至300hz、从30至300hz、从40至300hz、从50至300hz、从100至300hz、从10至200hz、从20至200hz、从30至200hz、从40至200hz、从50至200hz、从100至200hz、从10至150hz、从20至150hz、从30至150hz、从40至150hz、从50至150hz、从60至150hz、从70至150hz、从80至150hz、从90至150hz、从100至150hz、从10至125hz、从20至125hz、从30至125hz、从40至125hz、从50至125hz、从60至125hz、从70至125hz、从80至125hz、从90至125hz、从100至125hz、从10至110hz、从20至110hz、从30至110hz、从40至110hz、从50至110hz、从60至110hz、从70至110hz、从80至110hz、从90至110hz、从100至110hz、从10至100hz、从20至100hz、从30至100hz、从40至100hz、从50至100hz、从60至100hz、从70至100hz、从80至100hz或从90至100hz，更优选地从90至110hz的频率。
61.针对信号周期的正半部分可具有与负半部分不同的持续时间这一事实，信号的频率可以是不规则的。这例如发生在具有恒定期间但具有矩形波形或不对称脉冲波形的信号的情况下。信号周期的正半部分具有一定的持续时间，称为脉冲宽度。因此，可针对脉冲宽度来调制信号，以便生成用于具体待治疗的疾病或其症状的定制模式。
62.一方面是根据本发明的信号，优选地具有从10μs至1ms、从10至800μs、从10至500μs、从10至300μs、从10至100μs，从30μs至1ms、从30至800μs、从30至500μs、从30至300μs、从30至100μs、从60μs至1ms、从60至800μs、从60至500μs、从60至300μs、从60至100μs、从100μs至1ms、从100至800μs、从100至500μs、从100至300μs、从300μs至1ms、从300至800μs、从300至500μs、从500μs至1ms或从500至800μs，更优选地从60至300μs的脉冲宽度。
63.信号的强度可用于调制生物活性剂的释放。对于电、磁、电磁、光子或声波信号，可通过改变信号的幅度来调制强度。
64.因此，根据本发明的信号优选是具有从100μs至8ma、从100μa至6ma、从100μa至4ma、从100μa至2ma、从100μa至1ma、从100μa至500μa、从100μa至250μa、从250μa至8ma、从250μa至6ma、从250μa至4ma、从250μa至2ma、从250μa至1ma、从250μa至500μa、从500μa至8ma、从500μa至6ma、从500μa至4ma、从500μa至2ma、从500μa至1ma、从1至8ma、从1至6ma、从1至4ma、从1至2ma、从2至8ma、从2至6m、从2至4ma、从4至8ma或从4至6ma，更优选地从100μa至4ma的幅度的信号。
65.信号可由一个或多个相位组成。最简单的信号是单相(monophasic)或单个相位(single phase)信号。单相电信号具有始终为正或负的单向波形。单向波形的示例有方波定时信号、时钟脉冲和触发脉冲。双相信号由两个不同的相位组成，其可以是对称或不对称
的。双相电信号一般是具有一个正相位和一个负相位的双向波，因此也称为交流波。双向波形的一个常见示例是正弦波。多相信号由多于一个相位，常常至少三个相位，组成。
66.由于恒定的负电信号、恒定的正电信号或交替(双相)电信号对释放的生物活性剂具有不同的影响，因此可针对信号的相位来调制信号，以便生成用于具体待治疗的疾病或其症状的定制模式。
67.本发明的另一方面是根据本发明的信号，其优选地是单相的、双相的或多相的，更优选地是单相的。
68.可经由单极或双极配置生成电信号。单极配置可理解为是指刺激电极定位在目标区域中或邻近目标区域并且返回或接地电极定位在其中由刺激电极产生的刺激电流在到达返回或接地电极之前穿通过目标区域和一个或多个其他区域的位置处。单极刺激可理解为是指以单极配置生成的信号。双极配置可理解为是指刺激电极定位在目标区域中或邻近目标区域并且返回电极也定位在目标区域中或邻近目标区域使得由刺激电极产生的刺激电流在到达返回电极之前仅通过目标区域。双极刺激可理解为是指以单极配置生成的信号。不同的配置导致不同的刺激领域、所需的强度和潜在的副作用。
69.相应地，一方面是根据本发明的信号，其优选地由单极刺激或双极刺激、更优选地由单极刺激产生。
70.另外，根据本发明的系统包括至少两个引线，每个包括至少一个电极，或者至少一个引线包括至少两个电极。
71.根据本发明的系统，其中，至少一个刺激信号是电信号，可包括各种部件，诸如电流源，优选地连接到所述至少一个物体，其包括电极、以及脉冲或功能发生器。本文中的电流源可理解为是指，配置成输送或吸收电流的电子电路。理想电流源产生的电流独立于贯穿其的电压变化。还可使用电压源，优选地连接到所述至少一个物体，该物体是电极。本文中的电压源理解为是指，配置成维持固定电压的两端装置。本文中的脉冲发生器理解为是指，配置成生成矩形脉冲的电子系统。本文中的功能发生器理解为是指，配置成在各种频率上生成各种类型的电波形的电子系统。该电子系统可包括软件。
72.因此，根据本发明的系统优选地包括电流源或电压源。优选地，电流源或电压源连接到所述至少一个物体，该物体是电极。根据本发明的系统优选地包括脉冲发生器或功能发生器。
73.另外，根据本发明的系统优选地包括配置成控制装置的操作的控制器。此外，该系统有利地包括传输信号所需的任何引线或天线以及其中需要电力处。
74.本发明的一方面是根据本发明的系统，其中，该系统还包括连接到所述至少一个电极的电流源、配置成控制装置的操作的控制器以及脉冲或功能发生器。
75.对于根据本发明的有效治疗，确定生物活性剂的释放及它们对受试者的作用是有用的，该作用是基于受试者的生理或病理状态来确定的。
76.一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于确定受试者中生物活性剂的释放的措施。优选地在受试者的脑中或体循环中确定生物活性剂的释放。
77.生物活性剂的释放可通过本领域已知的方法、系统和措施来确定，诸如通过从受试者获得流体样品或活检，并经由标准生物测定法确定生物活性剂的量，该标准生物测定法利用例如酶联免疫吸附测定(elisa)、高效液相色谱(hplc)或质谱分析中的任何或全部。
78.生物活性剂的释放也可基于受试者的生理或病理状态间接地确定。
79.因此，一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于确定受试者的生理或病理状态的措施，其中，所述状态优选地是心血管、心脏、血管、肺、血氧或疼痛状态，其中，疼痛状况由受试者报告。
80.状态可通过本领域已知的方法、系统和措施来确定，诸如通过利用例如心电图，诸如运动超声心动图、经胸超声心动图或经食管超声心动图，脑电图、正电子发射断层扫描、计算机断层扫描、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描、单光子发射计算机断层扫描、磁共振成像、功能性磁共振成像、闪烁扫描、铊扫描、心肌灌注扫描、血管造影、放射线照相、支气管镜检查、体积描记法、肺功能测试、肺活量测定法、近红外光谱法或脉搏血氧测定法中的任何或全部的标准临床方法、系统和措施。
81.生物活性剂的释放也可基于脑下垂腺或下丘脑的电活动来确定。这可例如经由植入在脑下垂腺或下丘脑中或邻近脑下垂腺或下丘脑植入的电极来评估，优选地与用于传递刺激信号的电极相同。
82.因此，一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于确定脑下垂腺或下丘脑的电活动的措施。
83.然后，生物活性剂的释放和/或受试者的状态的确定可用于检测根据本发明的疾病或其症状的治疗或预防的功效；这种释放或状态的改变可通过上述措施来确定。
84.相应地，一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于检测治疗或预防疾病或其症状的功效的措施。
85.作为对比，受试者的状态也可用于检测疾病或其症状的存在或发作。当受试者正在接受根据本发明的治疗以便发起(initiate)或调节根据本发明的生物活性剂的释放从而治疗或预防疾病或其症状时，这是特别有用的。
86.一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于检测疾病或其症状的存在或发作的措施。
87.生物活性剂的释放在根据本发明的治疗期间可改变以及可根据个体受试者而变化。为了相应地适配刺激信号并实现根据本发明的有效治疗，接收与生物活性剂的释放有关的反馈信号(诸如与脑下垂腺或下丘脑的活动有关的信号)是有用的。用于确定的措施的示例，其提供可用于改变信号的反馈，是测量脑下垂腺或下丘脑的电活动并连接到显示该电活动的输出装置的电极。
88.因此，本发明的一方面优选地包括根据本发明的系统或方法，其包括用于确定提供可用于改变信号的反馈的措施。
89.申请人在此公开了根据本发明的方法或系统可用于治疗或预防疾病或其症状，优选地用于治疗或预防疼痛。
90.本发明的一方面因此优选地包括一系统，所述系统用于，或一治疗方法，所述治疗方法用于，根据本发明，治疗或预防疼痛，更优选地其中，疼痛是肿瘤性疼痛或炎性疼痛。
91.本发明的另一方面是根据本发明的系统用于治疗或预防疾病或其症状的用途，其中，疾病或其症状优选地是疼痛，更优选地其中，疼痛是肿瘤疼痛或炎性疼痛。
92.本发明的另一方面涉及其中可实现上述装置和方法的实施方式的计算系统的用途。计算系统的部件可包含但不限于具有处理单元、系统存储器以及将包含系统存储器的
各种系统部件耦合到处理单元的系统总线的计算装置。系统总线可以是多种类型的总线结构中的任何，该总线结构包含存储器总线或存储器控制器、外围总线以及使用多种总线架构中的任何的局部总线。
93.计算系统一般可包含各种计算机可读介质制品。计算机可读介质可包含可由计算装置访问的任何介质，并且包含易失性和非易失性介质、可移动和不可移动介质。作为示例而非限制，计算机可读介质可包含计算机存储介质。作为进一步的示例而非限制，计算机可读介质可包含通信介质。计算机存储介质可包含以用于存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据的信息的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移动和不可移动介质。计算机存储介质包含但不限于随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、电可擦除可编程只读存储器(eeprom)、闪存或其他存储技术、cd-rom、数字多功能光盘(dvd)或其他光盘存储、盒式磁带(magnetic cassettes)、磁带(magnetic tape)、磁盘存储或其他磁存储装置，或可用于存储期望信息且可由计算装置访问的任何其他介质。在进一步的实施方式中，计算机存储介质可包含一组计算机存储介质装置。在另一实施方式中，计算机存储介质可包含信息储存。在另一实施方式中，信息储存可包含量子存储器、光子量子存储器或原子量子存储器。上述任何的组合也可被包含在计算机可读介质的范围内。通信介质一般可体现计算机可读指令、数据结构、程序模块或诸如载波或其他传输机制的调制数据信号中的其他数据，并且包含任何信息传递介质。作为示例而非限制，通信介质包含诸如有线网络和直接线连接的有线介质以及诸如声学、rf、光学和红外介质的无线介质。
94.附图的详细说明
95.现在将参照图1讨论本发明，其示出了本主题发明的优选示例性实施方式。
96.图1示出了根据本发明的示例的刺激程式的示意图，该刺激程式包括由休息期间隔的两个间歇性电刺激信号。产生具有以下特征的单相方波脉冲的间歇性信号：脉冲幅度为100μa，脉冲宽度为300μs，频率为100hz，并且持续时间为2s，随后30s无信号。如此重复3次。在30min无信号之后重复上述成组的信号，导致一个刺激程式。
97.示例
98.以下示例用于说明本发明并且是非限制性的。
99.催产素被认为对疼痛处理具有调制效果，正如各种动物研究中所例证的那样(boll等人，2018)。然而，关于催产素在人类疼痛感知中的角色的研究并不丰富，并且结果不一致(boll等人，2018)。因此，关于催产素对人类疼痛的效果，无法得出明确的结论。
100.对诊断患有癌症并经受6个月癌症相关联疼痛史的受试者进行麻醉。经由标准的经蝶手术技术并经由受试者的鼻孔进入，移除一小部分鼻中隔。接下来，打开蝶窦前壁以进入蝶鞍。在蝶鞍的骨上打一个孔，然后识别硬脑膜。将薄而平坦的表面电极硬膜外放置在蝶鞍骨和脑下垂腺硬脑膜(pituitary dura)之间，且一个或多个接触点邻近脑下垂腺。至少一个接触点邻近脑下垂腺后叶放置。此外，将接地电极放置在蝶窦或鼻腔中，距表面电极一定距离。电子导线被引导通过鼻孔并被粘膜覆盖。电极经由附着到局部骨上来固定。
101.表面电极附接于受试者体外到电流源和脉冲发生器。控制器自动操作经由电极、电流源和脉冲发生器以设定的时间和间隔生成电信号。可基于从受试者接收的关于治疗的自我报告功效的反馈来调整时间和间隔。这种调整可经由引导控制器的软件来完成。
102.在手术之后，反复出现的信号经由植入的电极刺激受试者中生物活性剂的释放。
该信号配置成通过位于下丘脑的视上核和室旁核的催产素大细胞神经元的树突引起催产素最佳地释放到大脑中，其轴突投射到脑下垂腺后叶内，同时最小化加压素的释放。这是通过模仿在催产素释放神经元和加压素释放神经元之间的电生理差异来实现的(arm strong等人，2010)。催产素释放的优化涉及利用频率促进特性并最小化释放机制中的疲劳过程。
103.用于治疗此示例的受试者的疼痛的优化电信号是具有以下特征的单相方波脉冲的间歇性信号：脉冲幅度为100μa，脉冲宽度为300μs，频率为100hz，并且持续时间为2s，随后30s无信号。如此重复3至4次。在30min无信号之后重复上述成组的信号，导致一个刺激程式。脉冲幅度可逐渐地增加到最大脉冲幅度4ma，直到患者出现副作用或临床获益。
104.疼痛程度按照0-10数值疼痛评级量表进行评估。
105.因此，经由脑下垂腺的电刺激，大脑中催产素的水平会增加。在上面的示例中实现了(肿瘤)疼痛的长期缓解。
106.参考文献
107.arm strong w.e.,wang l.,li c.,teruyama r.(2010).performance,propertie s,and pla sticity of identified oxytocin and va sopre s sin neurone s in vitro.j.neuroendocr.22(5):330-342.doi:10.1111/j.1365-2826.2010.01989.x
108.bicknell r.j.(1988).optimizing relea se from peptide hormone secretory nerve terminal s.j.exp.biol.139:51-65.
109.boll s.,almeida de mina s a.c.,raftogianni a.,herpertz s.c.,grinevich v.(2018).oxytocin and pain perception:from animal model s to human re search.neuroscience.387:149-161.doi:10.1016/j.neuro science.2017.09.041
110.fujita t.,kitani y.,takeda,f.(1984).mechani sm of pain relief by nalp—a compari son of electric stimulation and nalp.pain.18.s117.doi:10.1016/0304-3959(84)90302-6
111.yanagida h.,cor s sen g.,trouwbor st a.,erdmann w.(1984).relief of cancer pain in man:alcohol-induced neuroadenoly si s v s.electrical stimulation of the pituitary gland.pain.19(2):133-141.doi:10.1016/0304-3959(84)90833-9
112.yanagida h.,suwa k.,trouwbor st a.,erdmann w.,cor s sen g.(1988).electrical stimulation of the pituitary—it s u se in the treatment of cancer pain.the pain clinic.2(4):225-228。

技术特征：
1.用于治疗或预防疼痛的系统，所述系统包括：至少一个物体，其配置成用于以及适配为定位在距受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄30mm内的距离处或定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中，以及适配为发射间歇性刺激信号；和装置，所述装置配置成在物体中产生至少一个间歇性刺激电信号用于随后激活生物活性剂从脑下垂腺或下丘脑的释放，其中，所述信号通过电措施激活，其中，所述至少一个物体包括电极，并且其中，所述信号具有上至270s的持续时间。2.根据权利要求1所述的系统，其中，信号包括成组的至少两个，优选地四个，后续电信号，其中，在第一信号的结束与后续信号的开始之间的持续时间在以下范围中：从10至50s，优选地从20至40s。3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，信号或所述成组的后续信号以从10至50min的间隔，优选地以从20至40min的间隔，将被重复至少一次。4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，信号的持续时间为从0.5至10s，优选地从1.5至2.5s。5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，其中，信号的频率为至少10hz，优选地从50hz至400hz，更优选地从90hz至110hz。6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，信号的幅度为从100μa至8ma，优选地从100μa至4ma。7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，信号的脉冲宽度为从10至500μs，更优选地从60至300μs。8.根据权利要求1、4、6或7中任一项所述的系统，其中，信号包括成组的至少两个后续电信号，其中，在第一信号的结束与后续信号的开始之间的持续时间在从1至50s的范围中，其中，所述成组的后续信号以从1min至72h的间隔将被重复至少一次，其中，信号的频率为从50至400hz。9.根据权利要求1至8中任一项所述的系统，其中，系统还包括：连接到所述至少一个电极的电流源，配置成控制所述装置的操作的控制器，以及脉冲或功能发生器。10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，系统包括用于确定受试者的生理状态的措施，其中，所述状态优选地是心血管、心脏、血管、肺、血氧或疼痛状态，其中，疼痛状态由受试者报告。11.根据权利要求10所述的系统，其中，用于确定生理状态的措施提供能够用于改变信号的反馈数据。12.根据前述权利要求中任一项所述的系统在治疗或预防肿瘤性疼痛或炎性疼痛中的用途。13.用于治疗受试者中的疼痛的方法，包括以下步骤：a.将至少一个物体定位在距受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄，优选地脑下垂腺后叶，30mm内的距离处；以及b.在物体中产生至少一个间歇性刺激信号，其中，所述信号随后通过电措施激活生物活性剂，优选地肽，更优选地激素，从受试者的脑下垂腺或下丘脑的释放，其中，所述至少一个物体是电极，所述至少一个刺激信号是电信号，并且所述信号为持续时间上至270s的信
号。14.根据权利要求13所述的方法，其中，在步骤b中，在至少一个电极中信号包括成组的至少两个，优选地四个，后续电信号，其中，在信号的结束与后续信号的开始之间的持续时间为从10至50s，优选地从20s至40s，所述方法还包括：c.以从10至50min，优选地从20至40min，的间隔重复至少一次所述信号或所述成组的后续信号。15.根据权利要求13或14中任一项所述的方法，其中，在步骤b中的信号是具有至少10hz、优选地从50至400hz、更优选地从90至110hz频率的信号，并且其中，所述信号具有从0.5至10s、优选地从1.5至2.5s的持续时间，从100μa至8ma、优选地从100μa至4ma的幅度，以及优选从10至500μs，更优选地从60至300μs，的脉冲宽度。16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，用以治疗肿瘤性疼痛或炎性疼痛。17.根据权利要求1至12中任一项所述的系统用于治疗或预防疾病或其症状的用途，其中，所述疾病或其症状是疼痛。

技术总结
本发明涉及用于治疗或预防疾病或其症状的系统，该系统包括：至少一个物体，其中，该物体配置成定位在受试者的脑下垂腺或脑垂腺柄中或其邻近；和装置，该装置配置成在物体中产生至少一个间歇性刺激信号，其中，该信号随后激活生物活性剂的释放。激活生物活性剂的释放。激活生物活性剂的释放。


技术研发人员：W
受保护的技术使用者：莱顿大学医学中心附属莱顿教学医院
技术研发日：2022.02.17
技术公布日：2023/10/15