禁食模仿膳食促进急性成淋巴细胞性白血病模型的无癌生存

禁食模仿膳食促进急性成淋巴细胞性白血病模型的无癌生存
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年12月1日提交的美国临时申请第63/119,922号的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
3.关于联邦政府资助的研究或开发的声明
4.本发明是在美国国立卫生研究院/国家衰老研究所(nih/nia)授予的合同号ag034906的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。
技术领域
5.在至少一个方面，本发明涉及用于治疗白血病癌症，特别是用于治疗成淋巴细胞性白血病的膳食组合物和方法。在其他方面，本发明促进无癌生存并且它也可用于提高和改变护理标准，并为新的临床试验开辟可能性。


背景技术：

6.前b细胞急性成淋巴细胞性白血病(all)是最常见的儿童癌症，但也可能发生在老年人身上。它是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓、脾脏和血液中克隆淋巴母细胞的分化受损和侵袭性增殖1。b-all的标准治疗是化疗，包括长春新碱、环磷酰胺、蒽环类药物(柔红霉素或多柔比星)，或皮质类固醇(泼尼松或地塞米松)和l-天冬酰胺酶2。儿童的总体治愈率约为80％，但对于成人，由于耐药性导致复发率高，总体治愈率仅为50％
1,3
。对于新诊断的成人，尤其是老年患者的最佳治疗方法目前仍未达成共识。
7.以前已经证明，定期禁食或禁食模仿膳食(fmd)减少化疗副作用，提高癌症治疗效果，并且本身也可以有效地延缓小鼠的癌症进展
4-13
。
8.因此，需要改进的方法来治疗被诊断患有急性成淋巴细胞性白血病的成人。


技术实现要素：

9.在至少一个方面，提供了一种治疗白血病的方法。该方法包括向被鉴别为患有白血病的受试者给予禁食模仿膳食的步骤。
10.在另一方面，提供了一种治疗白血病的方法。该方法包括将生酮fmd与化学治疗剂和/或自噬抑制剂联合给药至被鉴别为患有白血病的受试者的步骤。
11.在另一方面，提供了一种用于治疗白血病的禁食模仿膳食包。禁食模仿膳食包包括早餐、午餐和晚餐部分，用于在第一时间段的每一天给予禁食模仿膳食。
12.在另一方面，提供了本文所述的禁食模仿膳食包在制备治疗白血病的药物中的用途。
13.在另一方面，提供了本文所述的禁食模仿膳食包用于治疗白血病的用途。
14.在又一方面，提供一种制备用于治疗患有白血病的受试者的禁食模仿膳食包的方法。该方法包括接收患有白血病的受试者的受试者信息的步骤，该受试者信息包括受试者的体重。在预定时间段内的每一天形成膳食部分，在此期间给予禁食模仿膳食，膳食部分为
受试者提供30％至50％的受试者正常卡路里消耗，并且具有蛋白质和糖排斥。
15.附图的简要说明
16.为了进一步理解本发明的性质、目的和优点，应当参考以下详细描述，并结合附图阅读，其中相同的附图标记表示相同的要素，并且其中：
17.图1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g-1和1g-2。禁食模仿膳食(fmd)联合长春新碱在all体内模型中的作用。图1a)实验方案；图1b)提供体重(g)；图1c)周期性fmd和长春新碱在all体内模型中的存活曲线；图1d)有代表性的脾脏图片；图1e)脾脏重量(g)；图1f)gfp
+
rna表达数据；图1g-1和1g-2)facs定量分析骨髓和脾脏中的gfp
+
肿瘤细胞。
18.图2a-1、2a-2、2b-1、2b-2、2c、2d-1、2d-2、2e、2f、2g-1、2g-2、2g-3、2h、2i-1、2i-2、2i-3、2i-4、2i-5和2i-6。sts联合长春新碱对小鼠和人类all细胞系的影响。图2a-1和图2a-2)细胞计数；图2b-1和图2b-2)小鼠和人类all肿瘤细胞的ldh释放；图2c)小鼠和h-all肿瘤细胞系的膜联蛋白v和efluor780活力染料的facs分析；图2d-1和图2d-2)细胞早期、晚期凋亡和坏死的百分比数据量化；图2e)提供了显示al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠的脾脏组织中自噬基因表达的热图(n＝6/每组)；图2f)小鼠脾提取物中lc3b、beclin1、p62和黏着斑蛋白的蛋白质分析(n＝6/组)；图2g-1、图2g-2和图2g-3)使用imagej64软件通过光密度分析进行的蛋白质定量；图2h)小鼠和h-all细胞系中lc3b、beclin1、p62和微管蛋白在有或没有100μm氯喹(cq)情况下的蛋白质分析；和图2i-1至图2i-6)使用imagej64软件通过光密度分析进行的相对蛋白质定量。
19.图3a、3b、3c、3d-1、3d-2、3e-1、3e-2和3e-3。fmd联合长春新碱和氯喹对all体内模型的影响。图3a)实验方案；图3b)周期性fmd和长春新碱在all体内模型中的存活曲线；图3c)图3b中每组的脾脏重量；图3d-1和图3d-2)通过facs定量分析骨髓和脾脏中的gfp
+
肿瘤细胞：图3e-1、图3e-2和图3e-3)使用imagej64软件通过光密度分析对小鼠脾脏提取物中lc3b、beclin1、p62和黏着斑蛋白进行相对定量。
20.图4a-1、4a-2、4b-1、4b-2、4c-1、4c-2、4d、4e-1、4e-2、4e-3和4e-4。sts联合长春新碱对自噬和凋亡途径的体外影响。图4a-1和图4a-2)评估ldh释放以评估小鼠和人类all细胞系中的细胞活力和细胞毒性：图4b-1和图4b-2)评估ldh释放以评估在用ulk1 sirna(30pm)或atg9a(30pm)sirna转染后、在有或无vc条件下小鼠和人类all细胞系中的细胞活力和细胞毒性；图4c-1和图4c-2提供了在用ulk1 sirna(30pm)或atg9a(30pm)sirna+/-vc 5nm转染48小时后，培养在sts或对照培养基中的h-all肿瘤细胞的细胞计数；图4d)在正常培养基中用特异性sirna(si)转染48小时后ulk1、atg9a和微管蛋白的蛋白质分析；图4e-1至图4e-4)蛋白质印迹分析；和图4e-1至图4e-4)m-all和h-all细胞中磷酸化的p53、裂解的半胱天冬酶3和微管蛋白的相对蛋白质定量。
21.图5a、5b-1、5b-2、5b-3、5b-4、5b-5、5b-6、5b-7、5b-8、5b-9、5c、5d和5e。fmd联合长春新碱对免疫反应的影响。图5a)fmd和长春新碱在all体内模型中一个周期的实验方案(n＝24)；图5b-1至图5b-9提供了骨髓、脾脏和血液中的cd3+cd4+、cd3+cd8+、cd3+cd4+pd-1+、cd3+cd4+cd25+、cd3+cd8+pd-1+和cd3+cd8+cd25+的facs定量分析。图5c提供了实验方案；图5d)all在cd8+体内耗竭模型中周期性fmd和vc的存活曲线；和图5e)cd3+cd4+和cd3+cd8+的facs图以及骨髓中gfp+癌细胞的直方图。
22.图6a-1、6a-2、6a-3、6a-4、6a-5、6b、6c-1、6c-2、6d-1、6d-2、6d-3、6d-4和6d-5。fmd
联合长春新碱对免疫应答的影响。图6a-1至图6a-5)来自al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠(n＝6/每组)的脾脏组织中t细胞和b细胞受体库的箱线图；图6b)使用savant软件可视化来自al、fmd、al+vc和fmd+vc脾脏(n＝6/每组)的分子特征；图6c-1和图6c-2提供了显示来自al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠(n＝6/每组)的脾脏组织中th1和th2细胞基因表达的热图；和图6d-1至图6d-5)pdcd-1、il2ra、il-10、ctla-4、cd28相对于al小鼠的log2倍数变化。
具体实施方式
23.现在将详细参考本发明目前优选的实施方式和方法，它们构成发明人目前已知的实施本发明的最佳方式。附图不一定按比例绘制。然而，应当理解，所公开的实施方式仅仅是本发明的示例，本发明可以以各种替代形式体现。因此，本文公开的具体细节不应被解释为限制，而仅作为本发明的任何方面的代表性基础和/或作为教导本领域技术人员以不同方式应用本发明的代表性基础。
24.还应理解，本发明不限于下文描述的特定实施方式和方法，因为特定组分和/或条件当然可以变化。此外，此处使用的术语仅用于描述本发明的特定实施方式的目的，并不旨在以任何方式进行限制。
25.还必须注意的是，如在说明书和所附根据权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非上下文清楚地另有说明。例如提及单数的组件旨在包括多个组件。
26.术语“包含”与“包括”、“具有”、“含有”或“特征在于”同义。这些术语具有包容性和开放性，不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
27.短语“由
……
组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当该短语出现在权利要求正文的条款中时，而不是紧跟在序言之后，它仅限制该条款中规定的要素；其他要素并未排除在整个权利要求之外。
28.短语“基本上由
……
组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤，以及那些不会对所要求保护的主题的基础和新颖特征产生实质性影响的材料或步骤。
29.关于术语“包含”、“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”，其中这三个术语之一在本文中使用，当前公开和要求保护的主题可以包括使用其他两个术语中的任一个。
30.还应当理解，整数范围明确地包括所有中间整数。例如整数范围1-10明确包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。类似地，1到100的范围包括1、2、3、4......97、98、99、100。类似地，当要求任何范围时，以上限和下限之差除以10的增量的中间数可以作为替代上限或下限。例如如果范围是1.1-2.1，可以选择以下数字1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0作为下限或上限。
31.在整个本技术中，在引用出版物的地方，这些出版物的公开内容通过引用整体并入本技术，以更全面地描述本发明所属领域的现状。
32.术语“受试者”是指人或其他动物，包括鸟类和鱼类以及所有哺乳动物，例如灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、马、鸟、鱼、羊、狗、啮齿动物、豚鼠、猪、猫、兔和奶牛。
33.应当理解，卡路里和营养成分的范围可以根据受试者体重进行调整。例如对于非常轻的受试者，范围的端点可以降低，而对于肥胖受试者，范围的端点可以提高。特别是，这些范围可以通过乘以受试者体重(以磅为单位)的端点除以180磅(即[(受试者体重(以磅为
单位)/180磅]或[(体重范围的中点(以磅为单位)/180磅])来调整，可以任意截断为两个或三个有效数字。这样的范围包括由术语“至多”、“至少”、“小于”、“大于”等定义的范围。营养成分包括任何类型的脂肪、蛋白质、糖和碳水化合物以及食物成分(例如胡萝卜、豆类等)。
[0034]
缩写：
[0035]“all”是指急性成淋巴细胞性白血病。
[0036]“al”是指自由采食。
[0037]“fmd”是禁食模仿膳食。
[0038]“h-all”是指人类all。
[0039]“kcal”是指千卡。
[0040]“sts”是指短时饥饿。
[0041]“vc”是指长春新碱。
[0042]
术语“千卡”(kcal)和“卡路里”指的是食物卡路里。术语“卡路里”是指所谓的小卡路里。
[0043]
术语“受试者”是指人或动物，包括所有哺乳动物，例如灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔和牛。
[0044]
术语“正常卡路里摄入”是指受试者为维持其体重而消耗的千卡数。在一改进中，受试者的正常卡路里摄入可以通过询问或根据受试者的体重来确定。在另一改进中，受试者的正常卡路里摄入是根据以下公式估算的：
[0045]
对于180磅的受试者，估计为2000kcal。
[0046]
术语“禁食模仿膳食”(fmd)是指一种模仿禁食效果的膳食，通常通过为受试者提供至多50％的正常卡路里摄入但含有一些营养成分，以便在受试者没有完全饥饿的情况下模仿禁食。通常，这种膳食是生酮膳食，因为它会导致酮体增加并刺激基于酮体的新陈代谢，因此它也可以称为生酮fmd。特别是，fmd通过调节igf-1上游的生长激素信号传导来影响igf-1、akt和tor信号传导。它还会影响葡萄糖水平、胰岛素的释放和饥饿激素瘦素的水平。低水平的igf-1、瘦素、胰岛素和葡萄糖以及高水平的酮体和igfbp l共同促进fmd的作用。在本发明的上下文中，有用的禁食模仿和增强膳食的实例以及用于监测这些膳食对标志物例如igf-1和igfbp1的影响的方法记载在2014年5月9日提交的美国专利申请第14/273,946号；2014年9月26日提交的第14/497,752号；2010年10月22日提交的第12/910,508号；2012年10月26日提交的第13/643,673号；2013年7月29日提交的第13/982,307号；2013年10月22日提交的第14/060,494号；2014年2月12日提交的第14/178,953号；2014年7月1号提交的第14/320,996号；2015年3月27日提交的第14/671,622号中；这些专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。发现美国专利申请第14/060,494号和第14/178,953号中提出的禁食模仿膳食在本发明中特别有用。在美国专利申请第15/148,251号和wipo公开号wo2011/050302和wipo公开号wo2011/050302号中可以找到fmd膳食的其他实例；其全部公开内容通过引用并入本文。在一改进中，fmd可以是每天提供少于1000mg氯化钠的低钠膳食。
[0047]
在一实施方式中，提供了一种用于治疗白血病，特别是成淋巴细胞性白血病(例如
急性成淋巴细胞性白血病)的方法。该方法包括对被鉴别为患有白血病，特别是成淋巴细胞性白血病的受试者(例如人类受试者)给予fmd的步骤。禁食模仿膳食被配制为提供正常卡路里摄入的至多50％，但含有营养成分，以便受试者不会挨饿。这些受试者通常通过血液测试和骨髓活检来识别。在一改进中，fmd提供至多以下千卡数：
[0048][0049]
在一变型中，fmd可以在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天的第一时间段内给予。通常，fmd是连续几天给予的。
[0050]
在一变型中，禁食模仿膳食与化学治疗剂和/或自噬抑制剂联合给药，化学治疗剂和/或自噬抑制剂在禁食模仿膳食的给药期间给药。例如对于化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗，可以给予fmd 3天，从化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗前1天开始。然而，该方案可以针对每月超过一次的化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗进行调整。例如当化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗每周给药一次时，fmd可以给予3天，从化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗前1天开始。当化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗每周给药一次时，fmd可以给予4天，从化学治疗剂和/或自噬抑制剂治疗前2天开始。
[0051]
成功的治疗不受特定化学治疗剂和/或自噬抑制剂的限制。化学治疗剂的代表性实例包括但不限于长春新碱、环磷酰胺、蒽环类药物(柔红霉素或多柔比星)，或皮质类固醇(泼尼松或地塞米松)和l-天冬酰胺酶及其组合。自噬抑制剂的实例包括但不限于氯喹和羟氯喹。皮质类固醇的实例包括但不限于氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、哈西奈德和曲安奈德、倍氯米松、倍他米松、地塞米松，氟可龙、卢米松、莫米松、二丙酸阿氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、醋酸氟泼尼定、糠酸莫米松、环索奈德、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、乙酸氢化可的松，丁烯二酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯、新戊酸替可的松及其组合。
[0052]
有利地，当将fmd给予诊断患有白血病的受试者时，当将fmd与或不与化学治疗剂和/或自噬抑制剂一起给予时，fmd可以延迟癌症扩散和生长并延长存活期。
[0053]
人类fmd包括通常认为安全(rgas)的成分。fmd的实例是由l-nutra制造和商业化的。这种特殊的fmd包可以5天膳食盒的形式购买，其中包含5天膳食所需的一切。通常，fmd包括冻干蔬菜汤、棒、橄榄、饼干、草药茶、维生素和矿物质补充剂，如下文更详细地阐述。
[0054]
一般而言，fmd配制为在fmd给予当天提供500至1250kcal。在一变型中，fmd被配制为在第1天提供800至1250kcal，并在第2、3、4、5天或任何其他天数提供500至950kcal。在一改进中，fmd被配制为在第1天提供至多1800kcal、1500kcal、1400kcal、1300kcal和1250kcal。在进一步的改进中，fmd被配制为在第1天提供至少300kcal、400kcal、500kcal、600kcal和800kcal。类似地，对于第2、3、4、5天或任何其他天数，fmd被配制为在第2、3、4、5或任何其他天数提供至多1500kcal、1400kcal、1300kcal、1250kcal、1000kcal和950kcal。在另一改进中，fmd被配制成在第2、3、4、5或任何其他天数提供至少200kcal、300kcal、400kcal、500kcal和600kcal。在一改进中，fmd被配制为每天的fmd提供2.4至7kcal，每天的fmd提供少于或等于30g糖(例如1至30g)，每天的fmd提供小于30g蛋白质(例如1至30g)，每天的fmd提供15-30g的单不饱和脂肪，每天的fmd提供2-10g多不饱和脂肪，以及每天的fmd
提供少于12g的饱和脂肪(例如1至12g)。
[0055]
表1提供了fmd实例的卡路里、禁食、总碳水化合物、糖和蛋白质的平均值。在一变型中，fmd提供的第1天脂肪卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约40％至80％。在第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的脂肪卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约30％至60％。在一改进中，fmd提供的第1天脂肪卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约50％至70％。对于第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的脂肪卡路里的量为这些天提供的总卡路里的35％到55％。在另一改进中，fmd在第1天提供的脂肪卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约55％至65％。在第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的脂肪卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约40％至50％。通常，第1天的碳水化合物的量为大于第2、3、4、5天和任何其他天数提供的量。在一变型中，fmd第1天提供的总碳水化合物卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约20％至50％。对于第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的总碳水化合物卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约30％至60％。在一改进中，fmd第1天提供的总碳水化合物卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约25％至45％。对于第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的总碳水化合物卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约35％至50％。在一改进中，fmd第1天提供的总碳水化合物卡路里的量为第1天提供的总卡路里的约30％至40％。对于第2、3、4、5天和任何其他天数，fmd提供的总碳水化合物卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约40％至50％。通常，第1天的碳水化合物的量少于第2、3、4、5天和任何其他天数提供的量。
[0056]
在一变型中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的糖卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约1％至18％。在一改进中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的糖卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约7％至15％。在一改进中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的糖卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约9％至13％。在一变型中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的蛋白质卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约1％至18％。在一改进中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的蛋白质卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约7％至15％。在一改进中，fmd在第1、2、3、4、5天和任何其他天数提供的蛋白质卡路里的量为这些天提供的总卡路里的约9％至13％。
[0057]
表1 5天fmd中每一天的常量营养元素含量。*平均值
[0058][0059][0060]
在fmd的一变型中，第1天的总卡路里消耗量为每磅3.5-5千卡(或每千克7.7-11千卡)。要模仿禁食和生酮的每日膳食应包含少于或等于25g糖(例如1至25g)，少于23g蛋白质(例如1至23g)，16-25g单不饱和脂肪、4.8-8g多不饱和脂肪和1-10g饱和脂肪。第2、3、4、5天或任何其他天数，总卡路里消耗量为每磅2.4-4千卡(或每千克5.3-8.8千卡)。在第2、3、4、5
天或任何其他天数，膳食中应包含少于16g糖(例如1至16g糖)，少于15g蛋白质(例如1至15g蛋白质)、8-12g单不饱和脂肪、2-4g多不饱和脂肪和1-6g饱和脂肪。膳食还应该是高营养的，含有维生素、矿物质和必需脂肪酸的100％的rda。
[0061]
在另一变型中，禁食模仿膳食在第1天为受试者提供4.5至7千卡/磅体重/天，随后在2、3、4、5天或任何其他天数提供3至5千卡/磅体重/天。在一改进中，禁食模仿膳食在第1天为受试者提供7千卡/磅体重/天，随后在2、3、4、5天或任何其他天数提供4千卡/磅体重/天。在另一个变型中，禁食模仿膳食在第1天为受试者提供3-6千卡/磅体重/天，随后在第2-4天提供2-4千卡/磅体重/天。
[0062]
在另一变型中，fmd被配制为在第1天提供少于30g糖并且在第2、3、4、5天或任何其他天数提供少于20g糖。膳食在第1天应包含少于28g蛋白质，并在第2、3、4、5天或任何其他天数应包含少于18g蛋白质(大部分或完全来自植物基来源)。膳食在第1天应包含20至30g单不饱和脂肪，并在第2、3、4、5天或任何其他天数应包含10-15g单不饱和脂肪。膳食在第1天应包含6至10g多不饱和脂肪，并在第2、3、4、5天或任何其他天数应包含3-5g多不饱和脂肪。膳食在第1天应包含少于12g的饱和脂肪，并在第2、3、4、5天或任何其他天数应包含少于6g饱和脂肪。通常，全天的脂肪都来自以下的组合：杏仁、澳洲坚果、山核桃、椰子、椰子油、橄榄油和亚麻籽。在一改进中，fmd膳食在所有天数中都包含超过每日推荐值50％的膳食纤维。在进一步的改进中，膳食纤维的量在所有五天或任何其他天数中为每天大于15g。膳食在第2、3、4、5天或任何其他天数中应包含每天12-25g甘油。在一改进中，甘油以每磅体重/天0.1g的量提供。
[0063]
在一些变型中，本文所述的fmd被配制成提供：至少60％的卡路里来自脂肪酸和/或2-5％的卡路里来自甘油和/或至多5％的卡路里来自植物基蛋白，和/或最大60％的卡路里来自碳水化合物(这些量是相对于fmd提供的总卡路里而言的)。在一些改进中，按优先递增的递增的顺序，fmd被配制为提供来源于植物基蛋白的最多15％、12％、10％、8％、6％或5％的卡路里。在一些改进中，按优选顺序递增的顺序，fmd被配制为提供来源于由fmd提供的碳水化合物总卡路里的最多65％、60％、55％、50％、60％、35％的卡路里。有利地，碳水化合物是来自植物来源例如大豆、大米或其他谷物的复合碳水化合物。应当理解，通常植物基蛋白和碳水化合物的量大于fmd提供的总卡路里的1％。在所有天中至少一部分脂肪来自以下的组合：杏仁、澳洲坚果、山核桃、椰子、椰子油、橄榄油和亚麻籽。在一改进中，至少50％的来自脂肪酸的卡路里来自椰子油和树坚果(例如澳洲坚果、核桃或杏仁)。其他脂肪来源包括植物油，例如大豆油。在进一步的改进中，低蛋白膳食包括脂肪来源，使得至少25％的脂肪卡路里是具有2至7个碳原子的短链脂肪酸和/或来自具有8至12个碳原子的中链饱和脂肪酸。脂肪酸的具体实例包括月桂酸和/或肉豆蔻酸，脂肪来源包括橄榄油、仁油和/或椰子油。在另一改进中，禁食模仿膳食包括来自脂肪的卡路里，其量为膳食中所含总卡路里的约0％至22％。
[0064]
有利地，可以配制fmd膳食以在所有天数提供超过每日推荐值的50％的膳食纤维。在一改进中，膳食纤维的量在所有五天或任何其他天数每天大于15g。在某些变型中，禁食模仿膳食包含来自甘油的2％到5％的卡路里。fmd可以配制为在第2、3、4、5天或任何其他天数每天提供12-25g甘油。在一改进中，甘油以每磅(受试者)体重/天0.1g提供。
[0065]
在一些变型中，本文所述的fmd被配制成提供以下微量营养元素(至少95％非动物
基的)：每天超过5,000iu的维生素a(第1-5天或任何其他天数)；每天60-240mg维生素c(第1-5天或任何其他天数)；每天400-800mg钙(第1-5天或任何其他天数)；每天7.2-14.4mg铁(第1-5天或任何其他天数)；每天200-400mg镁(第1-5天或任何其他天数)；每天1-2mg铜(第1-5天或任何其他天数)；每天1-2mg锰(第1-5天或任何其他天数)；每天3.5-7mcg硒(第1-5天或任何其他天数)；每天2-4mg维生素b1(第1-5天或任何其他天数)；每天2-4mg维生素b2(第1-5天或任何其他天数)；每天20-30mg维生素b3(第1-5天或任何其他天数)；每天1-1.5mg维生素b5(第1-5天或任何其他天数)；每天2-4mg维生素b6(第1-5天或任何其他天数)；每天240-480mcg维生素b9(第1-5天或任何其他天数)；每天600-1000iu维生素d(第1-5天或任何其他天数)；每天14-30mg维生素e(第1-5天或任何其他天数)；每天超过80mcg维生素k(第1-5天或任何其他天数)；在整个5天期间或任何其他天数提供16-25mcg维生素b12；在整个5天期间或任何其他天数提供600mg二十二碳六烯酸(dha，藻类衍生)。fmd膳食主要从天然来源提供高微量营养元素含量(即大于50重量％)，天然来源包括：羽衣甘蓝、腰果、黄甜椒、洋葱、柠檬汁、酵母、姜黄、蘑菇、胡萝卜、橄榄油、甜菜汁、菠菜、西红柿、羽衣甘蓝、荨麻、百里香、盐、胡椒、维生素b12(氰钴胺素)、甜菜、冬南瓜、牛至、西红柿汁、橙汁、芹菜、长叶莴苣、小茴香、橙皮、柠檬酸、肉豆蔻、丁香及其组合。这些微量营养元素可以在fmd中作为微量营养元素补充剂成分提供。这些膳食计划中的微量营养元素补充剂成分是含有维生素和矿物质补充剂的蔬菜粉。表2提供了可以在fmd膳食中提供的其他微量营养元素补充剂的实例。
[0066]
表2微量营养元素补充剂
[0067]
[0068][0069]
应当理解，fmd可以在表2中所示值的正/负20％值范围内配制。
[0070]
在一些变型中，fmd包括关于蛋白质和糖(例如葡萄糖)的卡路里限制。在一改进中，禁食模仿膳食包含的蛋白质的量低于禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％。在进一步的改进中，禁食模仿膳食包括的蛋白质的量按优选顺序递增的顺序至多为禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％、12％、10％、8％或5％，并且其量至少为禁食模仿膳食提供的总卡路里的0％、2％、3％、5％或6％。在另一改进中，禁食模仿膳食包括的糖的量少于禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％。在进一步的改进中，禁食模仿膳食包括的糖(例如葡萄糖)的量按优选顺序递增的顺序至多为禁食模仿膳食提供的总卡路里的15％、12％、10％、8％或5％，并且其量按优选顺序递增的顺序至少为禁食模仿膳食提供的总卡路里的0％、2％、3％、5％或6％。
[0071]
美国专利公开号20180228198中提供了一种有用的fmd包的实例；其全部公开内容通过引用并入本文。该fmd可以包括汤、营养棒、饼干(例如羽衣甘蓝饼干)、可选的含葡萄糖替代品的能量饮料、橄榄、维生素和矿物质补充剂(例如含植物粉)、藻油和可选的茶。fmd可以包括营养棒，汤是早餐、午餐和晚餐的食物。汤组合物的实例在美国专利公开号20180228198中公开；其全部公开内容通过引用并入本文。营养棒的实例公开于美国专利公开号20180228198；2019年11月12日提交的美国专利申请第16680911号；和2021年6月14日提交的美国专利申请第17347212号，其全部公开内容通过引用并入本文。营养棒的实例公开于美国专利公开号20180228198；和2021年6月14日提交的美国专利申请第17347212号，其全部公开内容通过引用并入本文。应当理解，本文所述的每种汤、肉汤、茶和能量饮料组合物可以是粉末或固体形式，并且被设计成在食用时需要添加水。
[0072]
通常，fmd在每天的膳食中提供一种或多种fmd汤。可以配制每种fmd汤以提供每份少于约1g的饱和脂肪、每份少于约5g的反式脂肪(最佳地，少于1g反式脂肪)、每份少于约10g蛋白质，每份少于约40g碳水化合物。
[0073]
在一变型中，每种fmd汤配制为每份提供约80kcal至150kcal。在配制的上下文中，“提供”也意味着“包括”。在一改进中，每种fmd汤配制为每份提供约1至5g的总脂肪。在进一步的改进中，每种fmd汤配制为每份提供少于约1g的饱和脂肪和少于约5g的反式脂肪(最佳地，少于1g的反式脂肪)。在一改进中，每种fmd汤配制为每份提供少于约10g蛋白质。在进一步的改进中，每种fmd汤配制为每份提供约1至8g蛋白质。在进一步的改进中，每种fmd汤配制为每份提供约2至6g蛋白质。在又一改进中，每种fmd汤配制成每份提供少于约40g的碳水化合物。在进一步的改进中，每种fmd汤配制为每份提供约10至35g碳水化合物。在又一改进
中，每种fmd汤配制为每份提供约20至30g碳水化合物。
[0074]
fmd汤可以在这些限制范围内由选自由黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆(例如大北豆)、褐豆、菠菜、绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄组成的组中的成分的任意组合配制而成。在一改进中，fmd汤可以在这些限制范围内由选自由黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆(例如大北豆)、褐豆、菠菜及其组合组成的组中的第一成分和选择由绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄及其组合组成的组中的第二成分配制而成。通常，fmd汤以粉末形式提供，可以与水结合形成汤，通常需要加热。
[0075]
汤的实例包括蔬菜汤、含藜麦的蔬菜通心粉汤、含蘑菇的汤、含西红柿的汤组合物、含豆的蔬菜通心粉汤组合物、南瓜汤组合物、白豆和菠菜汤、背豆汤、冬南瓜汤、冬南瓜和藜麦汤及蔬菜肉汤。蔬菜汤组合物的具体实例包括洋葱、西红柿、菠菜、绿树提取物、任选的米粉、任选的糙米粉、任选的胡萝卜、韭菜和任选的菊粉。含藜麦的蔬菜通心粉汤组合物的具体实例包括藜麦、绿茶提取物、任选的橄榄油、任选的卷心菜、任选的土豆、任选的米粉和任选的西红柿以及任选地不含姜黄。蔬菜汤组合物的具体实例包括胡萝卜、菊粉、韭菜、洋葱和米粉。含蘑菇的汤组合物的具体实例包括蘑菇、绿茶提取物、任选的糙米粉、任选的胡萝卜和任选的菊粉。含蘑菇的汤组合物的具体实例包括胡萝卜、菊粉、蘑菇、洋葱和米粉。含西红柿的汤组合物的具体实例包括西红柿、绿茶提取物、任选的菊粉和任选的洋葱。含有西红柿的汤组合物的具体实例包括西红柿、菊粉、橄榄、洋葱、土豆和米粉。含藜麦的蔬菜通心粉汤组合物的具体实例包括藜麦、绿茶提取物、任选的橄榄油、任选的卷心菜、任选的土豆、任选的米粉和任选的西红柿并且任选地不含姜黄。含藜麦的蔬菜通心粉汤组合物的具体实例包括藜麦、绿茶提取物、任选的橄榄油、任选的卷心菜、任选的土豆、任选的米粉和任选的西红柿以及任选地不含姜黄。含豆的蔬菜通心粉汤组合物的具体实例包括白豆(例如大北豆)、绿茶提取物、任选的卷心菜和任选的土豆。在一改进中，含豆的蔬菜通心粉汤组合物包括褐豆、胡萝卜、豌豆、土豆和米粉。南瓜汤组合物的具体实例包括南瓜、绿树提取物、任选的米粉、任选的胡萝卜和任选的糙米粉。第一蔬菜肉汤的具体实例包括胡萝卜、麦芽糖糊精、芹菜、菠菜和西红柿。蔬菜肉汤的具体实例包括胡萝卜、麦芽糖糊精、芹菜、菠菜和西红柿。白豆和菠菜汤组合物的具体实例包括白豆、全谷物糙米、米粉、菊苣根纤维、橄榄油、菠菜叶、海盐、芹菜、洋葱、酵母提取物和大蒜。黑豆汤组合物的具体实例包括黑豆、菊苣根纤维、全谷物糙米、橄榄油、马铃薯淀粉、迷迭香提取物、海盐、洋葱、酵母提取物、大蒜、香菜和牛至。冬南瓜组合物的具体实例包括冬南瓜、米粉、全谷物糙米、菊苣根纤维、海盐、胡萝卜、橄榄油、马铃薯淀粉、迷迭香提取物、洋葱和酵母提取物。冬南瓜和藜麦组合物的具体实例包括冬南瓜、藜麦、全谷物糙米、米粉、菊苣根纤维、橄榄油、马铃薯淀粉、迷迭香提取物、海盐、洋葱、酵母提取物、大蒜和细香葱。
[0076]
在一变型中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约150kcal至350kcal。在一改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约10至35g的总脂肪。在进一步的改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供少于约8g的饱和脂肪和任选的少于约5g的反式脂肪(优选的，少于
1g的反式脂肪)。在一改进中，每个fmd营养棒被配制为每份提供少于约10g蛋白质。在进一步的改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约1至8g蛋白质。在进一步的改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约2至6g蛋白质。在又一改进中，第一fmd营养棒被配制成每份提供少于约30g的碳水化合物。在进一步的改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约8至25g碳水化合物。在又一改进中，第一fmd营养棒被配制为每份提供约10至18g碳水化合物。第一fmd营养棒可以在这些限制范围内与澳洲坚果、蜂蜜、山核桃、杏仁、杏仁黄油、椰子粉、海盐、混合生育酚(维生素e)、柠檬酸和抗坏血酸的任意组合配制而成。
[0077]
在一变型中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约70kcal至120kcal。在一改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约3至10g的总脂肪。在进一步的改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供少于约5g的饱和脂肪和任选的少于约5g的反式脂肪(优秀的，少于1g的反式脂肪)。在一改进中，每种fmd营养棒被配制为每份提供少于约6g蛋白质。在进一步的改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约1至6g蛋白质。在进一步的改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约2至5g蛋白质。在又一改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供少于约20g的碳水化合物。在进一步的改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约5至18g碳水化合物。在另一改进中，第二fmd营养棒被配制为每份提供约10至15g碳水化合物。第二fmd营养棒可以在这些限制范围内与菊粉、杏仁黄油、糙米脆、可可粉、杏仁、巧克力片(蔗糖、不加糖的巧克力、可可脂)、燕麦片、糙米糖浆、亚麻籽油、大米糊精、葡萄汁和盐的任意组合配制而成。
[0078]
在一改进中，能量饮料组合物包括甘油，其含量优选为20至60重量％；水(纯化的)的量优选为40至80重量％。
[0079]
在另一改进中，粉末饮料组合物包含的总脂肪量为每100g饮料粉末或即饮组合物提供约300至约700kcal；碳水化合物的量为每100g饮料粉末或即饮组合物提供约50至150kcal；和蛋白质的量为每100g饮料粉末组合物或即饮组合物提供约30至约60kcal。
[0080]
在另一个实施方式中，提供了禁食饮料。禁食饮料通常由溶解在水中的禁食饮料粉末组合物形成。在一改进中，禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物包含的总脂肪量为每100g禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物提供约200至约600kcal；饱和脂肪的量为每100g禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物约40至70kcal；碳水化合物的量为每100g禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物提供约100至200kcal；和蛋白质的量为每100g禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物提供约30至约60kcal。
[0081]
在另一变型中，禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物包含的脂肪的量按优选顺序递增的顺序至少为30重量％、40重量％、45重量％或50重量％，并且脂肪的量按优选顺序递增的顺序至多为70重量％、65重量％、60重量％或55重量％。在一改进中，禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物包括的饱和脂肪的量按优选顺序递增的顺序至少为8重量％、5重量％、2重量％或1重量％，并且饱和脂肪的量按优选顺序递增的顺序至多为20重量％、15重量％、10重量％或8重量％。禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物还包括的碳水化合物的量按优选递增的顺序至少为1重量％、3重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％，并且碳水化合物的量按优选递增的顺序至多为35重量％、30重量％、40重量％、38重量％、35重量％或30重量％。禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物还包括的蛋白质的量按优选递增的顺序至少为1重量％、2重量％、3重量％、5重量％或8重量％，并且蛋白质的量按优选递增的顺序
至多为20重量％、18重量％、17重量％、16重量％或15重量％。除非另有说明，否则所有百分比均为禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物总重量的重量百分比。用于禁食饮料和/或禁食饮料粉末组合物的脂肪包括中链甘油三酯和/或单饱和脂肪和/或多不饱和脂肪。单饱和脂肪的合适来源，但不限于花生酱、橄榄、坚果(例如杏仁、山核桃、开心果、腰果)、鳄梨、种子(例如芝麻)、油(例如橄榄、芝麻、花生、菜籽油)等。多不饱和脂肪的合适来源包括但不限于核桃、种子(例如南瓜、向日葵)、亚麻籽和油(例如红花、大豆、玉米)。
[0082]
在一改进中，第二蔬菜肉汤(鸡肉调味料)包括胡萝卜、鸡肉调味料、麦芽糖糊精、芹菜、菠菜、大豆卵磷脂和西红柿。在一改进中，第二蔬菜肉汤组合物包括：胡萝卜(脱水、膨化、粉末、块)，其量优选为3至10重量％；芹菜，其量优选为3至12重量％；大蒜，其量优选为3至9重量％；麦芽糖糊精，其量优选为8至25重量％；油(菜籽油)，其量优选为0.5至2重量％；洋葱(粉末的、切碎的)，其量优选为3至12重量％；欧芹，其量优选为3至10重量％；马铃薯，其量优选为1至6重量％；盐，其量优选为8至25重量％；大豆卵磷脂，其量优选为0.5至3重量％；菠菜(叶、粉)，其量优选为3至12重量％；西红柿(果粉、晒干、颗粒)，其量优选为6至18重量％；黄原胶，其量优选为0.5至4重量％；酵母提取物，其量优选为4至12重量％。
[0083]
在一改进中，能量饮料组合物包括甘油，其量优选为20至60重量％；水(纯化的)，其量优选为40至80重量％。
[0084]
在一改进中，包含留兰香的茶组合物包含有机留兰香叶，其量优选为70至100重量％。
[0085]
在一改进中，包含柠檬和留兰香的茶组合物包含有机柠檬桃金娘，其量优选为3至12重量％；有机柠檬皮，其量优选为10至25重量％；有机留兰香叶，其量优选为50至95重量％。
[0086]
在一改进中，包含芙蓉的茶组合物包含有机芙蓉茶叶，其量优选为80至100重量％。
[0087]
在一改进中，藻油组合物包括裂殖藻藻油(dhaω-3)，其量优选为80至100重量％。
[0088]
在一改进中，营养补充剂组合物(nr-1)包括甜菜根粉、碳酸钙、胡萝卜、羽衣甘蓝叶、羽衣甘蓝叶和西红柿。在一改进中，营养补充剂组合物(nr-1)包括抗坏血酸，其量优选为重量的1至3重量％；甜菜根粉，其量优选为6至20重量％；β-胡萝卜素，其量优选为0.05至0.15重量％；碳酸钙，其量优选为6至20重量％；胡萝卜(脱水的、膨化的、粉末的、块状的)，其量优选为6至20重量％；胆钙化醇，其量优选为0.00重量％；吡啶甲酸铬，其量优选为0.00重量％；羽衣甘蓝叶粉，其量优选为6至20重量％；硫酸铜，其量优选为0.01至0.06重量％；氰钴胺，0.00；dl-α生育酚乙酸酯，其量优选为0.3至1重量％；富马酸亚铁，其量优选为0.2至1重量％；叶酸，其量优选为0.00重量％；羽衣甘蓝叶，其量优选为6至20重量％；硬脂酸镁，其量优选为1至6重量％；硫酸锰，其量优选为0.04至0.08重量％；烟酰胺，其量优选为0.3至1重量％；泛酸，其量优选为0.1至0.6重量％；植物萘二酮，其量优选为0.00重量％；碘化钾，其量优选为0重量％；盐酸吡哆醇，其量优选为0.03至0.1重量％；核黄素，其量优选为0.02至0.1重量％；钼酸钠，其量优选为0.00重量％；硒酸钠，其量优选为0.00重量％；菠菜(叶、粉)，其量优选为6至20重量％；硝酸硫胺素，其量优选为0.02至0.1重量％；西红柿(果粉、晒干、颗粒)，其量优选为6至20重量％；磷酸三钙，其量优选为0.5至2重量％；氧化锌，其量优选为0.2至0.8重量％。
[0089]
表3提供了基于平均180-200磅的5天fmd方案中每一天的营养成分的实例。应当理解，表3中指明的值的正/负30或20％范围内的实践是可以预期的，任选地保留2或3位有效数字。表4和表5提供了实施fmd的示例性膳食计划。
[0090]
表3基于平均180-200磅(人)的5天fmd方案的每天的营养成分的实例
[0091][0092]
％dv表示根据2020年法规更新的基于2000千卡膳食得出的每日值的百分比。
[0093]
*平均值
[0094]
表4膳食计划种类1
[0095][0096]1第一营养棒的实例。
[0097]2第二营养棒的实例。
[0098]3具有葡萄糖替代品的能量饮料。
[0099]4微量营养元素补充剂组合物。
[0100]5括号中的值是剂量数。
[0101]
表5膳食计划种类2
[0102][0103]1第一营养棒的实例。
[0104]2第二营养棒的实例。
[0105]3具有葡萄糖替代品的能量饮料。
[0106]4微量营养元素补充剂组合物。
[0107]5括号中的值是剂量数。
[0108]
这些膳食计划中的微量营养元素补充剂成分是一种含有维生素和矿物质补充剂的蔬菜粉。关于5天膳食计划，应当理解，如果膳食给予的天数较少，则使用给定日期的确定方案。例如对于3天的fmd，使用第1、2和3天。同样，对于给予时间超过5天的fmd，第2-5天的任何日常方案都可以用于这些额外的天数。
[0109]
在一些变型中，在第一时间段给予fmd之后，在第二时间段将再喂养膳食给予受试者。再喂养膳食提供的总卡路里消耗量在受试者正常卡路里消耗量的10％以内。在这种情况下，正常卡路里消耗量是将受试者的体重维持在治疗前体重或维持预定目标体重所需的卡路里数量。因此，再喂养膳食可以称为“再喂养膳食”。虽然本发明不受第二时间段的明显限制，但是第二时间段可以是7天至6个月或更长。通常，第二时间段是fmd之后的5天到26天或更长时间。在一些改进中，再喂养膳食按优选顺序递增的顺序至多提供2500kcal/天、2400kcal/天、2300kcal/天、2200kcal/天、2100kcal/天、2000kcal/天、1900kcal/天、1800kcal/天、1700kcal/天、1600kcal/天或1500kcal/天。在一些进一步的改进中，再喂养
膳食按优选顺序递增的顺序至少提供1200kcal/天、1300kcal/天、1400kcal/天、1500kcal/天、1600kcal/天、1700kcal/天或1800kcal/天。
[0110]
在一变型中，第一时间段的fmd循环和第二时间段的再喂养膳食在多个月或数年内重复多次。在一改进中，周期重复1到25个周期。
[0111]
在另一实施方式中，提供了用于治疗白血病的禁食模仿膳食(fmd)包。禁食模仿膳食包包括早餐、午餐和晚餐部分，用于在第一时间段的每一天进行禁食模仿膳食。特别地，禁食模仿膳食包包括用于早餐、午餐和晚餐的营养棒和汤，如上所述。在一改进中，给予禁食模仿膳食的第一个时间段为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。通常，这些是连续的几天。
[0112]
禁食模仿膳食包提供用于实施禁食模仿膳食的配给量。fmd被配制为在第1天提供800至1250kcal，并在第2-5天或任何其他天数提供500至950kcal。在一个变型中，禁食模仿膳食包包括为每天的禁食模仿膳食提供2.4至7kcal的配给量，为每天的禁食模仿膳食提供少于或等于30g糖，为每天的禁食模仿膳食提供少于30g蛋白质，为每天的禁食模仿膳食提供15-30g的单不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供2-10g多不饱和脂肪，以及为每天的禁食模仿膳食提供少于12g的饱和脂肪。
[0113]
在一变型中，禁食模仿膳食包第1天包括的配给量为每磅受试者提供3.5至5kcal。在一改进中，禁食模仿膳食包第1天包括的配给量为提供少于25g糖、少于23g蛋白质、16-25g的单不饱和脂肪、4.8-8g的多不饱和脂肪和1-10g饱和脂肪。在此变型中，禁食模仿膳食包在第2至5天或任何额外天数包括的配给量为每天每磅受试者提供2.4至4kcal的总卡路里消耗。在一改进中，禁食模仿膳食包在第2至5天或任何额外天数包括的配给量提供少于16g糖、少于15g蛋白质、8-12g的单不饱和脂肪、2-4g的多不饱和脂肪脂肪和1-6g饱和脂肪。
[0114]
在另一变型中，禁食模仿膳食包包括汤、营养棒、饼干、具有葡萄糖替代品的可选饮料、橄榄、维生素和矿物质补充剂、海藻油和可选茶的配给量，如上所述。因此，用于禁食模仿膳食包的这些成分的细节与上述相同。
[0115]
在另一个实施方式中，提供了一种用于制备上述禁食模仿膳食包的方法。该方法包括接收患有白血病的受试者的受试者信息的步骤，该受试者信息包括受试者的体重。在一改进中，受试者信息包括受试者的年龄、性别和诊断(即，白血病)。在预定时间段的每一天形成膳食部分，在此期间给予禁食模仿膳食。这些膳食部分可以包括早餐部分、午餐部分和晚餐部分。在一改进中，膳食部分还包括点心部分和饮料部分。典型地，膳食部分为受试者提供至多50％的受试者正常卡路里消耗，并且具有如上所述的蛋白质和糖限制。在一改进中，组合膳食包以提供平均正常卡路里消耗的30％至50％，并且具有如上所述的蛋白质和糖限制。在一改进中，正常卡路里摄入可以通过以下公式定义：
[0116][0117]
在另一变型中，接收多个患有白血病的受试者的受试者信息。多个受试者可以按预定的体重范围分组，每个范围具有平均体重。每个体重范围的膳食包是根据每个体重范围的平均体重来组合的。例如所有正常体重低于200的受试者都可以使用未缩放的fmd进行治疗，而较重的受试者则需使用缩放版本进行治疗。在一改进中，体重范围可以从具有预定义值的起始重量开始递增(每个范围仅包括上端点或下端点)。例如体重范围可以是100-120磅、100-120磅、120-140磅、140-160磅、160-180磅、180-200磅、200-220磅、220-240磅，
240-260磅等。有用的增量可以是5磅、10磅、15磅、20磅、25磅等。组合膳食包以提供每个体重范围的至多50％的平均正常卡路里摄入，并具有如上所述的蛋白质和糖限制。在一改进中，组合膳食包以提供平均正常卡路里消耗的30％至50％，并具有如上所述的蛋白质和糖限制。在一变型中，体重范围内的平均正常卡路里摄入由下式给出：
[0118][0119]
应当理解，在这些用于制备膳食包的变型中，脂肪、碳水化合物、蛋白质、糖的范围和量以及汤、营养棒和其他fmd成分的组成可以通过调整量以补偿受试者体重的系数(例如受试者体重(磅)除以180磅或体重范围的中点除以180磅)被独立地缩放。例如禁食模仿膳食以及为每天的禁食模仿膳食提供2.4至7kcal，为每天的禁食模仿膳食提供少于或等于30g糖，为每天的禁食模仿膳食提供少于30g蛋白质，为每天的禁食模仿膳食提供15-30g单不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供2-10g多不饱和脂肪，以及为每天的禁食模仿膳食提供少于12g的饱和脂肪的禁食模仿膳食包可以用受试者体重(以磅为单位)除以180磅的系数进行缩放。
[0120]
还应当理解，可以在请求或接收受试者信息之前预制膳食包。在这种情况下，在收到受试者信息或重量或重量范围的订单请求后，将膳食包发送给受试者(例如消费者)。
[0121]
以下实例说明了本发明的各种实施方式。本领域的技术人员将认识到在本发明的精神和根据权利要求的范围内的许多变化。
[0122]
fmd已被开发用于引起癌细胞死亡并有效治疗和/或治愈白血病。fmd与化疗相结合的3天方案通过抑制自噬和诱导癌细胞死亡，在bcr-abl all白血病同系小鼠模型中诱导无癌生存(cancer-free survival)。下面列出的结果表明，fmd+vc+自噬抑制剂氯喹(cq)的联合治疗导致小鼠的协同效应和高水平的无癌生存。此外，联合治疗抑制免疫抗性应答并诱导脾脏中癌细胞的强烈免疫依赖性攻击。采用fmd+vc治疗的小鼠的骨髓、脾脏和血液中cd3+cd8+细胞增多，cd3+cd4+细胞减少，同时pd-1+t细胞池减少。fmd+vc的组合产生通常与免疫疗法相关的变化，并且与免疫系统在无癌生存中的作用一致。此外，cd8+细胞的体内消耗逆转了fmd+vc对无癌生存的影响。此外，fmd+vc诱导癌症免疫应答的基因的表达，包括cd28的上调，并降低共抑制受体(如pdcd-1)、调节基因il2ra(cd25)、免疫抑制细胞因子(如il10)的表达，并显示出肿瘤微环境中ctla-4减少的趋势。本发明可用于增强和改变all白血病的护理标准，并为血癌的新临床试验开辟可能性。
[0123]
体内all模型：从杰克逊实验室(jackson laboratory)购买的50只小鼠c57bl/6j(20周龄)通过眼眶后注射来注射1
×
104gfp表达的bcr/abl同基因白血病癌细胞/小鼠。一周后，小鼠被分为4组：ad lib+载体(al n＝10)，禁食模仿膳食(fmd n＝12)4周期+载体，ad lib+化疗药物(长春新碱(al+vc n＝14)，i.p.0.5mg/kg每周一次和fmd+vc(n＝14)。
[0124]
小鼠fmd膳食：小鼠版的fmd是为期3天的方案。fmd膳食的小鼠在第1天喂食标准每日卡路里摄入的50％，在第2至3天喂食正常每日卡路里摄入的10％。在早上(上午8点至10点)为所有小鼠提供新鲜食物。fmd后再喂养：在第2-3天膳食结束后，小鼠随意喂食至多4天的常规食物，以在下一个fmd周期之前恢复体重。
[0125]
体内消耗cd8+细胞：在肿瘤植入1周后每4天通过腹膜内给药中和单克隆抗体(acd8；克隆yts 169.4 bioxcell，目录号bp0117)或大鼠igg(bioxcell，目录号bp0090)实
现完全消耗cd8+ctl。facs分析证实了循环中cd8+ctl随时间的消耗。
[0126]
细胞培养和处理：bcr/abl同基因白血病细胞(“8093细胞”)以2.5
×
105个细胞/ml的密度在补充有10％fbs、鼠il-3、β-巯基乙醇和庆大霉素的标准条件mccoy 5a培养基或在sts条件下(0.5g/升葡萄糖；2％ fbs)进行培养。人白血病细胞h-all(bv173)在补充有10％fbs和庆大霉素的rpmi培养基中或在sts条件下培养。使用或不使用5nm长春新碱(vc)处理小鼠和人细胞系24小时或48小时。细胞活力通过mini automated cell counter moxi或台盼蓝排阻染料测量。
[0127]
对于ulk1和atg9a沉默，细胞以60-80％的汇合度接种，根据制造商的说明，使用lipofectamine rnaimax试剂(thermo fisher)，将细胞用30pm ulk1和atg9a sirna(life technologies id：65268、125425)转染48小时。
[0128]
ldh测定：按照制造商说明，使用比色cytotox 非放射性细胞毒性测定(promega)测量细胞毒性。该测定定量测量乳酸脱氢酶(ldh)，这是一种稳定的胞质酶，在细胞裂解后在培养上清液中释放。形成的颜色量与裂解细胞的数量成正比。
[0129]
facs分析：对小鼠bm和sp gfp+白血病细胞进行流式细胞术分析以评估植入。膜联蛋白v染色：根据制造商的说明，使用efluor 780fixable viability dye和pe-cy7膜联蛋白v(ebioscience)对细胞进行染色。在lsr ii上使用bd facs diva进行分析。
[0130]
western blotting：根据制造商的说明，使用ripa缓冲液(thermo scientific)制备总细胞裂解物。用bca测定法(thermo scientific)测量蛋白质浓度。等量的蛋白质(30μg)在泳道标记还原样品缓冲液(thermo scientific)中热变性，使用novex 4-20％ tris-甘氨酸微型蛋白质凝胶(thermo scientific)通过sds-page解析，并转移至pvdf膜(millipore,darmstadt,germany)。滤膜在室温下在5％ bsa中封闭1小时，然后在4℃下与针对裂解的半胱天冬酶3、磷酸化p53、beclin1、p62、lc3b、ulk1、黏着斑蛋白(cell signaling兔mab#9664、兔mab#9284、兔mab#3495、兔mab#5114、兔mab#2775、兔mab#8054、兔mab#18799)、atg9(genetex兔mab#gtx128427)和微管蛋白(millipore#05-661)的一抗培养o.n。将过氧化物酶缀合的igg(santa cruz，ca，usa)用作二抗。将膜结合免疫复合物是通过超灵敏增强化学发光系统(thermo scientific)在光敏薄膜(hyperfilm ecl，ge healthcare，milano，italy)上进行检测。使用imagej64软件通过光密度分析进行量化。
[0131]
rna-seq文库制备和数据分析：使用rneasy微型试剂盒(qiagen)从脾脏中提取总rna，然后按照制造商的说明进行柱上dnase i消化。使用生物分析仪(agilent technologies,santa clara,ca,usa)验证rna的完整性。用qubit荧光计(invitrogen)对rna进行定量，并使用1μg纯化的rna作为文库构建的起始材料，根据制造商的说明，使用带有riboerase(kapa biosystem kk8560)的kapa rna hyperprep试剂盒进行。使用illumina hiseq 3000系统使用50-bp单端读取对文库进行测序。使用hisat2(2.1.0)55将rna-seq读取映射到小鼠grcm38参照上，并在(baruzzo,g.等，基于模拟的rna-seq比对器综合基准测试(simulation-based comprehensive benchmarking of rna-seq aligners).nat methods 14,135-139(2017))中确定调谐参数。用于映射读取的脚本可在https://github.com/smangull/recycle.rna.seq/blob/master/benchmark_rnaseq_aligners/code/run.hisat2.tuned.sh中获得。每个样本的结果映射读取存储在二进制格式文件(.bam)中。通过计算与每个基因重叠的测序读取的数量来获得基因计数(htseq vo.6.1)。
基因注释(ensembl grch38，gtf格式)从www.ensembl.org下载。脚本htseq-count随带有基因模型的gtf文件和包含映射读取的bam文件一起提供。该脚本通过检查读取与基因的重叠来生成单个基因计数。我们选择一个保守的设置(
‑‑
mode＝intersection-strict)来处理读取重叠多个特征。因此，同时重叠几个基因的读取被标记为没有特征的读取并被排除在外。来自每个样本的基因计数用于确定在不同条件下差异表达的基因(具有默认参数的deseq2)。deseq2将读取计数建模为负二项式分布，并使用收缩估计来分析分散和倍数变化58。组内变异性(重复之间的变异性)用于确定条件之间观察到的差异是否可归因于实验条件而不是生物学差异。fdr校正的p值用于控制误报的数量。
[0132]
使用imrep组装来自未映射读取和映射到tcr和ig基因座的读取的tcr和ig克隆型。imrep是一种两阶段免对齐方法，用于组装cdr3序列并检测相应的v(d)j重组。我们将tcr/ig负载计算为支持组装的tcr/ig克隆型的读取总数。
[0133]
使用savant软件59(http://newpathways.mcdb.ucla.edu/savant-dev/)分析基因表达谱中的分子特征。
[0134]
统计和实验设计：所有实验至少独立重复三次。所有样本都代表生物复制物。除非图例中另有说明，否则图表中显示的所有中心值均指平均值。对于两组均值之间差异的统计显著性，我们使用了双尾学生t检验。通过对每组的平均值进行anova多重比较来计算多组(》3)之间差异的统计显著性。使用对数秩(log-rank)检验分析两组的存活率，如果p《0.05，则认为具有统计学意义。没有样本或动物被排除在分析之外，也没有使用样本量估计。动物被随机分配到组中。研究不是盲法进行的。
[0135]
图1显示了禁食模仿膳食(fmd)与长春新碱组合在all体内模型中的作用。图1a显示了实验方案。图1b提供了体重(g)，图1c提供了all体内模型中周期性fmd和长春新碱的存活曲线。50只c57bl/6j(20周龄)小鼠通过眼眶后注射来注射1
×
104gfp表达的bcr/abl同基因白血病癌细胞/小鼠。一周后，小鼠被分为4组：ad lib+载体(al n＝10)，禁食模仿膳食(fmd n＝12)4周期+载体，ad lib+化疗药物(长春新碱(al+vc n＝14)，i.p.0.5mg/kg每周一次和fmd+vc(n＝14)。(p《0.01**,p《0.001***vs al：p《0.05+p《0.01++vs fmd：p《0.05$vs al+vc)。图id提供了具有代表性的脾脏图片。图1e显示脾脏重量(g)，图1f显示gfp
+
rna表达数据。图1g-1和1g-2显示了骨髓和脾脏中gfp
+
肿瘤细胞的facs分析量化。数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。
[0136]
图2显示了sts与长春新碱联合使用对小鼠和人类all细胞系的影响。图2a-1和2a-2提供细胞计数，图2b-1和2b-2显示在低葡萄糖(0.5g/1)和2％血清(体外sts)中或在标准葡萄糖和10％血清(对照ctrl)培养基+/-长春新碱5nm中培养小鼠和人类all肿瘤细胞48小时的ldh释放。图2c提供了小鼠和h-all肿瘤细胞系的膜联蛋白v和efluor780活力染料的facs分析，图2d-1和2d-2提供了早期、晚期细胞凋亡和坏死中细胞的百分比数据定量。图2e提供了显示al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠脾组织中的自噬基因表达的热图(n＝6/组)*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。图2f提供了小鼠脾脏提取物中lc3b、beclin1、p62和黏着斑蛋白的蛋白质分析(n＝6/组)。图2g-1、2g-2和2g-3提供了使用imagej64软件通过光密度分析进行的相对蛋白质定量，数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。图2h提供了在小鼠和h-all细胞系中使用或不使用氯喹(cq)100μm的lc3b、beclin1、p62和微管蛋白的蛋白质分析。图2i-1至2i-6提供了使用
imagej64软件通过光密度分析进行的相对蛋白质定量。数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。
[0137]
图3显示了fmd联合长春新碱和氯喹在all体内模型中的作用。图3a提供了实验方案。图3b提供了all体内模型中周期性fmd和长春新碱的存活曲线。40只小鼠c57bl/6j(20周龄)通过眼眶后注射来注射1
×
104gfp表达的bcr/abl同基因白血病癌细胞/小鼠。一周后，小鼠被分为5组：ad lib+载体(al)，ad lib+氯喹每周一次ip 50mg/kg/天(al+cq n＝8)，禁食模仿膳食(fmd+cq n＝8)4个周期+cq，ad lib+vc+cq每周一次(al+vc+cq n＝8)，以及fmd+vc+cq(n＝8)。(p《0.05*vs al，+vs al+cq，$vs fmd+cq)。图3c显示了图3b中每个组的脾脏重量。图3d-1和3d-2显示了通过facs分析对骨髓和脾脏中gfp
+
肿瘤细胞进行的量化。图3e-1、3e-2和3e-3显示了使用imagej64软件通过光密度分析进行的小鼠脾脏提取物中lc3b、beclin1、p62和黏着斑蛋白的相对定量。数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。
[0138]
图4提供了sts与长春新碱组合对自噬和凋亡途径的体外影响。图4a-1和4a-2提供了ldh释放的评估，以评估小鼠和人类all细胞系中的细胞活力和细胞毒性。all肿瘤细胞在有或没有氯喹(cq)200μm或雷帕霉素(rapa)20nm条件下、在低葡萄糖(0.5g/1)和2％血清(体外sts)或标准葡萄糖和10％血清(对照ctrl)培养基+/-长春新碱5nm中培养48小时。图4b-1和4b-2提供了ldh释放的评估，以评估小鼠和人类all细胞系在有或没有vc条件下，用ulk1 sirna(30pm)或atg9a(30pm)sirna转染后的细胞活力和细胞毒性。图4c-1和4c-2提供了在用ulk1 sirna(30pm)或atg9a(30pm)sirna+/-vc 5nm转染48小时后，在sts或ctrl培养基中培养的h-all肿瘤细胞的细胞计数。图4d提供了在正常培养基中用特定sirna(si)转染48小时后ulk1、atg9a和微管蛋白的蛋白质分析。图4e-1至4e-4提供蛋白质印迹分析和e.)m-all和h-all细胞中磷酸化p53、裂解de半胱天冬酶3和微管蛋白的相对蛋白质定量。数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，
+
p《0.05，
++
p《0.01，
+++
p《0.001单向方差分析。
[0139]
图5显示fmd联合长春新碱对免疫应答的影响。图5a显示在all体内模型中fmd和长春新碱在一个周期中的实验方案(n＝24)。图5b-1至5b-9提供了骨髓、脾脏和血液中的cd3+cd4+、cd3+cd8+、cd3+cd4+pd-1+、cd3+cd4+cd25+、cd3+cd8+pd-1+和cd3+cd8+cd25+的facs分析量化。数据表示为平均值+/-s.e.m.*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001vs ctrl，+p《0.05，++p《0.01，++p《0.001vs fmd，$p《0.05vs vc单向方差分析。图5c提供了实验方案，5d提供了cd8+体内消耗模型中all中周期性fmd和vc的存活曲线。54只小鼠c57bl/6j(20周龄)通过眼眶后注射来注射1
×
104gfp表达的bcr/abl同基因白血病癌细胞/小鼠。一周后小鼠被分为6组：ad lib+ig ga(al+igga n＝12)、ad lib+vc每周一次(al+vc+igga n＝6)、ad lib+vc+cd8a(al+vc+cd8a n＝12)、fmd+igga(n＝6)、fmd+vc+igga(n＝6)和fmd+vc+cd8a(n＝12)。(p《0.001***vs al+igga，+++vs fmd+igga，$p《0.05vs vc+igga，p《0.01##vs vc+cd8a，&&vs fmd+vc+cd8a)。图5e显示了cd3+cd4+和cd3+cd8+的代表性facs图以及骨髓中gfp
+
癌细胞的直方图。
[0140]
图6显示了fmd与长春新碱组合对免疫应答的影响。图6a-1至6a-5提供了来自al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠(n＝6/每组)的脾脏组织中t和b细胞受体库的箱线图。图6b使用savant软件提供了来自al、fmd、al+vc和fmd+vc脾脏(n＝6/每组)的分子特征的可视化。特
征值是指特征中基因表达值的平均值。热图显示z分数(跨越整个特征值矩阵)。图6c-1和6c-2提供了显示来自al、fmd、al+vc和fmd+vc小鼠(n＝6/每组)的脾脏组织中th1和th2细胞基因表达的热图。红色表示基因表达上调，蓝色表示基因表达下调。差异表达的基因显示在图像的右侧。图6d-1至6d-5显示了pdcd-1、il2ra、il-10、ctla-4、cd28与al小鼠的log2倍数变化。数据表示为平均值+/-s.e.m*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，单向方差分析。
[0141]
虽然上面描述了示例性实施方式，但并不意味着这些实施方式描述了本发明的所有可能形式。相反，说明书中使用的词语是描述性词语而不是限制性词语，并且应当理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。另外，可以组合各种实施方式的特征以形成本发明的进一步的实施方式。
[0142]
参考文献：
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技术特征：
1.一种方法，包括：向鉴别为患有白血病的受试者给予禁食模仿膳食。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者被鉴别为患有成淋巴细胞性白血病。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食与化学治疗剂和/或自噬抑制剂联合给药，所述化学治疗剂和/或所述自噬抑制剂在禁食模仿膳食的给药期间给药。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述化学治疗剂包括选自由长春新碱、环磷酰胺、蒽环类药物、皮质类固醇、l-天冬酰胺酶及其组合组成的组中的组分。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述蒽环类药物是柔红霉素或多柔比星。6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述皮质类固醇选自由泼尼松、地塞米松及其组合组成的组。7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述自噬抑制剂为氯喹或羟氯喹。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食被配制成提供冻干蔬菜汤、营养棒、橄榄、饼干、草药茶、维生素和矿物质补充剂。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食被给予1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食被配制成在第1天提供800至1250kcal，并且在第2、3、4、5天或任何其它天数提供500至950kcal。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食被配制成为每天的禁食模仿膳食提供2.4至7kcal，为每天的禁食模仿膳食提供少于或等于30g糖，为每天的禁食模仿膳食提供少于30g蛋白质，为每天的禁食模仿膳食提供15-30g单不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供2-10g多不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供少于12g饱和脂肪。12.根据权利要求1所述的方法，其中，对于第1天，所述禁食模仿膳食被配制成提供每磅受试者3.5至5kcal。13.根据权利要求12所述的方法，其中，对于第1天，所述禁食模仿膳食被配制成提供少于25g糖、少于23g蛋白质、16-25g单不饱和脂肪、4.8-8g多不饱和脂肪和1-10g饱和脂肪。14.根据权利要求13所述的方法，其中，对于第2、3、4、5天或任何其他天数，所述禁食模仿膳食被配制成提供每磅受试者2.4至4kcal。15.根据权利要求14所述的方法，其中，对于第2、3、4、5天或任何其他天数，所述禁食模仿膳食包括少于16g糖、少于15g蛋白质、8-12g单不饱和脂肪、2-4g多不饱和脂肪和1-6g饱和脂肪。16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括汤、营养棒、饼干、具有葡萄糖替代品的可选饮料、橄榄、维生素和矿物质补充剂、藻油和可选的茶。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括早餐、午餐和晚餐食用的营养棒和汤。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括fmd汤，其被配制成提供每份少于约1g饱和脂肪、每份少于约5g反式脂肪、每份少于约10g蛋白质，每份少于约40g碳水化合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述fmd汤由选自由以下组成的组中的组分的任意组合配制而成：黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆、褐豆、菠菜、绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹
菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄。20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述fmd汤由选自由黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆、褐豆、菠菜及其组合组成的组中的第一组分和选择由绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄及其组合组成的组中的第二组分配制而成。21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括第一fmd营养棒，其被配制成提供每份约150kcal至350kcal、每份10至35g总脂肪、每份少于约8g饱和脂肪，每份少于约5g反式脂肪，每份少于约10g蛋白质，以及每份少于约30g碳水化合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中，第一fmd营养棒由澳洲坚果、蜂蜜、山核桃、杏仁、杏仁黄油、椰子粉、海盐、混合生育酚(维生素e)、柠檬酸和/或抗坏血酸的组合配制而成。23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括第二fmd营养棒，其被配制成提供每份约70kcal至120kcal、每份3至10g总脂肪、每份少于约5g饱和脂肪，每份少于约5g反式脂肪，每份少于约6g蛋白质，以及每份少于约20g碳水化合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第二fmd营养棒由菊粉、杏仁黄油、糙米脆、可可粉、杏仁、巧克力片、燕麦片、糙米糖浆、亚麻籽油、大米糊精、葡萄汁和盐的组合配制而成。25.根据权利要求1所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食包括含有葡萄糖替代品的饮料。26.根据权利要求1所述的方法，其中，在第二时间段内向受试者给予再喂养膳食。27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食和再喂养膳食重复多个周期。28.一种用于治疗白血病的禁食模仿膳食包，所述禁食模仿膳食包包括早餐、午餐和晚餐部分，用于在第一时间段的每一天给予禁食模仿膳食。29.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，其中，连续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天给予禁食模仿膳食。30.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，包括配制成在第1天提供800至1250kcal和在第2、3、4、5或任何其他天数提供500至950kcal的配给量。31.根据权利要求30所述的禁食模仿膳食包，包括配制成为每天的禁食模仿膳食提供2.4至7kcal，为每天的禁食模仿膳食提供少于或等于30g糖，为每天的禁食模仿膳食提供少于30g蛋白质，为每天的禁食模仿膳食提供15-30g单不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供2-10g多不饱和脂肪，以及为每天的禁食模仿膳食提供少于12g饱和脂肪的配给量。32.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，包括配制成在第1天提供每磅受试者3.5至5kcal的配给量。33.根据权利要求32所述的禁食模仿膳食包，包括配制成在第1天提供少于25g糖、少于23g蛋白质、16-25g单不饱和脂肪、4.8-8g多不饱和脂肪和1-10g饱和脂肪的配给量。34.根据权利要求33所述的禁食模仿膳食包，包括配制成在第2、3、4、5天或任何其他天
数提供每磅受试者2.4至4kcal的总卡路里消耗量的配给量。35.根据权利要求34所述的禁食模仿膳食包，包括配制成在第2、3、4、5天或任何其他天数提供少于16g糖、少于15g蛋白质、8-12g单不饱和脂肪、2-4g多不饱和脂肪和1-6g饱和脂肪的配给量。36.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，其中，所述禁食模仿膳食包括汤、营养棒、饼干、具有葡萄糖替代品的可选饮料、橄榄、维生素和矿物质补充剂、藻油和可选的茶。37.根据权利要求36所述的禁食模仿膳食包，其中，所述禁食模仿膳食包括用于早餐、午餐和晚餐消耗的营养棒和汤。38.根据权利要求37所述的禁食模仿膳食包，一种或多种fmd汤被配制成提供每份少于约1g饱和脂肪、每份少于约5g反式脂肪、每份少于约10g蛋白质、每份少于约40g碳水化合物。39.根据权利要求38所述的禁食模仿膳食包，其中，每种fmd汤由选自由黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆、褐豆、菠菜、绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄组成的组中的组分的任意组合配制而成。40.根据权利要求38所述的禁食模仿膳食包，其中，每种fmd汤由选自由黑豆、冬南瓜、藜麦、西红柿、蘑菇、白豆、褐豆、菠菜及其组合组成的组中的第一组分分和选自由绿茶提取物、米粉、洋葱、糙米粉、胡萝卜、菊粉、韭菜、橄榄油、卷心菜、土豆、橄榄、豌豆、南瓜、麦芽糖糊精和芹菜、菊苣根纤维、海盐、酵母、罗勒、欧芹、大蒜、迷迭香提取物、香菜、牛至、马铃薯淀粉、马铃薯片、西葫芦、姜黄及其组合组成的组中的第二组分配制而成。41.根据权利要求37所述的禁食模仿膳食包，包括第一fmd营养棒，其被配制成提供每份约150kcal至350kcal、每份10至35g总脂肪、每份少于约8g饱和脂肪，每份少于约5g反式脂肪，每份少于约10g蛋白质，以及每份少于约30g的碳水化合物。42.根据权利要求41所述的禁食模仿膳食包，其中，第一fmd营养棒由澳洲坚果、蜂蜜、山核桃、杏仁、杏仁黄油、椰子粉、海盐、混合生育酚(维生素e)、柠檬酸和/或抗坏血酸的组合配制而成。43.根据权利要求37所述的禁食模仿膳食包，包括第二fmd营养棒，其被配制成提供每份约70kcal至120kcal、每份3至10g总脂肪、每份少于约5g饱和脂肪、每份少于约5g反式脂肪，每份少于约6g蛋白质，以及每份少于约20g碳水化合物。44.根据权利要求43所述的禁食模仿膳食包，其中，第二fmd营养棒由菊粉、杏仁黄油、糙米酥、可可粉、杏仁、巧克力片、燕麦片、糙米糖浆、亚麻籽油、大米糊精、葡萄汁和盐的组合配制而成。45.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，包括含有葡萄糖替代品的饮料组合物。46.根据权利要求28所述的禁食模仿膳食包，其被配制为与化学治疗剂和/或自噬抑制剂联合给药。47.根据权利要求28至46中任一项所述的禁食模仿膳食包用于治疗白血病的用途。48.根据权利要求28至46中任一项所述的禁食模仿膳食包在制备治疗白血病的药物中的用途。
49.一种制备用于治疗患有白血病的受试者的禁食模仿膳食包的方法，所述方法包括：接收患有白血病的受试者的受试者信息，所述受试者信息包括受试者的体重；和在预定时间段内的每一天形成膳食部分，在预定时间段期间给予禁食模仿膳食，所述膳食部分为受试者提供受试者正常卡路里消耗量的30％至50％，并且具有蛋白质和糖限制。50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述禁食模仿膳食被配制成为每天的禁食模仿膳食提供2.4至7kcal，为每天的禁食模仿膳食提供少于或等于30g糖，为每天的禁食模仿膳食提供少于30g蛋白质，为每天的禁食模仿膳食提供15-30g单不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供2-10g多不饱和脂肪，为每天的禁食模仿膳食提供饱和脂肪少于12g饱和脂肪，根据受试者的体重来调整这些值。51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述范围通过以磅计的受试者体重除以180的系数进行缩放。

技术总结
提供了一种治疗白血病，特别是成淋巴细胞性白血病的方法。该方法包括将FMD任选地与化学治疗剂和/或自噬抑制剂联合给药至被鉴别为患有白血病的受试者的步骤。患有白血病的受试者的步骤。患有白血病的受试者的步骤。


技术研发人员：瓦尔特
受保护的技术使用者：南加利福尼亚大学
技术研发日：2021.12.01
技术公布日：2023/10/20