HER2/neu抗体的药物组合物及其用途的制作方法

her2/neu抗体的药物组合物及其用途
相关申请的交叉引用
1.本技术要求美国专利申请序号：63/233,588(2021年8月16日提交；未决)、63/174,766(2021年4月14日提交；未决)和63/121,279(2020年12月4日提交；未决)的优先权，这些申请中的每一个都通过引用以其整体并入本文。序列表的参考
2.本技术包括一个或多个符合37c.f.r.1.821及其后规定的序列表，其在计算机可读介质中公开(文件名：1301_0168pct-tw_st25.txt，创建于2021年11月4日，大小为6,392字节)，该文件的全部内容并入本文。
技术领域
3.本发明部分涉及用于存储和施用的药物组合物，其包括a)her2/neu抗体(“margetuximab”)、b)缓冲剂和c)稳定剂，其中所述margetuximab是稳定的。本发明部分地提供了包括此类药物组合物的容器和试剂盒。本发明部分涉及含有margetuximab的此类药物组合物、容器和试剂盒在治疗癌症中的用途，并且在某些方面，治疗her2/neu阳性(her2
+
)癌症(即表达her2的癌症)，包括乳腺癌或胃癌或胃食管连接部癌。


背景技术：

4.her2/neu是erbb家族的重要成员。它是一种185kda受体蛋白，最初被鉴定为来自化学处理大鼠的成神经细胞瘤的erbb2转化基因的产物。her2/neu作为一种生长因子受体起作用，并且经常被许多类型的癌细胞过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、胰腺癌和膀胱癌，以及它的过表达与受影响患者的侵袭性临床进展和不良预后相关(参见例如，slamon，dj等人(1987)“human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the her-2/neu oncogene,”science 235:177-182；mccann,a.等人(1990)“c-erbb-2oncoprotein expression in primary human tumors,”cancer 65:88-92；yonemura,y.等人(1991)“evaluation of immunoreactivity for erbb-2protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer”cancer research 51:1034)。
5.her2/neu在许多癌症中的作用促使开发和使用her2/neu结合分子，特别是抗her2/neu抗体，用于治疗表达her2/neu的肿瘤。一种称为“曲妥珠单抗(trastuzumab)”(cas号180288-69-1)的人源化抗体已被开发并已获批准用于治疗涉及her2/neu过表达或基因扩增的癌症，包括乳腺癌(cobleigh,ma等人(1999)“multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-her2monoclonal antibody in women who have her2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease,”j.clin.oncol.17:2639-2648)。另一种结合不同表位的称为“帕妥珠单抗(pertuzumab)”(perjeta，cas号380610-27-5)的抗her2/neu抗体已被批准与曲妥珠单抗组合用于治疗癌症(moya-horno，i.，&cort
é
s，j.(2015)“the expanding role of pertuzumab in the treatment of her2-positive breast cancer,”breast cancer,7:125-132；tabernero,j.,et al.(2018)“pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for her2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer(jacob):final analysis of a double-blind,randomised,placebo-controlled phase 3study,”the lancet 19:1372-1384)。本文提供并已描述了用于癌症治疗的新的和改进形式的抗her2/neu抗体，例如具有增强效应子功能的工程化嵌合4d5抗体等(pct公开wo 2009/123894)。与曲妥珠单抗相比，最近报导了一种称为“margetuximab”(cas no1350624-75-7)的抗体可提供更大的益处(rugo,hs,et al.(2019)“sophia primary analysis”j.clin.oncol.37:15_suppl，1000)。
6.然而，对于肿瘤表达her2/neu的患者，包括那些肿瘤表达低水平her2/neu或其他her2/neu疗法失败的患者，仍然存在开发抗体组合物未满足的需求。如下所述，本发明直接解决了这种需要和其他需要。特别地，本发明提供了包括margetuximab的药物组合物。本发明还涉及此类药物组合物和包含此类药物组合物的药物试剂盒用于治疗her2/neu阳性(her2
+
)癌症(即表达her2的癌症)的用途。


技术实现要素：

7.本发明部分涉及用于存储和施用的药物组合物，其包括a)her2/neu抗体(“margetuximab”)、b)缓冲剂和c)稳定剂，其中margetuximab是稳定的。本发明部分地提供了包括此类药物组合物的容器和试剂盒。本发明部分涉及含有margetuximab的此类药物组合物、容器和试剂盒在治疗癌症中的用途，并且在某些方面，治疗her2/neu阳性(her2
+
)癌症(即，表达her2的癌症)，包括乳腺癌或胃癌或gej癌，例如以治疗有效量或预防有效量的margetuximab。
8.详细地，本发明提供了一种药物组合物，其包括margetuximab、磷酸钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、l-精氨酸盐酸盐和蔗糖作为稳定剂、聚山梨醇酯80(“ps80”)和水。本发明进一步提供了此类药物组合物的可选实施方式，其中此类组合物包括无水磷酸氢二钠代替磷酸氢二钠七水合物。
9.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中margetuximab具有约20mg/ml至约100mg/ml的浓度。本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中margetuximab具有约21.25mg/ml至约28.75mg/ml或约22.5mg/ml至约27.5mg/ml的浓度，特别是其中margetuximab的浓度为约25mg/ml
±
2.5mg/ml。
10.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中磷酸钠一水合物的浓度为约0.94mg/ml至约1.27mg/ml，特别是其中磷酸钠一水合物的浓度为约1.08mg/ml至约1.1mg/毫升。.
11.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中磷酸氢二钠七水合物的浓度为约0.49mg/ml至约0.67mg/ml，特别是磷酸氢二钠七水合物的浓度为约0.58mg/ml。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中无水磷酸氢二钠具有约0.22mg/ml至约0.30mg/ml的浓度，特别是其中无水磷酸氢二钠的浓度为0.26mg/ml。
12.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中氯化钠的浓度为约2.47mg/ml至约3.34mg/ml，特别是约2.9mg/ml。
13.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中l-精氨酸盐酸盐的浓度为约9.35mg/ml至约12.75mg/ml，特别是其中l-精氨酸盐酸盐的浓度为约11mg/ml。
14.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中蔗糖具有约25.5mg/ml至约34.5mg/ml的浓度，特别是其中蔗糖具有约30mg/ml的浓度。
15.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中ps80具有约0.05mg/ml至约0.20mg/ml的浓度，特别是其中ps80具有约0.1mg/ml的浓度。
16.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物具有约5.8至约6.4的ph，特别是6.1
±
0.3的ph。
17.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml的margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠，约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为约5.8至约6.4。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中所述组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml的margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、0.22mg/ml至约0.30mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph。
18.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物包括约22.5mg/ml至约27.5mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中所述组合物包括约22.5mg/ml至约27.5mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、0.22mg/ml至约0.30mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph。
19.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中约10ml的组合物包括约25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中约10ml的组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。本发明进一步提供了此类药物组合物的可选实施方式，其中约10ml的组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方案，其中约10ml的组合
物包含25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。
20.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中约10ml的组合物包含25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中约10ml的组合物包括25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/mlps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。本发明进一步提供了此类药物组合物的可选实施方式，其中约10ml的组合物包括25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/mlps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中约10ml的组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/mlps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。
21.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中所述组合物是液体。
22.本发明提供了包括本文公开的任何药物组合物的容器。本发明进一步提供了这种容器的实施方式，其中这种容器包括约5ml至约20ml体积的这种药物组合物。本发明进一步提供了这种容器的实施方式，其中这种容器包括约5ml体积、约10ml体积、约15ml体积或约20ml体积的这种药物组合物。
23.本发明提供此类药物组合物的实施方式，其中10ml体积的组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中10ml体积的组合物包括250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。
24.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中10ml体积的组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。本发明进一步提供此类药物组合物的可选实施方式，其中10ml体积的组合物包括250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mgps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
25.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物具有约270-330mosm/kg h2o、约275-325mosm/kg h2o、约290-315mosm/kg h2o、特别是约300mosm/kg h2o。
26.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中margetuximab包括her2/neu结合结构域，该结合结构域包括具有seq id no：1的氨基酸序列的重链可变结构域(vh
her2
)和具
有seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变结构域(vl
her2
)，其中：轻链可变结构域(vl
her2
)包括margetuximab的cdr
l
1、cdr
l
2和cdr
l
3，和重链可变结构域(vh
her2
)包括margetuximab的cdrh1、cdrh2和cdrh3。本发明进一步提供了此类药物组合物的实施方式，其中margetuximab包括具有seq id no：1氨基酸序列的重链和具有seq id no：2序列的轻链。
27.本发明提供包括热议上述药物组合物的容器，特别是，其中这种容器是无菌填充的小瓶(vial)。
28.本发明进一步提供了一种容器，其包括标称5ml至20ml体积的任何上述药物组合物，特别地，其中这种组合物是液体并且容器是无菌填充的小瓶。
29.本发明进一步提供了一种容器，其包括标称10ml体积的任何上述药物组合物，特别地，其中这种组合物是液体并且容器是无菌填充的小瓶。
30.本发明提供了这种容器的实施方式，其中10ml体积的液体包括：a)约250mg margetuximab；b)约10.8mg至约11mg磷酸钠一水合物；c)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；d)约29mg氯化钠；e)约110mg l-精氨酸盐酸盐；f)约300mg蔗糖；g)约1mg ps80；和h)水；和其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph。
31.本发明提供了这种容器的实施方式，其中10ml体积的液体包括：i)约250mg margetuximab；j)约10.8mg至约11mg磷酸钠一水合物；k)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；l)约29mg氯化钠；m)约110mg l-精氨酸盐酸盐；n)约300mg蔗糖；o)约1mg ps80；和p)水；和其中该组合物具有5.8至6.4的ph。
32.本发明提供了这样的药物组合物的实施方式，其中该组合物在25℃下保持margetuximab的单体纯度至少约3个月。
33.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物在2-8℃下保持margetuximab的单体纯度至少约18个月。本发明进一步提供了此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物在2-8℃下保持margetuximab的单体纯度至少约24个月。本发明进一步提供此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物在2-8℃下保持margetuximab的单体纯度至少约36个月。
34.本发明提供了此类药物组合物的一个实施方式，其中该组合物在25℃下将margetuximab的电荷异质性特征(charge heterogeneity profile)维持约至少约3个月。
本发明进一步提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物在约2-8℃下将margetuximab的电荷异质性特征维持约至少约36个月。
35.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物在2-8℃下具有至少约18个月的货架期。本发明进一步提供了此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物在2-8℃下具有约36个月的货架期。
36.本发明提供此类药物组合物的实施方式，其中所述组合物在25℃下具有至少约3个月的货架期。
37.本发明提供了此类药物组合物的实施方式，其中该组合物是无菌的。
38.本发明提供包括此类药物组合物的容器，特别是包括此类药物组合物的无菌填充小瓶。
39.本发明另外提供了包括任何上述药物组合物或任何上述容器的密封包装。
40.本发明提供了一种密封包装，其包括一个小瓶，该小瓶包括约10ml体积的任何上述药物组合物。
41.本发明提供包括四个小瓶的密封包装，每个小瓶包括约10ml体积的任何上述药物组合物。
42.本发明提供了一种试剂盒，其包括上述药物组合物、容器或密封包装中的任一种，并且任选地还包括用于将所述药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
43.本发明还提供了一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，该组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖和约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph；和b)将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
44.本发明提供了一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，其中10ml的组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph；和b)将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
45.本发明提供了一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，其中10ml的组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph；和b)将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
46.本发明提供了一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，其中10ml的组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mgl-精氨酸盐
酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph；和b)将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
47.本发明提供了一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，其中10ml的组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph；和b)将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
48.本发明提供了这样的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒的实施方式，其中水是无菌、无热原的蒸馏水。本发明进一步提供了这样的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒的实施方式，其中水是注射用水、usp或等同物。
49.本发明另外提供了这样的试剂盒的实施方式，其中受试者是人类患者。
50.本发明另外提供了用于将药物组合物施用于需要其的受试者的一种密封包装，其包括任意上述药物组合物、容器或试剂盒，以及任选地用于存储和/或使用这种试剂盒的说明书。
51.本发明另外提供了此类试剂盒的实施方式，其中说明书规定margetuximab通过静脉内(iv)输注在约120分钟内施用。
52.本发明另外提供了这样的试剂盒的实施方式，其中margetuximab通过iv输注在约30分钟内施用。
53.本发明另外提供了这样的试剂盒的实施方式，其中说明书规定这样的药物组合物稀释在0.9％氯化钠中用于iv输注。
54.本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括使用任意公开的药物组合物、任意公开的容器、任意公开的密封包装或任意公开的试剂盒将margetuximab施用给需要其的受试者。
55.本发明还提供了一种使用上述药物组合物、密封包装或试剂盒之一将本发明的药物组合物施用于需要其的受试者的方法，其中该方法包括：a)用0.9％氯化钠稀释容器中的药物组合物以获得给药溶液；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将含有给药溶液的容器连接到用于施用于受试者的装置上。
56.本发明另外提供了这样的施用方法的实施方式，其中容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。
57.本发明另外提供了这样的施用方法的实施方式，其中给药溶液在25℃维持margetuximab的单体纯度约24小时或在2-8℃维持约24小时。
58.本发明另外提供了这种施用方法的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约120分钟。
59.本发明另外提供了这种施用方法的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约60分钟。
60.本发明另外提供了这种施用方法的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约30分钟。
61.本发明另外提供了这种施用方法的实施方式，其中药物组合物被稀释以获得给药
溶液中约15mg/kg margetuximab的治疗剂量。
62.本发明另外提供了这样的施用方法的实施方式，其中对于一个或多个后续剂量，包括margetuximab给药溶液的药物组合物每3周施用一次。
63.本发明另外提供了这样的施用方法的实施方式，其中患者是人类受试者。
64.本发明提供了此类施用方法的实施方式，其中患者患有癌症，并且在一些实施方式中，患有her2
+
癌症(即，表达her2的癌症)。
65.本发明提供了此类施用方法的实施方式，其中所述癌症是乳腺癌、转移性乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、gej癌或卵巢癌，特别是其中所述癌症是her2
+
乳腺癌、her2
+
转移性乳腺癌、her2
+
宫颈癌、her2
+
结肠直肠癌、her2
+
子宫内膜癌、her2
+
胃癌、her2
+
gej癌或her2
+
卵巢癌。.
66.本发明另外提供了使用任意上述药物组合物、容器、密封包装、试剂盒或施用方法治疗癌症的方法。
67.本发明提供了任意上述药物组合物、容器、密封包装或试剂盒在需要其的受试者中治疗癌症的用途。
68.本发明还提供了此类用途的实施方式，其中所述用途包括：a)用0.9％氯化钠稀释容器中的药物组合物以获得给药溶液；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将含有给药溶液的容器连接到用于施用于受试者的装置上。
69.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。
70.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中给药溶液在25℃下将margetuximab的单体纯度保持约24小时或在2-8℃下保持约24小时。
71.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约120分钟。
72.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约60分钟。
73.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中给药溶液的施用是通过iv输注至少约30分钟。
74.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中将药物组合物稀释以在给药溶液中获得约15mg/kg margetuximab的治疗剂量。
75.本发明另外提供了这种施用用途的实施方式，其中对于一个或多个后续剂量，每3周一次施用包括margetuximab给药溶液的药物组合物。
76.本发明还涉及上述药物组合物、容器、密封包装、试剂盒或施用方法用于治疗癌症，特别是her2
+
癌症(即表达her2的癌症)的用途。
77.本发明还涉及此类药物组合物、容器、密封包装、试剂盒或施用方法的用途，其中癌症是乳腺癌、转移性乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、gej癌或卵巢癌，特别是其中癌症是her2
+
乳腺癌、her2
+
转移性乳腺癌、her2
+
宫颈癌、her2
+
结肠直肠癌、her2
+
子宫内膜癌、her2
+
胃癌、her2+gej癌或her2
+
卵巢癌。
78.本发明特别涉及其中受试者是人类受试者的用途。
发明详述
79.本发明部分地涉及用于存储和施用的药物组合物，其包括a)her2/neu抗体(“margetuximab”)、b)缓冲剂和c)稳定剂，其中margetuximab是稳定的。本发明部分地提供了包括此类药物组合物的容器和试剂盒。本发明部分涉及含有margetuximab的此类药物组合物、容器和试剂盒在治疗癌症中的用途，并且在某些方面，治疗her2/neu阳性(her2
+
)癌症(即表达her2的癌症)，包括乳腺癌或胃癌或gej癌，例如治疗以有效量或预防有效量的margetuximab。i.margetuximab
80.margetuximab(也称为mgah22；cas reg no.1350624-75-7，参见，例如，美国专利号8,802,093)是结合her2/neu并介导增强的adcc活性的嵌合fc优化单克隆抗体。曲妥珠单抗(也称为rhumab4d5，并以销售；cas reg no 180288-69-1；参见美国专利号5,821,337)是一种人源化抗体，具有野生型iggl/κ恒定区。margetuximab的fc结构域在5个位点被修饰，具有以下氨基酸改变：l235v、f243l、r292p、y300l和p396l，其中igg重链中残基的编号是如kabat中的eu索引的编号(kabat，sequences of proteins of immunological interest(national institutes of health,bethesda,md.,1987和1991)，并且参考人igg1 eu抗体的编号。margetuximab的重链和轻链的氨基酸序列如下所示(另见who drug information,2014,recommended inn:list 70,28(1):93-94)。kabat定义的cdr带有底线。
81.margetuximab的重链的氨基酸序列是(seq id no:1)(cdrh残基用底线表示；恒定区用双底线表示)：
82.margetuximab轻链的氨基酸序列是(seq id no:2)(cdr
l
残基用底线表示，恒定区用双底线表示)：ii.药物组合物
83.本发明的药物组合物包括margetuximab、缓冲剂和稳定剂，并且在本文中也称为“margetuximab组合物”。
84.如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上取决于其使
(“including,”)、“含有”(“containing”)等应被广泛地理解而不受限制。此外，本文使用的术语和表述已被用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用这些术语和表述时无意排除所示和描述的特征或其部分的任意等同物，但应认识到在要求保护的技术范围内可以进行各种修改。此外，短语“基本上由
……
组成”将被理解为包括那些具体列举的元素和那些不实质影响要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加元素。短语“由
……
组成”不包括任何未指定的元素。
93.以引用方式并入的文本中包含的定义在与本公开中的定义相抵触时被排除在外。
94.在一个实施方式中，在货架期期间，保留至少90％、至少80％、至少70％、或至少60％、约90％或更多、约80％或更多、70％或更多，或约60％或更多的物理稳定性、化学稳定性和/或生物活性。药物组合物的货架期通常基于分子在这种组合物中稳定的时间段来选择。在一个实施方式中，药物组合物的货架期在25℃至少约1个月、在25℃至少约2个月、在约25℃至少约3个月、在25℃至少约4个月、在25℃至少约6个月、在2-8℃至少约6个月、在2-8℃至少约12个月、在2-8℃至少约18个月、在2-8℃至少约24个月、在2-8℃至少约30个月、在2-8℃至少约36个月或在2-8℃超过约36个月。在一个实施方式中，药物组合物在25℃下的货架期为至少约3个月。在另一个实施方式中，药物组合物在2-8℃下的货架期为至少约18个月。在另一个实施方式中，药物组合物在2-8℃下的货架期为至少约36个月。
95.物理和化学稳定性的一种度量是药物组合物或给药溶液中margetuximab的单体纯度。在一个实施方式中，药物组合物或给药溶液中margetuximab的单体纯度的损失在指定的时间段内小于约15％、或小于约10％、或小于约5％、或小于约4％、或小于约3％、或小于约2％、或小于约1％、或小于约0.6％、或小于约0.4％、或小于约0.2％、约15％或以下、或约10％或更少、或约5％或更少、或约4％或更少、或约3％或更少、或约2％或更少、约1％或更少、约0.6％或更少、约0.4％或更少或约0.2％或更少。在一个实施方式中，在指定的时间段内，药物组合物或给药溶液中margetuximab的单体纯度的损失为约5％或更少。在另一个实施方式中，药物组合物或给药溶液中margetuximab单体纯度的损失在指定时间段内小于约4％。在另一个实施方式中，药物组合物或给药溶液中margetuximab的单体纯度的损失在指定时间段内为约3％或更少。在另一个实施方式中，药物组合物或给药溶液中margetuximab的单体纯度的损失在指定的时间段内为约2％或更少。在另一个实施方式中，药物组合物或给药溶液中的margetuximab单体纯度的损失在指定时间段内为约1％或更少。在某些实施方式中，组合物中margetuximab的hmw和/或lmw种类通过尺寸排阻色谱法(se-hplc)测量。
96.在其他实施方式中，药物组合物中margetuximab的单体纯度保持在25℃下至少约1个月、在25℃下至少约2个月、在约25℃下至少约3个月、在25℃下至少约4个月、至少在25℃下约6个月、在2-8℃下至少约6个月、在2-8℃下至少约12个月、在2-8℃下至少约18个月、在2-8℃下至少约24个月、在2-8℃下至少约30个月、在2-8℃下至少约36个月或2-8℃下约36个月以上。在一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的单体纯度在25℃下保持至少约3个月。在另一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的单体纯度在2-8℃保持至少约18个月。在另一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的单体纯度在2-8℃保持至少约24个月。在另一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的单体纯度在2-8℃保持约36个月。稳定性的另一度量是margetuximab在本发明的药物组合物或在本发明的给药溶液
中的电荷异质性特征的稳定性。蛋白质组合物可包括其等电点(pi)不同的各种变体。这样的变体被称为电荷变体。因此，可以通过任意适当的方法测量主电荷峰(mcp)、酸性变体(av)和碱性变体(bv)来确定电荷异质性特征。例如，本发明的margetuximab组合物可以包括mcp、av和bv组分，并且可以通过在指示时间后确定mcp的损失和/或av和/或bv的积聚来测量电荷异质性特征的改变。在一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中margetuximab的mcp，在指定的时间段内减少约15％或更少、或约10％或更少、或约5％或更少、或约4％或更少、或约3％或更少、或约2％或更少、或约1％或更少。在一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中margetuximab的av在指定的时间段内增加约15％或更少、或约10％或更少、或约5％或更少、或约4％或更少、或约3％或更少、或约2％或更少、或约1％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中margetuximab的bv在指定的时间段内增加约15％或更少、或约10％或更少、或约5％或更少、或约4％或更少、或约3％或更少、或约2％或更少、或约1％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的mcp在指定时间段内减少约7％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的mcp在指定时间段内减少约6％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的mcp在指定的时间段内减少约5％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中margetuximab的av在指定时间段内增加约7％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中margetuximab的av在指定时间段内增加约6％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的av在指定时间段内增加约5％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的bv在指定时间段内增加约4％或更少。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的bv在指定时间段内增加约3％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的bv在指定的时间段内增加约2％或更少。在某些实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的mcp、av和bv通过离子交换高效液相色谱法(ie-hplc)测量。在某些实施方式中，本发明的药物组合物或本发明的给药溶液中的margetuximab的mcp、av和bv通过毛细管等电聚焦(cief)测量。
97.在其他实施方式中，本发明的药物组合物中margetuximab的电荷异质性特征保持在约25℃下至少约1个月、在约25℃下至少约2个月、在约25℃下至少约3个月、在约25℃下至少约4个月、在约25℃下至少约6个月、在约2-8℃下至少约6个月、在约2-8℃下至少约12个月、在约2-8℃下至少约18个月、在约2℃至约8℃下至少约24个月、在约2-8℃下至少约30个月、在约2-8℃下至少约36个月、在约2-8℃下至少约48个月、或超过约48个月。在一个实施方式中，本发明的药物组合物中margetuximab的异质性特征在约25℃保持至少约3个月。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物中margetuximab的异质性特征在约2-8℃保持约36个月或更长时间。在另一个实施方式中，本发明药物组合物中margetuximab的电荷异质性特征在约2-8℃保持约48个月。a.margetuximab组合物
98.通常，本发明的药物组合物(即，margetuximab组合物)的组分以单位剂型混合在
一起提供，例如，作为液体组合物，在指示活性剂的量的密封容器例如小瓶、安瓿或小袋中。在一个实施方式中，药物组合物作为液体溶液提供。这种液体溶液通常在其原始容器中在2℃和8℃之间存储，备好待施用，尽管这种液体溶液可以在施用前在室温(～25℃)下短时间存储。
99.在某些实施方式中，在margetuximab组合物通过iv输注施用时，它可以用含有无菌0.9％氯化钠(盐水)的容器、袋子或输注瓶来分散。当margetuximab组合物通过注射施用时，可以提供0.9％氯化钠，以便可以在施用前混合成分，如本文详述的。这样的margetuximab组合物可以包含预防或治疗有效量的margetuximab。
100.在一个实施方案中，本发明的药物组合物包括margetuximab、磷酸钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、l-精氨酸盐酸盐和蔗糖作为稳定剂、聚山梨醇酯80(“ps80”)和水。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括margetuximab、磷酸钠一水合物、无水磷酸氢二钠、氯化钠、l-精氨酸盐酸盐和蔗糖作为稳定剂、ps80和水。
101.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约20mg/ml至约100mg/ml的margetuximab。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约21.25mg/ml至约28.75mg/ml或约22.5mg/ml至约27.5mg/ml的margetuximab。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为25mg/ml
±
2.5mg/ml的margetuximab。还考虑了在任意这些值之间的margetuximab浓度，例如约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约80mg/ml等。
102.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.94mg/ml至约1.27mg/ml的磷酸钠一水合物。在另一个实施方式中，药物组合物包括浓度为约1.1mg/ml的磷酸钠一水合物。在另一个实施方式中，药物组合物包括浓度为约1.08mg/ml的磷酸钠一水合物。还考虑了在任意这些值之间的磷酸钠一水合物的浓度，例如约0.95mg/ml、约1.0mg/ml、约1.2mg/ml等。
103.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.49mg/ml至约0.67mg/ml的磷酸氢二钠七水合物。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.58mg/ml的磷酸氢二钠七水合物。在可选的实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.22mg/ml至约0.30mg/ml的无水磷酸氢二钠。在另一个可选的实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.26mg/ml的无水磷酸氢二钠。还考虑了在任意这些值之间的磷酸氢二钠七水合物的浓度，例如约0.50mg/ml、约0.55mg/ml、约0.60mg/ml等。
104.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约2.47mg/ml至约3.34mg/ml的氯化钠。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约2.9mg/ml的氯化钠。还考虑了在任意这些值之间的氯化钠浓度，例如约2.50mg/ml、约2.75mg/ml、约3.0mg/ml、约3.25mg/ml等。
105.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约9.35mg/ml至约12.75mg/ml的l-精氨酸盐酸盐。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度约为11mg/ml的l-精氨酸盐酸盐。还考虑了在任意这些值之间的l-精氨酸盐酸盐浓度，例如约9.5mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml等。
106.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约25.5mg/ml至约34.5mg/ml的蔗糖。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约30mg/ml的蔗糖。还考虑了任意这些值之间的蔗糖浓度，例如约27mg/ml、约30mg/ml、约32mg/ml等。
107.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度为约0.05mg/ml至约0.20mg/ml的ps80。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括浓度约为0.1mg/ml的ps80。还考虑了任意这些值之间的ps80浓度，例如约0.09mg/ml、约0.11mg/ml、约0.13mg/ml等。
108.在一个实施方式中，本发明的药物组合物具有约5.8至约6.4(即6.1
±
0.3)的ph值。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物具有6.1
±
0.3的ph值。还考虑了任意这些值之间的ph值，例如约5.9的ph、约6.0的ph、约6.2的ph等。
109.在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中该组合物具有约5.8至约6.4的ph值。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。
110.在可选的实施方式中，本发明的药物组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、0.22mg/ml至约0.30mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中该组合物具有约5.8至约6.4的ph值。在另一个可选的实施方式中，本发明的药物组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在另一个可选的实施方式中，本发明的药物组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml至约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。
111.在一个实施方式中，约5ml至约20ml的本发明药物组合物可包括25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml的磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物，约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80，并且其中组合物具有6.1+0.3的ph。在另一个实施方式中，约5ml至约20ml的本发明药物组合物可包括25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80，并且其中组合物具有6.1+0.3的ph。
112.在一个实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg的磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在另一个实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约
5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐，约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
113.在可选的实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在另一个可选的实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
114.在一个实施方式中，约10ml的本发明的药物组合物包括约250mg margetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐，约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在一个实施方式中，约10ml的本发明的药物组合物包括约250mg margetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
115.在可选的实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括250mg margetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。在另一个可选的实施方式中，约10ml的本发明药物组合物包括250mg margetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约2.6mg无水磷酸氢二钠、约29mg氯化钠、约110mg的l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
116.在一个实施方式中，本发明的药物组合物具有约270-330mosm/kg h2o的渗透压。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物具有约275-325mosm/kg h2o的渗透压。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物具有约290-315mosm/kg h2o的渗透压。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物具有约300mosm/kg h2o的渗透压。
117.本发明提供了这样的药物组合物、密封包装或试剂盒的实施方式，其中水是无菌、无热原的蒸馏水。本发明还提供了此类药物组合物、容器、密封包装或试剂盒的实施方式，其中水是注射用水、usp或等同物。
118.在一个实施方式中，本发明的药物组合物是液体。
119.在一个实施方式中，本发明的药物组合物在25℃下稳定至少约3个月。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在25℃保持margetuximab的单体纯度至少约3个月。在另一个实施方式中，在约25℃下，在约3个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约5％或更少。在另一个实施方式中，在约25℃下，在约3个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约3％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在约25℃下保持margetuximab的电荷异质性特征至少约3个月。在另一个实施方式中，在约25℃下在约3个月内，药物组合物中margetuximab的主电荷峰(mcp)降低约20％或更少。在另一个实施方式中，在约25℃下，在约3个月内，药物组合物中margetuximab的av增加为约20％或更少。
120.在一个实施方式中，本发明的药物组合物在2-8℃下稳定至少约18个月。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在2-8℃保持margetuximab的单体纯度至少约18个月。在
另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约4％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约3％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在约2-8℃下保持margetuximab的电荷异质性特征至少约18个月。在另一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的mcp在约2-8℃下在约18个月内降低约10％或更少。在另一个实施方案方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的mcp降低约9％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物或给药溶液中margetuximab的mcp降低约7％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物或给药溶液中margetuximab的mcp降低约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的av增加为约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的av增加约4％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约18个月内，药物组合物中margetuximab的av增加约3％或更少。
121.在一个实施方式中，本发明的药物组合物在2-8℃下稳定约36个月。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在2-8℃保持margetuximab的单体纯度约36个月。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约4％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的单体纯度损失为约3％或更少。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物在约2-8℃保持margetuximab的电荷异质性特征至少约36个月。在另一个实施方式中，药物组合物中margetuximab的mp在约2-8℃下在约36个月内降低约10％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的mcp降低约9％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的mcp降低约7％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的mcp降低约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的av增加为约5％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的av增加约4％或更少。在另一个实施方式中，在约2-8℃下，在约36个月内，药物组合物中margetuximab的av增加约3％或更少。iii.容器和试剂盒
122.本发明还提供了包括药物组合物(即，margetuximab组合物)的容器。本发明进一步提供了包括一个或多个容器的药物包(pharmaceutical pack)或试剂盒，所述容器包括药物组合物(即，margetuximab组合物)。在一个实施方式中，这样的容器是小瓶(例如，单剂量小瓶)。在一个实施方式中，此类药物包或试剂盒含有小瓶(例如，单剂量小瓶)。在另一个实施方式中，这样的容器(例如，小瓶)含有约5ml至约20ml的本发明的药物组合物。在另一个实施方式中，此类药物包或试剂盒含有四个小瓶。在另一个实施方式中，这样的小瓶含有约10ml的药物组合物，所述药物组合物包括约250mg的margetuximab，使得margetuximab的浓度为每小瓶约25mg/ml。此外，用于治疗疾病的一种或多种其他预防或治疗剂，例如以预
防有效量或治疗有效量也可包括在药物包或试剂盒中。可选地与此类容器相关联的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用。任选地与此类容器相关的是产品卷标，其描述了用于制备和施用包括margetuximab组合物的给药溶液的适应症和说明。
123.本发明提供了包括可用于上述方法的药物组合物(即，margetuximab组合物)的试剂盒。在这样的试剂盒中，药物组合物(即，margetuximab组合物)通常包装在密封容器中，例如安瓿、小瓶、小袋等，这些容器通常指示其中所含组分的量。容器可以由任意药学上可接受的材料形成，例如玻璃、树脂、塑料等。在一个实施方式中，容器是硼硅酸盐玻璃小瓶。在另一个实施方式中，容器是5ml(5cc)、10ml(10cc)或20ml(20cc)的小瓶。在另一个实施方式中，容器是单剂量的10ml(10cc)usp i型硼硅酸盐玻璃小瓶。在一个实施方式中，容器是无菌填充的。在一个实施方式中，此类试剂盒的药物组合物(即，margetuximab组合物)以液体溶液的形式提供。这种液体溶液通常在原始容器中在2℃和8℃之间存储，备好待施用。但是，此类溶液可以在室温(～25℃)下短时间存储。在一个实施方式中，此类药物组合物在2-8℃下具有至少约18个月的货架期。在一个实施方式中，此类药物组合物在2-8℃下具有约36个月的货架期。在其他实施方式中，此类药物组合物在25℃下具有至少约3个月的货架期。所述试剂盒还可在一个或多个容器中包括用于治疗癌症的一种或多种其他预防和/或治疗剂，例如以预防有效量或治疗有效量；和/或该试剂盒可以进一步包括一种或多种细胞毒性抗体，其结合一种或多种与癌症相关的癌症抗原。在其他实施方式中，其他预防剂或治疗剂是化疗剂。在其他实施方式中，预防剂或治疗剂是生物或激素治疗剂。
124.本发明特别考虑了一种试剂盒，该试剂盒包括：a)包括药物组合物的容器，该组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖和约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph；和b)任选地，将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
125.在一个实施方式中，此类容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。
126.在一个实施方式中，此类容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
127.在一个实施方式中，这样的容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。
128.在一个实施方式中，这样的容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约
1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有5.8至6.4的ph。
129.本发明特别考虑了一种试剂盒，该试剂盒包括：a)包括药物组合物的容器，该组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.22mg/ml至约0.30mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖和约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph；和b)任选地，将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。
130.在一个实施方式中，这种容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。
131.在一个实施方式中，这种容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。
132.在一个实施方式中，此类容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物的ph为6.1
±
0.3。
133.在一个实施方式中，此类容器将包括25mg/ml
±
2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.26mg/ml无水磷酸氢二钠、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖和约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有5.8至6.4的ph。
134.如上文所提供，特别考虑到此类组合物、容器、密封包装和试剂盒中的水是无菌的、无热原的蒸馏水，并且可以是注射用水、usp或等同物。
135.在一个实施方式中，本发明的药物试剂盒将包括指导材料。本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导所提供的药物组合物将被施用用于治疗癌症，例如以预防有效量或治疗有效量。在一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导所提供的药物组合物将与可以在相同药物试剂盒中或在单独的药物试剂盒中提供的另外的剂组合施用。这样的指导材料可以指导所提供的药物组合物大约每2周一次、大约每3周一次或更多或更少的频率施用。这种指导材料可以指导所提供的药物组合物容器包括约25mg/ml(例如，250mg/10ml)的margetuximab。这种指导材料可以指导所提供的药物组合物以约15mg/kg的剂量施用。这样的指导材料可以指导所提供的药物组合物在施用前被稀释(例如，在盐水中)。本发明的药物试剂盒所包括的指导材料可以结合任意组的这样信息(例如，它可以指导含有margetuximab的药物组合物将在盐水中稀释并以约15mg/kg的剂量施用，并且该剂量大约每3周一次施用；等)。这样的指导材料可以指导所包括的药物组合物的施用方式，例如将通过静脉内(iv)输注施用。本发明的药物试剂盒所包括的指导材料可以指导这种施用的持续时间或时机，例如，所包括的药物组合物是通过静脉内(iv)输注在约30-240分钟内或在约30-120分钟内施用的组合物，等。
136.在一个实施方式中，本发明的药物试剂盒的指导材料指导将在0.9％氯化钠中的药物组合物稀释以获得给药溶液。
137.在一个实施方式中，本发明的药物试剂盒的指导材料提供了一种将本发明的药物组合物施用于需要其的受试者的方法，其中该方法包括：a.将容器中的药物组合物用0.9％氯化钠稀释以获得给药溶液；b.颠倒容器以混合稀释的溶液；和c.将含有给药溶液的容器连接到装置上用于对受试者施用。
138.在一个实施方式中，本发明的密封包装的指导材料提供了一种将本发明的药物组合物施用于需要其的受试者的方法，其中在该方法中包括：a.将容器中的药物组合物用0.9％氯化钠稀释以获得给药溶液；b.颠倒容器以混合稀释的溶液；和c.将含有给药溶液的容器连接到装置上用于对受试者施用。
139.在一个实施方式中，容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。
140.在一个实施方式中，给药溶液的施用是通过静脉内(iv)输注约30分钟、约60分钟或约120分钟的时间。
141.在一个实施方式中，药物组合物被稀释以获得在给药溶液中约15mg/kg的margetuximab的治疗剂量。
142.本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导所包括的药物组合物的适当或期望用途，例如指导这种药物组合物将被施用治疗癌症，并且在某些方面，her2/neu阳性癌症(即，表达her2的癌症)，例如以预防有效量或治疗有效量。在一个实施方式中，此类癌症选自下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、胃食管连接部(gej)癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺瘤、小儿癌、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后部葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。
143.本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导这种药物组合物将被用于治疗选自以下的癌症：乳腺癌、转移性乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、gej癌或卵巢癌。
144.在一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
乳腺癌或her2
+
转移性乳腺癌。在另一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
宫颈癌。在另一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所
包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
结肠直肠癌。在另一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
子宫内膜癌。在另一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
胃癌或her2
+
gej癌。在另一个实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料指导这种药物组合物将被用于治疗her2
+
卵巢癌。
145.在任意上述实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导药物组合物被施用来治疗这样的癌症，其中这样的癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导药物组合物被施用来治疗这种癌症，其中这种癌症是原发性癌症。
146.本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导在对此类癌症的另一种治疗之前、期间或之后施用所述药物组合物以治疗此类癌症。在某些这样的实施方式中，这样的指导材料可以指导药物组合物将作为新辅助疗法施用以治疗这样的癌症。在其他这样的实施方式中，这样的指导材料可以指导药物组合物将作为用于治疗这样的癌症的辅助疗法来施用。在其他这样的实施方式中，这样的指导材料可以指导药物组合物将作为用于治疗这样的癌症的联合疗法的组分来施用。
147.本发明的药物试剂盒或本发明的密封包装所包括的指导材料可以指导药物组合物被施用以治疗这种表达her2的癌症(即，her2
+
癌症)。指导材料可以进一步指定特定的试验或表达测量，例如通过免疫组织化学或荧光原位杂交来表达her2。指导材料可以进一步指定这种her2表达是由监管机构批准使用的测试确定的(例如，fda批准的)。此类测试的示例包括herceptest
tm
、pharmdx
tm
等(参见，例如，perez,ea,等(2014)“her2 testing:current status and future directions,”cancer treatment reviews,40:276-284中描述的)。iv.施用方法
148.本发明的药物组合物(即margetuximab组合物)可以通过向受试者施用治疗有效量或预防有效量的margetuximab来提供与疾病、病症或感染相关的一种或多种症状的治疗、预防和改善。在一个实施方式中，此类药物组合物基本上是纯化的(即，基本上不含限制其效果或产生不希望的副作用的物质)。在具体的实施方式中，受试者是动物，包括哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、啮齿类动物等)或灵长类动物(例如，猴子例如食蟹猴、人，等)。在一个实施方式中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
149.如本文所用，当用于治疗癌症时，本发明药物组合物中margetuximab的“治疗有效量”是可以减缓癌症进展的量；减少体液(例如血液、外周细胞或淋巴液)、组织或器官(细胞毒性)中的癌细胞数量的量；使癌细胞的数量保持相对恒定(细胞抑制)的量；减小肿瘤大小、抑制转移、抑制肿瘤生长和/或改善癌症的一种或多种症状的量。用于配制本公开的药物组合物的治疗有效量的margetuximab在本文中提供和/或可以例如由医疗保健专业人员考虑某些因素来确定，例如所治疗的癌症类型、递送途径来确定、年龄、体重、受试者症状的严重程度和受试者的应答模式。如本文所用，当用于预防癌症时，本公开的药物组合物中margetuximab的“预防有效量”是可以预防或降低癌症发生或复发风险的量。如本文所用，
用本公开的药物组合物、容器、密封包装、试剂盒或方法治疗癌症，例如，可包括或可包括向需要其的受试者施用治疗有效量或预防有效量的margetuximab。
150.施用本发明的药物组合物(即margetuximab组合物)的方法包括但不限于肠胃外施用(例如静脉内)。在具体实施方式中，本发明的药物组合物(即，margetuximab组合物)是静脉内施用的。本发明的药物组合物可以与其他生物活性剂一起施用，例如化疗剂，包括但不限于卡培他滨、艾日布尔、吉西他滨和长春瑞滨。
151.在一个实施方式中，本发明的药物组合物(即，margetuximab组合物)的量是使用margetuximab的基于重量的剂量来确定的，以向受试者提供治疗有效量或预防有效量的margetuximab。如本文所用，术语“基于体重的剂量”是指每单位患者体重要施用的本发明分子的离散量，例如每千克受试者体重的药物毫克数(mg/kg体重，本文缩写为“mg/kg”)。计算的剂量将根据受试者在基线时的体重进行施用。通常，体重从基线或确立的平台期体重相比的显著(≥10％)改变将促使重新计算剂量。可以给予单剂量或多剂量。
152.margetuximab可以作为基于体重的剂量施用(例如，mg/kg患者体重剂量)。通常，可以使用一定剂量的margetuximab(和任选的另外的药剂)以便为受试者提供生物可利用量的试剂。如本文所用，术语“剂量”是指一次服用的指定量的药物。术语“剂量”是指在具体时间段内施用具体的量、数量和频率的剂量；因此，剂量一词包括时间特征，例如持续时间和周期数(periodicity)。
153.在某些实施方式中，以约6mg/kg至约18mg/kg的基于体重的剂量向需要其的受试者施用margetuximab。在某些实施方式中，以约6mg/kg、约8mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约18mg/kg的剂量向需要其的受试者施用margetuximab。在一个实施方式中，以约15mg/kg的剂量向需要其的受试者施用margetuximab。关于基于体重的剂量，术语“约”旨在表示为所述剂量的
±
10％的范围，使得例如，约15mg/kg的剂量将介于13.6mg/kg和16.5mg/kg之间。
154.本发明的药物组合物的剂量(即，margetuximab组合物的剂量)可以在足够包括至少2剂、至少4剂、至少6剂、至少12剂，或至少24剂(一个疗程)的时段内以周期间隔施用。例如，可以例如每两周一次(“q2w”)、每三周一次(“q3w”)、每四周一次(“q4w”)等施用剂量。这种周期性施用可以持续一段时间，例如约1至52周，或超过52周。此类治疗过程可分为增量，每个增量在本文中称为“周期”，例如在2至8周之间，在此期间施用设定数量的剂量。在每个周期中施用的剂量和/或频率可以相同或不同。可影响有效治疗受试者所需的剂量和时机的因素包括，例如，疾病或病症的严重程度、制剂、递送途径、先前的治疗、受试者的总体健康状况和/或年龄，以及受试者是否存在其他疾病。此外，用治疗有效量的化合物对受试者的治疗可以包括单一治疗或可以包括一系列治疗。
[0155]“给药方案”是剂量施用，其中以预定的频率(或一组这样的频率)以预定的周期(或多个周期)向患者施用预定的剂量(或一组这样的预定剂量)。本发明的一种给药方案包括以约15mg/kg的剂量施用本发明的margetuximab组合物，每3周施用一次。
[0156]
具体考虑在上述实施方式中，药物组合物的施用以预定频率或周期数发生，或在此类预定间隔的约1-3天内发生，使得施用发生在预定给药之前1-3天、之后1-3天，或当天，例如，每3周一次(
±
3天)。在上述实施方式中，margetuximab组合物通过静脉内(iv)输注施用。在某些实施方式中，本发明的药物组合物通过iv输注施用，其可以是连续iv输注或不连
续iv输注。在某些实施方式中，根据任意上述给药方案通过iv输注施用margetuximab组合物持续至少1个月或更长时间、至少3个月或更长时间、至少4个月、至少6个月或更长时间或至少12个月或更长时间。考虑了至少6个月或更长时间，或至少12个月或更长时间，或直到观察到疾病缓解或无法控制的毒性的治疗持续时间。在某些实施方式中，治疗在疾病缓解后持续一段时间。在某些实施方式中，治疗可因疾病、不良事件等而暂停，并在此类疾病、不良事件等消退、减轻或改善时恢复。
[0157]
在本发明方法的某些实施方式中，将药物组合物(即，margetuximab组合物)稀释到iv输液袋中，该iv输液袋包括适当的稀释剂，例如0.9％氯化钠(盐水)，用于通过iv输注施用。由于可能发生输注或过敏反应，因此可以使用预防这种输注反应的术前用药，并且在抗体施用期间应注意过敏反应的预防措施。在一个实施方式中，iv输注在约30分钟至约240分钟内施用于受试者。在某些实施方式中，iv输注在约30-120分钟、约30-180分钟、约30-120分钟、或约30-90分钟、或约60-90分钟内递送。
[0158]
尽管如上文所讨论的，可以采用各种给药和施用途径以便根据本发明向需要其的受试者提供包括margetuximab的药物组合物，但特别考虑了某些给药和给药途径用于这种治疗。本发明的药物组合物特别适用于在约30分钟、或约60分钟或约120分钟内通过iv输注施用margetuximab(例如，15mg/kg)。下面更详细地提供了这样的实施方式。v.包括药物组合物的给药溶液的施用
[0159]
包括药物组合物(例如margetuximab组合物)的给药溶液特别适用于通过重力或使用固定输注泵进行静脉内施用。将margetuximab组合物与0.9％氯化钠组合以获得margetuximab给药溶液。在某些实施方式中，治疗剂量的施用将持续至少30分钟或至少120分钟。
[0160]
在具体实施方式中，将向患者或受试者施用约15mg/kg的剂量。在其他具体实施方式中，每三周(q3w)施用约15mg/kg的剂量。在另一个具体实施方式中，此类剂量的施用将进行至少约30分钟、至少约60分钟或至少约120分钟。在另一个具体实施方式中，margetuximab给药溶液的施用将通过iv输注进行至少约120分钟对于初始剂量。在另一个具体实施方式中，margetuximab给药溶液的施用将通过iv输注进行至少约30分钟，q3w，用于后续剂量。
[0161]
为了形成给药溶液，可以将药物组合物(即，margetuximab组合物)添加到容器中，例如iv袋，其含有0.9％氯化钠(标称体积100ml或250ml)。在一个实施方式中，在将药物组合物加入到含有0.9％氯化钠的容器中之前，轻轻地使药物组合物打旋。在一个实施方式中，将适当体积的药物组合物添加到含有0.9％氯化钠的容器中以施用15mg/kg剂量的margetuximab。例如，基于在40kg至120kg范围内的患者体重，margetuximab在250ml给药溶液中的最终浓度应在2.4至7.2mg/ml之间。在一个实施方式中，容器是iv袋。在具体实施方式中，iv袋是具有聚酰胺涂层或非pvc聚烯烃或烯烃共聚物涂层的聚氯乙烯(pvc)袋或pvc iv袋。在一个实施方式中，在施用期间使用在线过滤器。在具体实施方式中，使用0.2μm孔径的线-线过滤器(line-line filter)。在另一个具体实施方案中，使用低蛋白质结合0.2μm孔径大小的聚醚砜(pes)过滤器。应将适当体积的药物组合物添加到iv袋中，并轻轻倒颠倒以混合给药溶液。
[0162]
在一个实施方式中，立即使用制备的给药溶液。在另一个实施方式中，制备的给药
溶液在25℃或2-8℃下存储多至24小时。vi.本发明组合物的用途
[0163]
本发明的药物组合物、容器、密封包装和试剂盒用于将margetuximab施用于需要其的受试者。特别地，本发明的药物组合物用于治疗癌症，并且在某些实施方式中，用于治疗其中表达her2/neu的癌症(即，her2
+
癌症)，例如以治疗有效量或预防有效量。在一些实施方式中，此类癌症选自下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、胃食管连接部(gej)癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后部葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。
[0164]
本发明的药物组合物、容器、密封包装和试剂盒特别用于治疗乳腺癌、转移性乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、gej癌或卵巢癌。
[0165]
在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
乳腺癌或her2
+
转移性癌症。在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
胃癌或her2
+
gej癌。在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
宫颈癌。在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
结肠直肠癌。在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
子宫内膜癌。在一个实施方式中，本发明的药物组合物、容器、密封包装或试剂盒用于治疗her2
+
卵巢癌。vii.本发明的实施方式
[0166]
本发明涉及以下实施方式e1-e68：e1一种药物组合物，包括约20mg/ml至约100mg/ml margetuximab、磷酸钠一水合物缓冲剂、磷酸氢二钠七水合物缓冲剂、氯化钠、l-精氨酸盐酸盐和蔗糖作为稳定剂、聚山梨醇酯80(“ps80”)和水，其中margetuximab是稳定的。e2 e1的药物组合物，其中所述组合物包括约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml的磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml ps80，并且其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph。e3 e2的药物组合物，其中所述margetuximab具有25mg/ml
±
2.5mg/ml的浓度。e4 e1-e3中任一项的药物组合物，其中所述磷酸钠一水合物具有约1.1mg/ml的浓度。e5 e1-e3中任一项的药物组合物，其中所述磷酸钠一水合物具有约1.08mg/ml的
浓度。e6e1-e5中任一项的药物组合物，其中所述磷酸氢二钠七水合物的浓度为约0.58mg/ml。e7e1-e6中任一项的药物组合物，其中所述氯化钠的浓度为约2.9mg/ml。e8e1-e7中任一项的药物组合物，其中所述l-精氨酸盐酸盐的浓度为约11mg/ml。e9e1-e8中任一项的药物组合物，其中所述蔗糖的浓度为约30mg/ml。e10e1-e9中任一项的药物组合物，其中所述ps80的浓度为约0.1mg/ml。e11e1-e10中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph。e12e1-e11中任一项的药物组合物，其中所述组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/mlmargetuximab、约1.1mg/ml的磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/mll-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/mlps80，并且其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。e13e1-e12中任一项的药物组合物，其中所述组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/mlmargetuximab、约1.08mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml的磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/mlml氯化钠、约11mg/mll-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/mlps80，并且其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。e14根据请求项e1-e13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体。e15.e14的药物组合物，其中所述约10ml体积的所述药物组合物包括：a)约250mgmargetuximab；b)约10.8mg磷酸钠一水合物；c)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；d)约29mg氯化钠；e)约110mgl-精氨酸盐酸盐；f)约300mg蔗糖；g)约1mgps80；和h)水；和其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph。e16e1-e15中任一项的药物组合物，其中所述margetuximab包括：a)具有seqidno:1氨基酸序列的重链可变结构域(vh
her2
)的cdr
l
1、cdr
l
2和cdr
l
3，和b)具有seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变结构域(vl
her2
)的cdrh1、cdrh2和cdrh3。e17e1-e15中任一项的药物组合物，其中所述组合物在2-8℃下具有至少约18个月的货架期。e18e1-e15中任一项的药物组合物，其中所述组合物在2-8℃下具有约36个月的货架期。e19e1-e18中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约270-330mosm/kgh2o的渗透压。e20e1-e19中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约275-325mosm/kgh2o
的渗透压。e21 e1-e20中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约290-315mosm/kg h2o的渗透压。e22 e1-e21中任一项的药物组合物，其中所述组合物具有约300mosm/kgh2o的渗透压。e23包括e1-e22中任一项的药物组合物的容器，其中所述容器包括约10ml体积的所述药物组合物。e24 e23的容器，其中所述约10ml体积的所述药物组合物是液体，包括：a)约250mg margetuximab；b)约10.8mg至约11mg磷酸钠一水合物；c)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；d)约29mg氯化钠；e)约110mg l-精氨酸盐酸盐；f)约300mg蔗糖；g)约1mg ps80；和h)水；和其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph。e25密封包装，包括e1-e22中任一项的药物组合物或e23或e24的容器。e26一种试剂盒，包括：a)包括药物组合物的容器，所述组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖和约0.05mg/ml至约0.20mg/mlps80和水，其中所述组合物具有约5.8至约6.4的ph；或b)包括药物组合物的容器，其中10ml的所述组合物包括约250mgmargetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mgps80，并且其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph；或c)包括药物组合物的容器，其中10ml的所述组合物包括约250mgmargetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80，并且其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph；和用于向需要其的受试者施用药物组合物的说明书。e27 e26的试剂盒，其中10ml的所述组合物包括25mg/ml
±
2.5mg/mlmargetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，并且其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。e28 e26的试剂盒，其中10ml的所述组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80、水，并且其中所述组合物具有6.1
±
0.3的ph。e29 e26-e28中任一项的试剂盒，其中所述margetuximab包括：
a)具有seq id no:1氨基酸序列的重链可变结构域(vh
her2
)的cdr
l
1、cdr
l
2和cdr
l
3，和b)具有seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变结构域(vl
her2
)的cdrh1、cdrh2和cdrh3。e30 e1-e22中任一项的药物组合物、e23-e24中任一项的容器、e25的密封包装或e26-e29中任一项的试剂盒，其中所述水是无菌、无热原的蒸馏水。e31一种治疗癌症的方法，包括使用根据e1-e22或e30中任一项的药物组合物、e23-e24或e30中任一项的容器、e25或e30的密封包装、或e26-e30中任一项的试剂盒向需要其的受试者施用margetuximab。e32 e66的方法，其中容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。e33 e31-e32或e66中任一项的方法，其中所述给药溶液在25℃下保持所述margetuximab的单体纯度约24小时或在2-8℃下保持所述margetuximab的单体纯度约24小时。e34 e31-e33或e66中任一项的方法，其中所述施用是通过静脉内(iv)输注至少30分钟。e35 e31-e34或e66中任一项的方法，其中所述施用是通过iv输注至少60分钟。e36 e31-e34或e66中任一项的方法，其中所述施用是通过iv输注至少120分钟。e37 e31-e36或e66中任一项的方法，其中将药物组合物稀释以获得15mg/kg margetuximab的治疗剂量。e38 e31-e37或e66中任一项的方法，其中给药溶液的初始施用作为iv输注施用约120分钟。e39 e31-e38或e66中任一项的方法，其中给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约60分钟。e40 e31-e38或e66中任一项的方法，其中给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约30分钟。e41 e31-e40或e66中任一项的方法，其中所述癌症是her2/neu阳性(her2
+
)癌症。e42 e31-e41或e66中任一项的方法，其中所述癌症选自由下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、胃食管连接部(gej)癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺瘤、小儿癌、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后部葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。
e43 e41-e42或e66中任一项的方法，其中所述癌症是胃癌或gej癌。e44 e31-e42或e66中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌或转移性乳腺癌。e45根据e1-e22或e30中任一项的药物组合物、e23-e24或e30中任一项的容器、e25或e30的密封包装、或e26-e30中任一项的试剂盒用于治疗需要其的受试者的癌症的用途。e46 e67的用途，其中容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。e47 e45-e46或e67中任一项的用途，其中所述施用是通过iv输注至少30分钟。e48 e45-e46或e67中任一项的用途，其中所述施用是通过iv输注至少60分钟。e49 e45-e46或e67中任一项的用途，其中所述药物组合物的施用是通过iv输注至少120分钟。e50 e45-e49或e67中任一项的用途，其中将药物组合物稀释以获得15mg/kg margetuximab的治疗剂量。e51 e45-e50或e67中任一项的用途，其中给药溶液的初始施用作为iv输注施用约120分钟。e52 e45-e51或e67中任一项的用途，其中给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约60分钟。e53 e45-e51或e67中任一项的用途，其中给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约30分钟。e54 e45-e53或e67中任一项的用途，其中所述癌症为her2/neu阳性(her2
+
)癌症。e55 e45-e54或e67中任一项的用途，其中所述癌症选自下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、gej癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺瘤、儿科癌、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后部葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。e56 e45-e55或e67中任一项的用途，其中所述癌症为胃癌或gej癌。e57 e45-e55或e67中任一项的用途，其中所述癌症为乳腺癌或转移性乳腺癌。e58 e31-e44或e66中任一项的方法，或e45-e57或e67中任一项的用途，其中所述受试者是人类受试者。e59 e1-e22中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约25℃下保持所述margetuximab的单体纯度至少约3个月。e60 e1-e22中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约2-8℃下保持所述margetuximab的单体纯度至少约18个月。
e61 e1-e24中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约2-8℃保持所述margetuximab的电荷异质性特征至少约36个月。e62 e1-e25中任一项的药物组合物，其中所述水是无菌、无热原的蒸馏水。e63 e1-e26中任一项的药物组合物，其中所述组合物是无菌的。e64一种试剂盒，其包括e1-e27中任一项的药物组合物、e28或e29中任一项的容器、或e30的密封包装，并且任选地还包括用于将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。e65一种密封包装，包括e1-e27中任一项的药物组合物，或e28或e29中任一项的容器，或请求项e31-e35中任一项的试剂盒，并且任选地还包括用于将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。e66 e31的方法，其中所述方法包括：a)将容器中的药物组合物在0.9％氯化钠中稀释以获得给药溶液；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将包含给药溶液的容器连接到装置上，用于对受试者施用。e67 e45的用途，其中所述用途包括：a)在0.9％氯化钠中稀释容器中的药物组合物以获得给药溶液；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将包含给药溶液的容器连接到装置上，用于对受试者施用。e68 e45、e46或e67中任一项的用途，其中所述给药溶液在25℃保持所述margetuximab的单体纯度约24小时或在2-8℃保持所述margetuximab的单体纯度约24小时。
实施例
[0167]
现在已经对本发明进行了一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例以阐释的方式提供并且不旨在限制本发明，除非另有说明。实施例1开发含有margetuximab的药物组合物
[0168]
如上文所公开，margetuximab包括her2/neu结合结构域，该结合结构域包括具有seq id no：1的氨基酸序列的重链和具有seq id no：2的氨基酸序列的轻链，其中：轻链包括可变结构域(vl
her2
)，其包括margetuximab的cdrl1、cdrl2和cdrl3；并且重链包括可变结构域(vh
her2
)，其包括margetuximab的cdrh1、cdrh2和cdrh3。包括margetuximab的稳定药物组合物(“margetuximab药物产品(dp)组合物”)被开发为小瓶中的液体组合物。1.1.margetuximab dp组合物的目标产品特征
[0169]
margetuximab dp组合物的目标产品特征如以下表1所示。
1.2 margetuximab dp组合物的开发——研究设计和结果
[0170]
制备初始制剂(pbs-t)，其包括25mg/ml margetuximab、1.08mg/ml磷酸二氢钠、0.58mg/ml磷酸氢二钠、8.7mg/ml氯化钠、0.05mg/ml聚山梨醇酯80(“ps80”)，ph 6.1。通过se-hplc监测margetuximab的稳定性，并且显示冷冻和解冻后纯度百分比下降1％，2-8℃储存9个月后纯度百分比下降又一个1.3％。为了提高margetuximab的稳定性，对该抗体分子进行了制剂研究。在制剂中添加蔗糖作为低温保护剂，并在长期溶液储存期间稳定蛋白质以防止物理和化学降解。l-精氨酸盐酸盐用于帮助蛋白质重折迭和缓解抗体聚集：它还被添加以稳定溶液中的蛋白质。ps80被选择用于稳定蛋白质以抵抗接口应力并防止形成聚集体和颗粒。
[0171]
筛选各种制剂以评估ph和缓冲/离子强度在5.0-6.5范围内的作用。作为参考，来自cief的margetuximab的pi范围是8.1-9.1。本研究中使用的缓冲盐是乙酸钠、柠檬酸钠和磷酸钠。使用蔗糖、蔗糖-l-精氨酸盐酸盐组合和海藻糖在ph 5.0和ph 6.0下进行赋形剂筛选。将这些赋形剂的添加效果随着ps80浓度从0.05mg/ml增加到0.1mg/ml，与pbs-t(含0.05mg/ml ps80的pbs)制剂中margetuximab的稳定性进行了比较。
[0172]
一种制剂(f1)，其包括1.1mg/ml磷酸二氢钠一水合物、0.58mg/ml无水磷酸氢二钠七水合物、2.9mg/ml氯化钠、11mg/ml精氨酸盐酸盐、30mg/ml蔗糖和0.1mg/ml ps80，ph 6.1(磷酸氢二钠的七水合物形式允许在渗滤缓冲液制备过程中更容易溶解，但使用0.26mg/ml无水磷酸氢二钠提供等效制剂)，被选择用于进一步研究，因为表2中的se-hplc结果显示与pbs-t制剂缓冲液相比提高了margetuximab稳定性。
t＝0.05mg/ml ps80；2t＝0.1mg/ml ps80；nd＝未确定。
a 9个月液体储存稳定性。
b 2个月液体储存稳定性。
[0173]
从稳定性的角度来看，发现与f1制剂中选定的赋形剂组合的磷酸钠缓冲液在ph6.1时是适当的缓冲液。如下文更详细描述的，该结论通过对使用f1制剂的组分制造的margetuximab dp组合物在药物物质冷冻/解冻后的长期制剂稳定性研究得到确认。这种f1制剂缓冲液使冷冻的margetuximab dp组合物在≤60℃下保持稳定。选定的margetuximab dp组合物的组分如以下表3所示。*长期稳定性研究表明，包括1.08mg/ml至1.1mg/ml磷酸二氢钠一水合物的dp组合物是等效的。1.3.长期制剂稳定性研究
[0174]
与其他两种制剂相比，对margetuximab f1制剂进行了长期物理和化学稳定性研究。这3种制剂的单体纯度百分比和亚可见颗粒(svp)计数特征具有可比性。然而，在2-8℃下储存18个月后的效力结果表明，与ph 5.1的其他两种制剂相比，ph6.1的f1制剂保留了更高的效力。这些结果进一步确认，基于在2-8℃下储存18个月的稳定性和效力数据，ph6.1的f1制剂是优化制剂。此外，稳定性研究指示f1制剂支持在2-8℃下储存36个月。表4显示了margetuximab f1制剂的长期稳定性研究资料。so＝轻微乳白色；c＝透明；l＝无色；mpp＝摇动样品时可能含有可见颗粒；av＝酸性变体；bv＝碱性变体a在零时未获得svp和效力资料。使用margetuximab参考标准物测量零时的ief数据。
1.4.使用实验设计的margetuximab组合物表征和稳健性研究
[0175]
然后进行了实验设计(doe)研究，以验证使用的margetuximab组合物的稳健性，并开发margetuximab dp组合物制造工艺的控制策略。doe研究用于表明margetuximab dp组合物超出目标组合物的一系列组合物参数上的稳健性，margetuximab dp组合物在2-8℃的推荐储存温度下评估12个月和在25℃的加速温度条件下评估6个月。
[0176]
研究了五个组合物参数的范围，如表5和表6所示。除了为doe研究设计所设计的所有制剂(f1-f12)外，分别评估中心点制剂f13和f14，以及低和高蛋白质浓度制剂f7和f15。f15的margetuximab浓度较高，为27.5mg/ml。制剂f7中的margetuximab浓度降低至22.5mg/ml。制剂f7和f15中的所有其他因素是相同的。在doe研究中，赋形剂浓度范围为目标
±
15％，并且ps80浓度范围为目标值的
±
50％。基于由于磷酸钠缓冲剂的缓冲能力的限制，doe研究的ph在ph5.8至ph6.6范围内进行了评估。评估的蛋白质浓度范围为目标
±
10％。
[0177]
仅针对初始t＝0样品分析了制剂的ph、浓度和渗透压数据，并且所有结果均符合预期。缓冲剂、ph和赋形剂对高分子量物质(hmws)、酸性变体(av)、碱性变体(bv)和亚可见颗粒(svp)的作用分别通过尺寸排阻色谱(se-hplc)、离子交换色谱(ie-hplc)和光阻(light obscuration)(hiac)来监测。
[0178]
用于doe制剂稳健性研究的分析测定和稳定性矩阵(matrix)如以下表7和表8所
示。nt＝未测试nt＝未测试1.5使用实验设计的制剂稳健性稳定性研究结果
[0179]
以下部分讨论了针对不同产品质量属性的制剂稳健性稳定性研究的结果。在制备后对所有制剂条件测量的ph值和渗透压均为或接近目标值，并且在所有对稳定性的条件下ph值均未发生改变。1.5.1 se-hplc监测的％单体、％hmw和％lmw物质的结果
[0180]
se-hplc研究表明，在2-8℃下储存的配制样品可稳定15个月，数据趋势显示稳定性没有重大改变。doe设计空间中较高ph6.6制剂的％hmw(高分子量)物质含量比较低ph5.8制剂高约0.2％。即使在25℃下储存6个月后，单体纯度也仅下降为～97-98％。正如预期的那样，在这种加速稳定性储存条件下，所有制剂中的％hmw物质含量在6个月内增加了约0.5-0.7％和％lmw(低分子量)物质增加了约0.4％。较高ph 6.6制剂的％hmw物质含量比在25℃下储存6个月的较低ph 5.8制剂高0.3-0.7％。
[0181]
这些稳定性数据表明，在所评估的范围内，margetuximab f1制剂的ph、赋形剂和缓冲剂条件的改变不会导致％单体、％hmw和％lmw物质在推荐的2-8℃储存温度下随着储存时间的变化而发生重大改变。1.5.2 ie-hplc监测的电荷异质性改变
[0182]
通过ie-hplc测量margetuximab doe样品的酸性/碱性变体和主峰。12个月的时间点稳定性样品在13个月时通过ie-hplc进行测试。
[0183]
通过ie-hplc检测到在2-8℃下储存13个月的margetuximab的微小改变。在13个月
内，对于高ph6.6制剂，酸性物质增加了～8％，而在2-8℃下，对于低ph5.8制剂，该物质减少了～5％。对于低ph5.8制剂，碱性物质增加了～2.5-5％，而对于ph6.1制剂，它们增加了～8-9％。对于ph6.6制剂，没有观察到碱性物质的重大改变。
[0184]
在25℃下储存6个月的margetuximab的酸性变体对于ph6.6制剂显著增加～40％，而对于ph5.8制剂这些变体增加～5％。在25℃时，ph5.8制剂的碱性变体增加了～18％，而对于ph6.6制剂，它们在6个月内下降了～5％。
[0185]
稳定性研究的结果表明，ph＝6.1
±
0.3是在推荐的2-8℃储存下降解物最低的最佳ph范围。在2-8℃下的ph6.1制剂条件显示，通过ie-hplc监测的碱性物质随储存时间而增加，而酸性物质变体显示出轻微的增加。但是，观察到在25℃储存条件下在ph6.1时，酸性变体比碱性变体增加更多。
[0186]
这些制剂稳健性稳定性研究表明，margetuximab f1制剂的赋形剂的ph值和缓冲条件仅导致在评估的范围内，在2-8℃的推荐储存温度下的储存期间电荷异质性特征的微小改变。如表9所示，电荷异质性变体的这些微小改变并未转化为margetuximab相对效力的重大改变。1.5.3视觉外观和亚可见颗粒
[0187]
在2-8℃下储存12个月的所有制剂样品的视觉外观结果是透明的、无色的，并且在储存稳定性期间不含可见颗粒。
[0188]
亚可见颗粒(svp)数据是从对储存在2-8℃和25℃下的doe样品的基于hiac光阻的测定获取的。在所研究的ps80浓度范围内，发现svp计数正好在可接受的限制内。在研究的时间过程中，无论是绝对颗粒计数还是相对于药典规格，svp计数没有显著增加：对于≥10μm颗粒，≤6000颗粒/小瓶，和对于≥25μm颗粒，≤600颗粒/小瓶。
[0189]
基于视觉外观结果和亚可见颗粒数据，确认所评估的ps80水平在稳定margetuximab dp组合物以防止颗粒形成方面是有效的。在不同储存条件下测量的汇总hiac数据如下。对于在2-8℃下储存13个月的样品，≥10μm颗粒的svp计数≤80计数/ml，并且对于≥25μm颗粒，其为≤30计数/ml。对于在25℃下储存6个月的样品，≥10μm颗粒的svp计数≤70计数/ml，并且对于≥25μm颗粒，其为≤30计数/ml。1.5.4通过细胞生长抑制生物测定监测的相对效力改变
[0190]
使用细胞生长抑制生物测定对显示电荷异质性特征改变的选择样品评估选择制剂doe样品的相对效力，以监测抗体的功能方面。所选制剂f2(ph＝6.6)、f5(ph＝5.8)和f13(目标ph＝6.1)在2-8℃下储存12个月的效力数据显示在表9中。制剂f2和f5被选择用于效力测量，因为它们涵盖了ph范围的低端和高端，并且它们含有相同浓度的赋形剂。margetuximab药物产品的相对效力在2-8℃下储存12个月的选定的低ph和高ph制剂中相当。
1.5.5结果
[0191]
为margetuximab f1制剂选择的赋形剂浓度和溶液条件适合在推荐的2-8℃储存温度下的药物产品稳定性。稳定性研究结果确认，margetuximab制剂f1在测试的doe制剂范围内是稳健的。所有制剂的ph都处于或接近目标。在doe研究中，制剂ph值在5.8-6.6之间改变，在2-8℃下对margetuximab单体含量没有实际影响，并且对通过se-hplc、亚可见和可见颗粒的％hmw和％lmw含量没有影响。对于通过ie-hplc监测的电荷变体而言，ph6.1的制剂是最佳的，因为与其他ph条件相比，ph 5.8的制剂具有更高的碱性变体，而ph 6.6的制剂显示出比其他ph条件更高的酸性变体。在这个ph范围内，margetuximab doe研究样品在2-8℃下储存多至12个月时表现出可接受的效力。除了此处显示的制剂稳健性资料外，f1制剂具有一致且可接受的稳定性36个月。1.6制剂开发总结
[0192]
margetuximab dp组合物通过添加赋形剂设计，所述赋形剂被选择用于冷冻保存和冷冻/解冻保护(蔗糖)、防止蛋白质聚集的胶体稳定性和构象稳定性(l-精氨酸.hcl)以及用于空气/溶液接口的稳定性(ps80表面活性剂)。选择氯化钠作为制剂的张度剂。组合物缓冲液ph目标/范围和缓冲盐的选择是由构象稳定性、胶体稳定性和生化稳定性的考虑驱动的。
[0193]
进行了实验设计(doe)研究，以验证小瓶中margetuximab dp组合物在研究指定的制剂参数范围内的稳健性。
[0194]
已经研究了ph和赋形剂浓度对产品质量属性的作用，并且已经显示ph和制剂变量的制造工艺耐受性驱动的改变对margetuximab dp组合物具有控制的效果，这完全在dp发布规范的范围内。对在2-8℃储存12个月的doe研究样品的多变量分析(mva)结果确认，margetuximab dp组合物在对于ph、蛋白质浓度、赋形剂和ps80浓度测试的广泛范围内是稳定的。统计mva模型输出提供了95％置信水平的保证，即当前的margetuximab dp组合物可以稳健地经受赋形剂浓度和ps80浓度的改变。
[0195]
模型分析进一步确立了这样的结论，即虽然ph对溶液中的margetuximab单体和电荷变体稳定性具有统计学上显著的影响，但doe研究实验数据表明ph值的作用实际上并不显著。随着储存温度和时间的增加，碱性电荷变体在ph 5.8时增加，而酸性电荷变体在ph 6.6时增加。所研究的5.8-6.6的ph范围的下限有利于margetuximab的稳定性。因此，由该doe研究确定的目标ph6.1和
±
0.3的公差是最佳的。此外，margetuximab dp组合物中的ph被严格控制在
±
0.3单位内。蛋白质浓度和缓冲盐浓度不影响在2-8℃的稳定性。
[0196]
总之，doe研究确认了缓冲剂对维持margetuximab dp组合物的ph和相应稳定性的适合性。缓冲盐的组合浓度和氯化钠赋形剂的浓度在目标浓度的
±
15％范围内变化，并且结果指示缓冲强度改变对在2-8℃的dp的推荐储存温度储存时的制剂总体稳定性没有显著影响。1.7.如何供应margetuximab组合物
[0197]
margetuximabdp组合物以无菌缓冲水溶液供应，并在符合usp和ph.eur的顶端带有20mm和b2-40涂层丁基橡胶塞的i型硼硅酸盐10cc玻璃小瓶中存在。margetuximab dp组合物的组分在表3中提供。每个margetuximab dp组合物小瓶的标称含量为10ml。每个小瓶填充有10.5-10.8ml的液体。包括过量填充以确保有足够的体积来提取(withdrawal)10ml(250mg)的margetuximab以进行剂量递送。目标填充体积、可输送体积和小瓶/注射器保留体积通过可提取体积测试确定。margetuximab dp组合物是一种基本不含可见颗粒的无色的发乳白光的溶液。margetuximab dp组合物小瓶中可能存在固有的蛋白质颗粒。实施例2margetuximab iv施用兼容性研究
[0198]
margetuximab dp组合物以单剂量小瓶形式提供，并在用0.9％氯化钠注射液，usp(生理盐水)稀释后作为静脉(iv)输注施用。稀释度是根据患者的体重和剂量计算的。为了制备输注液，margetuximab的溶液稀释在含有生理盐水的市售iv施用袋中进行。使用市售的iv泵和iv施用管道系统(tubing)装置将输注溶液从剂量制备的生理盐水iv袋中施用至患者。如下文更详细描述的，稳定性和兼容性研究是以稀释和储存剂量制备的margetuximab在25℃下多至24小时，并使用未过滤和过滤的iv输注装置iv施用margetuximab30分钟、60-分钟和120分钟的iv输注周期进行的。
[0199]
在初始的兼容性研究中，margetuximab dp组合物被稀释在与临床常用的相同组合物的iv袋中，即保持在25℃的聚氯乙烯(pvc)、聚烯烃和聚烯烃共聚物。测试iv袋中的稀释方案遵循统筹法(bracketing approach)，从而针对每种表示高剂量和低剂量浓度的iv袋类型测试多个药物浓度。如通过尺寸排阻色谱法(se-hplc)和蛋白质浓度恢复进行评估的，margetuximab的结构完整性在所有条件和时间点下均保持不变。这些研究支持当在pvc、聚烯烃和聚烯烃共聚物iv袋中用生理盐水稀释时，margetuximab的稳定性及其临床施用的兼容性。2.1稀释剂和输注装置的初始兼容性研究(120分钟iv输注)
[0200]
使用生理盐水作为稀释剂进行了三项margetuximab的兼容性研究。进行了第四项兼容性研究以实施过滤延伸装置从而减少任何亚可见蛋白质颗粒。进行这项研究是为了确保margetuximab dp组合物与具有低蛋白质结合0.2μm孔径pes过滤器的iv输注装置的兼容性和稳定性。剂量队列范围、所研究的iv袋/输注装置的类型和关键研究结果总结在表10中。
nt＝未测试
[0201]
250ml iv袋中的稀释方案遵循40-120kg患者体重统筹方法，使用分配给每个研究的给药队列(cohort)。使用表11a-11b中所示的分析测定评估在环境温度(～25℃)和iv输注时间下各种iv袋中的margetuximab剂量溶液的保持时间的作用。
[0202]
通过在a280的uv光谱分析从iv袋中取出的测试样品的蛋白质浓度，以检测由于吸附造成的margetuximab的潜在损失，并通过se-hplc监测margetuximab的％单体和％高分子量(hmw)物质来分析结构完整性。在表11a-11b中显示了使用生理盐水作为稀释剂，在有和没有iv输注延伸装置的情况下兼容性研究的总结分析结果。在iv袋中稀释后储存多至8小时的margetuximab的回收率在测试的最低浓度(0.018mg/ml)下≥82.2％，并且在测试的所有其他浓度(0.090mg/ml、0.50mg/ml和7.2mg/ml)下≥95.2％。将输注溶液通过标准iv施用装置后，margetuximab的回收率为≥98.2％。在所有条件和时间点都维持margetuximab的结构完整性。这些数据支持当在pvc、聚烯烃和烯烃共聚物iv袋中用生理盐水稀释时，margetuximab的稳定性及其临床施用的兼容性。
[0203]
表11a-11b中显示的数据确认，margetuximab dp组合物在由pvc和聚烯烃制成的市售生理盐水iv袋中是相容的。研究表明，当使用(pes)过滤的iv施用装置施用120分钟时，margetuximab在生理盐水iv袋中的兼容性和稳定性。margetuximab的回收率是可接受的，并且其结构完整性得以保持。在亚可见或可见颗粒形成方面没有观察到不利趋势，并且这进一步支持了在临床环境中使用过滤的iv施用装置，以减轻正被施用给患者的颗粒的潜在风险的建议。
nt＝未测试
a b.braun excel iv袋中使用的烯烃是乙烯和丙烯。iv袋中使用的烯烃是乙烯和丙烯。na＝不适用2.2与生理盐水和输注组分的最终兼容性研究(30分钟和60分钟iv输注时间)
[0204]
该研究描述了margetuximab dp组合物与用于稀释margetuximab dp组合物的稀释剂在约30或约60分钟内进行iv施用的兼容性。进行这些模拟的iv输注兼容性研究以支持30或60分钟输注时间用于margetuximab的施用。
[0205]
评估与iv输注袋兼容性的最坏情况是在室温下iv袋中的剂量溶液对于低蛋白浓度和高蛋白浓度的储存时间，包括袋中允许的蛋白浓度范围。理由是蛋白质吸附和相关的不稳定性会随着暴露在较高温度(～25℃)的时间和在低到高蛋白质浓度下而发生。在margetuximab的情况下，在研究期间模拟以支持兼容性的最坏情况是在usp iv袋0.9％氯化钠输注液中在25℃输注0.5至7.2mg/ml之前24小时的储存时间。
[0206]
评估与用于剂量施用的iv管道系统的兼容性的最坏情况是iv输注的流速。理由是不同的流速会导致剪切力的潜在差异，从而影响分子的物理稳定性。在margetuximab剂量施用的情况下，在具有不同袋类型的模拟研究期间仅使用具有0.2μm孔径pes在线过滤器的聚乙烯(pe)涂布的pvc管道系统装置，以评估对应于30至120分钟输注时间的流速对产品质量的影响。
[0207]
用于margetuximab dp组合物的iv施用的兼容稀释剂和组分，以及输注时间和流速总结在以下表12中。iv袋与各个过滤器输注装置的组合被分配了唯一的鉴定代码(即，a、b、c、d)，用于本节表格中的缩写描述。60分钟的输注研究评估了组分装置a、b、c和d的广泛范围，并且30分钟的输注研究比较了组分装置a和b。科学证明选择这些组分的详细数据将在后续部分中描述。ab.braun excel iv袋中使用的烯烃是乙烯和丙烯。b模拟30分钟输注的实际输注时间和流速分别为20分钟和833ml/h。2.2.1.实验计划和资料总结
[0208]
为了支持更短的施用时间，以下研究使用margetuximab dp组合物进行了30分钟
和60分钟的模拟输注。通过将margetuximab dp组合物稀释到生理盐水iv袋中来评估margetuximab的兼容性。评估了由聚乙烯(pe)涂布的pvc管道系统装置与pes在线过滤器组成的iv延伸装置材料的兼容性。使用统筹法计算表13中所示患者体重范围的总剂量。稀释度是根据15mg/kg的剂量和患者体重计算的。
[0209]
在这些兼容性研究中，在初始时间(t＝0)、8小时和24小时收集了在环境温度～25℃的iv袋中保存的盐水稀释的margetuximab样品。该研究是在作为最坏情况温度的室温下进行的，并且数据结果也适用于2-8℃的储存条件，考虑到dp在盐水中的溶解度在这些温度下应具有可比性。在通过在线过滤器iv装置进行60分钟模拟施用后收集样品。在通过在线过滤器iv装置后，还从20分钟的模拟输注中收集样品，以评估30分钟输注的流速。收集的样品通过蛋白质浓度和回收率、视觉检查、ph、se-hplc、ie-hplc、hiac和通过细胞生长抑制生物测定的效力进行评估。
[0210]
对于margetuximab dp组合物施用的低和高剂量浓度情况下的各自质量属性，所有分析数据都进行了比较讨论。超过(over)100％的表观回收百分比反映了使用注射器的测定不确定性和样品稀释误差。将保存样品保存在iv袋中并且未过滤。2.2.2.兼容性研究资料：蛋白质浓度、回收率和ph
[0211]
对于30分钟和60分钟的模拟输注，以及在iv袋中在室温下24小时的保持时间，蛋白质浓度、回收率和ph数据在表14中给出。
[0212]
用生理盐水稀释的margetuximab的ph在6.0左右，接近margetuximab dp组合物的ph，其中margetuximab抗体最稳定。在输注后收集的低剂量浓度0.5mg/ml给药样品中，在所有情况下都回收了》98％的蛋白质。因此，蛋白质吸附到iv袋、管道系统和过滤器的内表面的风险很低。在高剂量浓度的情况下，所有4个组分装置中的蛋白质回收率均超过99％，确认在低剂量和高剂量浓度情况下吸附驱动的损失不是问题。来自所有测试组分装置的数据显示没有异常趋势。
nt＝未测试2.2.3.亚可见颗粒
[0213]
表15中通过光阻的亚可见颗粒计数还表明，在模拟的30分钟和60分钟输注期间，0.2μm在线过滤器有效地减少了在线过滤后的计数。这些亚可见颗粒计数通过usp《788》标准，适用于容器尺寸≥100ml的大体积注射。
2.2.4.兼容性研究结果：单体稳定性和电荷异质性
[0214]
margetuximab对于低剂量浓度和高剂量浓度溶液在组分装置中保留其单体稳定性和纯度百分比，如对于模拟的输注研究的表16所示。通过ie-hplc在低和高剂量浓度下检测到电荷变体改变最小。
nt＝未测试。2.2.5.效力
[0215]
生物测定结果表明，margetuximab在60分钟输注期间在测试的组分装置中在低剂量和高剂量浓度溶液二者中均保持其效力。相对效力数据由细胞生长抑制生物测定产生，并且模拟的60分钟输注数据列于表17。60分钟输注时间后来自所有4个组分装置的低剂量和高剂量浓度溶液二者的数据位于78-100％相对效力范围。通过iv管线输注30分钟的样品的％蛋白质回收率与60分钟和120分钟的输注相当。因此，预期30分钟输注后margetuximab的效力代表60分钟输注后的效力，因为已显示蛋白质浓度在30或60分钟输注期间没有改变。
2.2.6.概括
[0216]
本节中描述的兼容性研究证实，当稀释到聚氯乙烯(pvc)iv袋或聚烯烃(聚乙烯和聚丙烯)制成的iv袋中的100ml或250ml 0.9％氯化钠(盐水)(通过稳定性研究发现，由于亚可见颗粒计数过多，5％右旋糖iv溶液与margetuximab组合物不兼容)中时，margetuximab dp组合物在环境温度条件下24小时内是稳定的并保持其效力、单体纯度和电荷变体特征，并且可使用仅聚酰胺或聚烯烃，或烯烃共聚物。margetuximab的iv施用需要过滤延伸装置。使用具有低蛋白质结合0.2μm孔径聚醚砜(pes)在线过滤器的聚乙烯涂布的pvc输注装置与在用于剂量给药的生理盐水中稀释的margetuximab剂量溶液相容。0.2μm孔径pes在线过滤器有效地减少了输注过程中蛋白质可见颗粒和亚可见颗粒计数，以满足usp《788》验收标准并确保患者安全。0.5至7.2mg/ml的margetuximab剂量浓度在上述iv袋和iv管线中在2-8℃或室温下储存多至24小时是稳定的。进行的兼容性研究支持使用100ml或250ml生理盐水iv袋的120分钟和30分钟的iv输注。
[0217]
margetuximab dp组合物(用f1制剂的组分制造)可以以15mg/kg的iv输注施用，每3周120分钟，或每3周最少30分钟。实施例3延长稳定性研究
[0218]
在有塞的10cc玻璃小瓶中进行了margetuximab dp组合物的长期稳定性研究。对margetuximab dp组合物在推荐的2-8℃条件下储存多至48个月和在25℃加速条件下储存多至6个月的稳定性进行了评估。3.1实验计划
[0219]
分别在表18a和18b中给出在2-8℃和25℃的储存条件下使用的测试和通常评估的间隔的总结。这些研究在至少三个(多至八个)不同的批次上进行。大多数研究是在小瓶颠倒的情况下进行的，至少有一项研究是在小瓶直立的情况下进行的。
表18a-18b中使用的缩写：cci＝容器闭合完整性；ce-sds＝毛细管电泳-十二烷基硫酸钠；elisa＝酶联免疫吸附测定；hplc＝高效液相色谱；ie-hplc＝离子交换hplc；se-hplc＝尺寸排阻hplc；ns＝未计划(指示此时间点不需要分析)。3.2结果
[0220]
在2-8℃下储存48个月和在25℃下储存6个月的代表性批次的所有测试结果分别显示在表19a-19b和表20中。下面提供了有关测定效力、纯度和蛋白质稳定性(单体和酸变体)的其他详细信息。
表19a-19b和表20中使用的缩写：cgi＝细胞生长抑制；se-hplc：％hmw＝％高分子量物质，％lmw＝％低分子量物质；mp＝主峰，apg＝酸性峰组，bpg＝碱性峰组；c＝透明；so＝轻微乳白色；l＝无色；py＝浅黄色；pb＝浅棕色；fnp＝基本上没有可见的外来颗粒；mpp＝可能含有可见的蛋白质颗粒；fpp＝基本上不含可见的蛋白质颗粒；cpp＝含有可见的蛋白质颗粒；ns＝未计划；表示该时间点不需要测试。3.2.1.效力测定稳定性数据
[0221]
对于fcr结合elisa，在推荐的或加速的储存温度下，效力数据没有或只有很小的趋势变化(trend)。her2结合elisa和细胞生长抑制(cgi)生物测定均显示，在2-8℃的推荐储存温度下，相对效力随时间的推移略有下降。在稳定性指示方面，cgi生物测定是cgi生物测定和her2结合elisa之间更敏感的效力测定；在推荐的储存温度下，her2结合elisa的平均斜率为-0.17％/月，而cgi生物测定的平均斜率为-0.45％/月。
[0222]
在25℃的加速储存温度下，类似的趋势也很明显。加速储存温度下her2结合elisa的平均斜率为4.7％/月，而cgi生物测定的平均斜率为-7.8％/月。3.2.2.se-hplc稳定性数据汇总
[0223]
se-hplc用于监测％单体、％hmw和％lmw。在2-8℃的推荐储存温度下，lmw％没有改变或改变很小。在推荐的储存温度下，％单体和％hmw数据有较小趋势变化；各自以大约0.01％/月的速度的％单体消亡(decease)和％hmw增加在48个月的监测中正好处于可接受的水平。
[0224]
在加速的稳定性温度下，％hmw增加的速度约为0.08％/月，这比在推荐的储存温度下更快，但通过6个月的监测，％hmw仍保持在可接受的水平。％单体在加速温度下的下降速度比在推荐的储存温度下更快，并且在6个月的监测中保持在可接受的水平。
3.2.3.ce-sds稳定性数据汇总
[0225]
通过毛细管电泳随着时间的推移监测纯度，特别是还原型ce-sds和非还原型ce-sds。在2-8℃的推荐储存温度下，还原型ce-sds和非还原型ce-sds二者的％纯度结果存在较小趋势变化。还原型ce-sds的汇总斜率(pooled slope)为-0.01％/月，非还原型ce-sds的汇总斜率为-0.02％/月，指示在48个月的监测中纯度保持在可接受的水平。在25℃的加速储存条件下，还原型ce-sds的这些速度增加到0.24％/月，非还原型ce-sds的速度增加到-0.43％/月，但通过6个月的监测保持在可接受的水平。3.2.4.ie-hplc稳定性数据汇总
[0226]
通过ie-hplc数据随时间的推移监测电荷变体(％酸性峰组(％apg)和％碱性峰组(％bpg))和margetuximab的主峰(％主峰)。在推荐的储存温度下，％主峰以-0.46％/月的速度下降，而％apg以0.16％/月的速度增加，并且％bpg以0.30％/月的速度增加。加速和推荐的储存条件趋势之间的改变的相对速率的差异是由于各个降解反应的不同温度依赖性，其导致酸性和碱性变体峰。3.3.稳定性结论
[0227]
来自多个批次的稳定性指示方法的定量数据的上述分析支持在2-8℃的推荐储存条件下至少36个月的货架期。表19a-19b和表20中所显示的代表性稳定性数据指示，所有其他测试(定性和半定量或非定量测试)在至少36个月内也保持在可接受的限度内，并支持至少约36个月的货架期。实施例4材料和方法4.1通过hiac液体颗粒计数的亚可见颗粒
[0228]
根据usp《787》“光阻颗粒计数测试”进行颗粒计数分析。采用了使用光阻传感器的电子液载颗粒计数系统(hiac)。颗粒在三个尺寸范围内计数：≥2μm、≥10μm和≥25μm。对在2-8℃和25℃储存的样品进行分析。4.2外观
[0229]
在满足最小强度要求的良好可见光下，在白色和黑色背景两者前视觉上评估外观。样品等分试样在透明玻璃小瓶中进行评估。检查的属性包括溶液的颜色和溶液的透明度。外观程序符合usp《790》和ph.eur.2.2.2。4.3通过尺寸排阻高效液相色谱法(se-hplc)的单体纯度
[0230]
基本上如本文所述使用se-hplc来测量产品纯度。在磷酸盐缓冲盐水中将样品稀释至1mg/ml的最终浓度。以0.5ml/min的流速将样品注入(每次注射50μg)至se-hplc柱(tsk-凝胶g3000sw
xl
，7.8mm x 30cm，5μm颗粒，孔径)，并用磷酸钠/硫酸钠缓冲液均衡洗脱。运行时间为30分钟。使用280nm的紫外(uv)吸亮度检测洗脱的蛋白质。可报告的结果是单体纯度，计算为产品单体峰的面积百分比(与不包括赋形剂峰的所有峰相比)。还报告了表观分子量大于igg单体的所有非赋形剂物质的总百分比(称为高分子量物质，或hmw)，以及表观分子量低于igg的所有非赋形剂物质的总百分比单体(称为低分子量物质，或lmw)。hmw与igg的二聚体、三聚体和更大的寡聚体一致。lmw可由部分分子、抗体片段和游离的轻链和重链组成。4.4通过离子交换色谱法(ie-hplc)的电荷异质性和特性(identity)
[0231]
ie-hplc用于电荷异质性测试，基本上如本文所述。样品在流动相a[20mm 2-(n-吗啉基)乙磺酸(mes)，ph6.5]中稀释至2.5mg/ml的最终浓度。以0.5ml/min的流速和35℃的恒定柱温将样品注入(每次注射100μg)至离子交换hplc柱(thermo scientific propac wcx-10分析柱，4x250 mm，5μm颗粒)。从5％至25％流动相b(20mm mes，0.5m nacl，ph 6.5)应用线性洗脱梯度，然后使用前100％和然后5％流动相b进行柱再生。总运行时间为75分钟。使用280nm的紫外(uv)吸亮度检测洗脱的蛋白质。各种带电产品物质被拆解为主峰、酸性峰组(apg)和碱性峰组(bpg)的群，它们的电荷异质性以占总峰面积的百分比报告(即，％主峰、％apg和％bpg)。4.5通过cief的电荷异质性和特性
[0232]
可选地，可以通过毛细管等电聚焦(cief)评估margetuximab的电荷异质性和特性。例如，可以使用带有alcott 720nv自动进样器(proteinsimple)的ice3系统进行cief。对于此类分析，制备含有载体两性电解质和pi标记物的margetuximab参考标准物和测试物品样品，并装载入毛细管盒中进行分析。毛细管每一端的电解槽都填充了阳极液和阴极液。施加电压，并且将样品聚焦在它们的pi处。照相机以频繁的规律间隔(例如，每30秒)拍摄整个毛细管柱的紫外光吸收图像，从而可以实时监测聚焦步骤。使用色谱数据系统软件捕获和分析生成的分离模式图像。将测试物品电泳图谱与参考标准物的电泳图谱进行比较。该测定的可报告结果是一式两份制剂的平均主电荷峰％面积、平均酸性变体％面积和平均碱性变体％面积。
[0233]
为了确认特性，如果需要，测试物品的主峰pi应在margetuximab参考标准物的主峰pi的0.5pi单位内，并且在给定的样本集内，测试物品特征必须与参考标准物进行定性比较。4.6通过还原型ce-sds的纯度
[0234]
还原型十二烷基硫酸钠毛细管电泳法(还原型ce-sds)通过将变性、解离和还原的轻链(lc)和重链(hc)从产品相关物质和杂质(如轻链和重链片段和不可还原的加合物)中分离出来，提供产品纯度的定量信息。margetuximab测试物品首先在水中稀释至2mg/ml，然后进一步稀释2倍到含有sds和还原剂β-巯基乙醇的2x样品缓冲液中。将样品加热至70℃10分钟以使蛋白质还原和变性，然后冷却至室温。样品被电动注入sds凝胶填充的裸熔融石英毛细管(50μm内径)，使用sciex毛细管电泳系统(以前的beckman coulter和ab sciex)对其施加电场，并根据其流体动力学尺寸的差异分离蛋白质组分。通过220nm处的紫外吸亮度检测分离的蛋白质成分。可报告的结果是％产品纯度，计算为％hc和％lc的总和，使用速度校正的峰面积百分比。4.7通过非还原型ce-sds的纯度
[0235]
非还原型十二烷基硫酸钠毛细管电泳法(非还原型ce-sds)通过提供变性但完整的igg从产品相关物质和杂质(例如抗体片段、未结合的重链或轻链和共价抗体低聚物)中的分离，提供关于完整单体纯度的定量信息。margetuximab测试物品首先在水中稀释至2mg/ml，然后进一步稀释2倍到含有sds和烷化剂碘乙酰胺的2x样品缓冲液中。将样品加热至70℃ 10分钟以使蛋白质变性，然后冷却至室温。样品被电动注入sds凝胶填充的裸熔融石英毛细管(50μm内径)，使用sciex毛细管电泳系统(以前的beckman coulter和ab sciex)对其施加电场，并基于其流体动力学尺寸的差异分离蛋白质组分。通过220nm处的紫外吸亮
度检测分离的蛋白质成分。可报告的结果是％主峰(即完整igg)，使用速度校正峰面积百分比计算。4.8通过her2结合elisa的效力
[0236]
基本上如本文所述进行定量margetuximab与her2蛋白的结合活性的间接酶联免疫吸附测定(elisa)。将可溶性her2融合蛋白rherbb2/fc(her2/erbb2/neu fc嵌合体)涂布到固相(96孔测试板)上。允许连续稀释的margetuximab样品与涂布的rherbb2/fc结合。以这种方式测试测试物品和margetuximab参考标准物(rs)二者的稀释系列，以产生剂量响应曲线。然后加入碱性磷酸酶(ap)-缀合的山羊抗人κ抗体并使其与margetuximab和rherbb2/fc的复合物结合。通过添加比色ap底物实现结合的偶联抗体的定量。通过共轭ap对添加的ap底物的氧化产生可在405
±
10nm处测量的颜色产物。检测到的吸亮度回应与存在的margetuximab的量成比例。将数据拟合到受约束的四参数逻辑模型，以将吸亮度描述为margetuximab浓度的函数。可报告的结果，即测试制品相对于margetuximab参考标准物的效力，使用以下公式计算：相对效力＝ec
50
参考标准物/ec
50
测试物品。4.9通过fcγriiia结合elisa的效力
[0237]
margetuximab在fc结构域中包含点突变，其可增强margetuximab恒定区与一些人fc受体的相互作用，特别是fcγ受体亚型iiia(fcγriiia)，也称为cd16a。基本上如所述，使用间接竞争性酶联免疫吸附测定(elisa)评估fc结构域的效力。margetuximab测试物品fc与fcγriiia结合的量化是通过其与生物素标记的margetuximab竞争样品(mgah22-bt)的结合竞争的能力来测量的。为了进行测定，将可溶性重组人fcγriiia涂布至固相(96孔测试板)上。允许在恒定浓度的mgah22-bt中稀释系列的margetuximab测试物品(ta)以与固定的fcγriiia结合。以这种方式在同一测试板上分析测试物品和margetuximab参考标准物的稀释系列，以产生测试物品和margetuximab参考标准物两者的剂量响应曲线。结合的mgah22-bt的检测是通过添加与链霉抗生物素结合的碱性磷酸酶(链霉抗生物素-ap)，随后是比色ap底物来实现的。共轭ap对添加的ap底物的氧化产生可在405
±
10nm处测量的颜色产物。使用酶标仪测量颜色信号的强度(吸亮度)。颜色信号的水平与结合的mgah22-bt的量成比例。将数据拟合到受约束的四参数逻辑模型，以将吸亮度信号描述为margetuximab浓度的函数。可报告的结果，即测试物物品相对于margetuximab参考标准物的效力，使用以下公式计算：相对效力＝100％
×
ic
50
参考标准物/ic
50
测试物品4.10效力试验细胞生长抑制(cgi)试验
[0238]
基本上如本文所述进行cgi试验。bt-474细胞被铺在96孔板的每个孔中，并在37℃下沉降并粘附至孔过夜。第二天，将连续稀释的margetuximab参考标准物和测试物品添加到测试板。这些抗体稀释液与培养基中的细胞在37℃下孵育6天。margetuximab的效力是使用celltiter-发光细胞活力测试试剂盒(promega)通过监测bt-474细胞的增殖来确定的，该试剂盒通过产生发光信号来量化测定板孔中存在的atp量。发光量与每个孔中的活细胞数量成正比。剂量响应曲线拟合到受约束的四参数逻辑模型。可报告的结果，即测试物品相对于margetuximab参考标准物的效力，使用以下公式计算：相对效力＝100％
×
ic
50
参考标准物/ic
50
测试物品。
[0239]
本说明书中提及的所有出版物和专利都以引用的方式并入本文，其程度与每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示以引用的方式整体并入的程度相同。
[0240]
尽管本发明已结合其具体实施方式进行了描述，但应当理解，它能够进行进一步修改，并且本技术旨在涵盖本发明的任意改变、使用或改编，所述任意改变、使用或改编总体上遵循本发明的原理并且包括属于本发明所属领域内的已知或惯常实践并且可应用于上文所述的基本特征与本公开的这种偏离。这样的修改和改变旨在落入本公开和/或所附请求项的范围内。应当理解，本公开内容不限于特别的方法、化合物或组合物，它们当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在是限制性的。

技术特征：
1.一种药物组合物，其包括约20mg/ml至约100mg/ml的margetuximab、磷酸钠一水合物缓冲剂、磷酸氢二钠七水合物缓冲剂、氯化钠、l-精氨酸盐酸盐和蔗糖作为稳定剂、聚山梨醇酯80(“ps80”)和水，其中margetuximab是稳定的。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包括约0.94mg/ml至约1.27mg/ml的磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml的磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml的氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml的l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml的蔗糖、约0.05mg/ml至约0.20mg/ml的ps80，并且其中该组合物具有约5.8至约6.4的ph。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中该margetuximab具有25mg/ml
±
2.5mg/ml的浓度。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中该磷酸钠一水合物具有约1.1mg/ml的浓度。5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中该磷酸钠一水合物具有约1.08mg/ml的浓度。6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中该磷酸氢二钠七水合物的浓度为约0.58mg/ml。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中该氯化钠浓度为约2.9mg/ml。8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中该l-精氨酸盐酸盐的浓度为约11mg/ml。9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中该蔗糖浓度为约30mg/ml。10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中该ps80的浓度为约0.1mg/ml。11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph。12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包括25mg/ml+2.5mg/ml的margetuximab、约1.1mg/ml磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80，并且其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包括25mg/ml+2.5mg/ml的margetuximab、约1.08mg/ml的磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80，并且其中组合物具有约6.1
±
0.3的ph。14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物是液体。15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中约10ml体积的该药物组合物包括：a)约250mg margetuximab；b)约10.8mg至约11mg磷酸钠一水合物；c)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；d)约29mg氯化钠；e)约110mg l-精氨酸盐酸盐；f)约300mg蔗糖；
g)约1mg ps80；和h)水；和其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph。16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中该margetuximab包括：a)具有seq id no:1氨基酸序列的重链可变结构域(vh
her2
)的cdr
l
1、cdr
l
2和cdr
l
3，和b)具有seq id no:2氨基酸序列的轻链可变结构域(vl
her2
)的cdr
h
1、cdr
h
2和cdr
h
3。17.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中该组合物在2-8℃下具有至少约18个月的货架期。18.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中该组合物在2-8℃下具有约36个月的货架期。19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中该组合物具有约270-330mosm/kg h2o的渗透压。20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中该组合物具有约275-325mosm/kg h2o的渗透压。21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中该组合物具有约290-315mosm/kg h2o的渗透压。22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中该组合物具有约300mosm/kg h2o的渗透压。23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中该组合物在约25℃下保持该margetuximab的单体纯度至少约3个月。24.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中该组合物在约2-8℃下保持该margetuximab的单体纯度至少约18个月。25.根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其中该组合物在约2-8℃下保持该margetuximab的电荷异质性特征至少约36个月。26.根据权利要求1-25中任一项所述的药物组合物，其中该水是无菌、无热原的蒸馏水。27.根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，其中该组合物是无菌的。28.包括权利要求1-27中任一项的药物组合物的容器，其中该容器包括约10ml体积的该药物组合物。29.根据权利要求28所述的容器，其中该约10ml体积的该药物组合物是液体，包括：a)约250mg margetuximab；b)约10.8mg至约11mg磷酸钠一水合物；c)约5.8mg磷酸氢二钠七水合物；d)约29mg氯化钠；e)约110mg l-精氨酸盐酸盐；f)约300mg蔗糖；g)约1mg ps80；和h)水；和其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph。
30.一种密封包装，包括权利要求1-27中任一项所述的药物组合物或权利要求28或29所述的容器。31.一种试剂盒，其包括权利要求1-27中任一项所述的药物组合物、权利要求28或29中任一项所述的容器、或权利要求30所述的密封包装，并且任选地还包括将该药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。32.一种试剂盒，其包括：a)包括药物组合物的容器，该组合物包括约21.25mg/ml至约28.75mg/ml margetuximab、约0.94mg/ml至约1.27mg/ml磷酸钠一水合物、约0.49mg/ml至约0.67mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.47mg/ml至约3.34mg/ml氯化钠、约9.35mg/ml至约12.75mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约25.5mg/ml至约34.5mg/ml蔗糖和约0.05mg/ml至约0.20mg/mlps80和水，其中该组合物具有约5.8至约6.4的ph；或者b)包括药物组合物的容器，其中10ml的该组合物包括约250mgmargetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mgps80，并且其中该组合物具有约6.1
±
0.3的ph；或c)包括药物组合物的容器，其中10ml的该组合物包括约250mgmargetuximab、约11mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐，约300mg蔗糖、约1mg ps80，并且其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph；和任选地，向需要其的受试者施用药物组合物的说明书。33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中10ml的该组合物包括25mg/ml+2.5mg/ml margetuximab、约1.1mg/ml的磷酸钠一水合物、约0.58mg/ml磷酸氢二钠七水合物、约2.9mg/ml氯化钠、约11mg/ml l-精氨酸盐酸盐、约30mg/ml蔗糖、约0.1mg/ml ps80和水，其中组合物具有6.1
±
0.3的ph。34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中10ml的该组合物包括约250mg margetuximab、约10.8mg磷酸钠一水合物、约5.8mg磷酸氢二钠七水合物、约29mg氯化钠、约110mg l-精氨酸盐酸盐、约300mg蔗糖、约1mg ps80、水，并且其中该组合物具有6.1
±
0.3的ph。35.根据权利要求31-34中任一项所述的试剂盒，其中该margetuximab包括：a)具有seq id no:1氨基酸序列的重链可变结构域(vh
her2
)的cdr
l
1、cdr
l
2和cdr
l
3，和b)具有seq id no:2氨基酸序列的轻链可变结构域(v
lher2
)的cdr
h
1、cdr
h
2和cdr
h
3。36.一种密封包装，包括权利要求1-27中任一项所述的药物组合物，或权利要求28或29中任一项所述的容器，或权利要求31-35中任一项所述的试剂盒，并且任选地还包括将药物组合物施用于需要其的受试者的说明书。37.根据权利要求1-27或36中任一项所述的药物组合物，根据权利要求28、29或36中任一项所述的容器，根据权利要求30或36中任一项所述的密封包装，或根据权利要求31-36中任一项所述的试剂盒，其中该水是无菌、无热原的蒸馏水。38.一种治疗癌症的方法，包括使用根据权利要求1-27、36或37中任一项所述的药物组合物、根据权利要求28、29、36或37中任一项所述的容器、根据权利要求30或36所述的密封包装、或根据权利要求31-37中任一项所述的试剂盒向需要其的受试者施用margetuximab。39.根据权利要求38所述的方法，其中，该方法包括：
a)将容器中的药物组合物用0.9％氯化钠稀释以获得给药溶液；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将含有给药溶液的容器连接到装置，用于向受试者施用。40.根据权利要求39所述的方法，其中该容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。41.根据权利要求39或40中任一项所述的方法，其中该给药溶液在25℃保持该margetuximab的单体纯度约24小时或在2-8℃保持该margetuximab的单体纯度约24小时。42.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中该施用是通过静脉内(iv)输注至少30分钟。43.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中该施用是通过iv输注至少60分钟。44.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中该输注是通过iv输注至少120分钟。45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中将该药物组合物稀释以获得15mg/kg的margetuximab的治疗剂量。46.根据权利要求38-45中任一项所述的方法，其中，该给药溶液的初始施用作为iv输注施用约120分钟。47.根据权利要求38-46中任一项所述的方法，其中，该给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约60分钟。48.根据权利要求38-46中任一项所述的方法，其中，该给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约30分钟。49.根据权利要求38-48中任一项所述的方法，其中该癌症是her2/neu阳性(her2
+
)癌症。50.根据权利要求38-49中任一项所述的方法，其中该癌症选自由下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发生不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、胃食管连接部(gej)癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺瘤、小儿癌、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后部葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。51.根据权利要求38-50中任一项所述的方法，其中，该癌症是胃癌或gej癌。52.根据权利要求38-50中任一项所述的方法，其中该癌症是乳腺癌或转移性乳腺癌。53.根据权利要求1-27、36或37中任一项所述的药物组合物、根据权利要求28、29、36或37中任一项所述的容器、根据权利要求30或36中任一项所述的密封包装或根据权利要求31-37中任一项所述的试剂盒用于治疗需要其的受试者的癌症的用途。54.根据权利要求53所述的用途，其中该用途包括：
a)将容器中的药物组合物用0.9％氯化钠稀释以获得给药溶液；；b)颠倒容器以混合稀释溶液；和c)将包含给药溶液的容器连接到装置，用于向受试者施用。55.根据权利要求54所述的用途，其中该容器是含有0.9％氯化钠的iv袋。56.根据权利要求53-55中任一项所述的用途，其中该给药溶液在25℃保持该margetuximab的单体纯度约24小时或在2-8℃保持该margetuximab的单体纯度约24小时。57.根据权利要求53-56中任一项所述的用途，其中该施用是通过iv输注至少30分钟。58.根据权利要求53-56中任一项所述的用途，其中该施用是通过iv输注至少60分钟。59.根据权利要求53-56中任一项所述的用途，其中该药物组合物的施用是通过iv输注至少120分钟。60.根据权利要求53-59中任一项所述的用途，其中将该药物组合物稀释以获得15mg/kg margetuximab的治疗剂量。61.根据权利要求53-60中任一项所述的用途，其中，该给药溶液的初始施用作为iv输注施用约120分钟。62.根据权利要求53-60中任一项所述的用途，其中，该给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约60分钟。63.根据权利要求53-60中任一项所述的用途，其中，该给药溶液的后续施用作为iv输注施用，每3周约30分钟。64.根据权利要求53-63中任一项所述的用途，其中该癌症是her2/neu阳性(her2
+
)癌症。65.根据权利要求53-64中任一项所述的用途，其中该癌症选自下述组成的组中：肾上腺癌、肛门癌、aids相关癌、肺泡软组织肉瘤、胆道癌、胆管胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、hpv相关宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、室管膜瘤、子宫内膜癌、尤文氏肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、gej癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌肝癌(hcc)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺瘤、儿科癌、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后葡萄膜黑色素瘤、肾转移癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌头颈癌(scchn)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌和子宫癌。66.根据权利要求53-65中任一项所述的用途，其中该癌症是胃癌或gej癌。67.根据权利要求53-65中任一项所述的用途，其中该癌症为乳腺癌或转移性乳腺癌。68.根据权利要求38-52中任一项所述的方法，或根据权利要求53-67中任一项所述的用途，其中该受试者是人类受试者。

技术总结
本发明部分涉及用于存储和施用的药物组合物，其包括a)HER2/neu抗体(“margetuximab”)、b)缓冲剂和c)稳定剂，其中所述margetuximab是稳定的。本发明部分地提供了包括此类药物组合物的容器和试剂盒。本发明部分涉及含有margetuximab的此类药物组合物、容器和试剂盒在治疗HER2/neu阳性癌症(即表达HER2的癌症)(包括乳腺癌或胃癌或GEJ癌)中的用途。用途。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：宏观基因有限公司
技术研发日：2021.12.02
技术公布日：2023/10/20