一种化合物、包含其的药物组合物及其应用的制作方法

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一类化合物、包含其的药物组合物及其应用。


背景技术：

2.混合系白血病(mixed-lineage leukemia，mll)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblastic leukemia，aml)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的mll基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如af4、af9、enl、af10、ell、af6、af1p、gas7等)的其中之一形成mll融合(mll-r)蛋白。mll-r蛋白大约保留了mll蛋白n端1400个氨基酸序列，而缺少c端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括hox与meis1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。mll基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％。
3.menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(multiple endocrine neoplasia，men)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与dna的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用。menin蛋白能与包括mll1、mll2和mll-r蛋白等mll蛋白的n端进行结合，这种结合对mll蛋白的致癌活性是所必须的。干扰menin和mll-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制mll-r白血病细胞的增殖。
4.在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(nup98)基因融合，核磷蛋白(npm1)基因突变，dna甲基转移酶3a(dnmt3a)突变，mll基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的hox基因的表达。尤文氏肉瘤中后向hoxd基因尤其是hoxd13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和mll1蛋白，而hoxd13是menin和mll1调控的下游基因。
5.因此，干扰menin和mll蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和mll蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的治疗肿瘤的策略。
6.目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和mll蛋白相互作用的有效药物。


技术实现要素：

7.本发明的目的就是提供能够干扰menin和mll蛋白相互作用的有效药物。
8.在本发明的第一方面，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，所述的化合物如式i所示：
[0009][0010]
其中，
[0011]
r1选自下组：-c(o)(nrarb)、苯基和5-6元杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基可任选地被r
1a
取代；
[0012]
ra和rb各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含0-2个选自n、o、s和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；
[0013]
各个r
1a
独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基和c3-c5环烷基；
[0014]
r2选自下组：h、卤素、甲基和三氟甲基；
[0015]
r3为无，或代表1、2或3个各自独立地选自下组的基团：h、卤素、c1-c3烷基、和卤代c1-c3烷基；
[0016]
r4选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、任选取代的(c1-c4烷基)2氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn、-oh、任选取代的c1-c6烷基砜基、任选取代的c1-c6烷基亚砜基、任选取代的c1-c6烷基硫基、-nhcocr
4a
＝ch2、-nhcochr
4ar4b
、-so2c(r
4a
)＝ch2、-nhso
2 cr
4a
＝ch2或-nhso
2 chr
4ar4b
；其中，r
4a
各自独立地选自下组：h、甲基和氟；r
4b
各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个(如1、2或3个)r取代；
[0017]
x选自n或cr
x
；其中，r
x
选自下组：h、卤素、-cn、-oh、-nh2、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、和任选取代的(c1-c4烷基)2氨基；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；
[0018]
a环为哌嗪环或高哌嗪环；a环可任选地被ra取代；各个ra独立地选自氘、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c3-c6环烷基、3-8元杂环基、氧代、卤素、c1-c4烷氧基、羟基和氨基，或者位于相邻碳原子上的或位于同一碳原子上的两个ra以及与它们相连的碳共同组成3-8元碳环或4-8元杂环基；
[0019]
b环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被rb取代；
[0020]
各个rb独立地选自下组：氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基；
[0021]
l1和l2各自独立地选自：不存在(即单键)、-cr
larlb-、-co-、-so
2-或-so-；其中，r
la
和r
lb
分别独立地选自下组：h、氘、任选取代的c1-c4烷基和卤素，或r
la
和r
lb
以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自n、o、s、和p的杂原子；
[0022]
y为任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳
环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、或任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ry和/或r取代；
[0023]
各个ry选自下组：r
y’、r
y”、-s(o)2r
y”、-nhc(o)r
y”、-nhs(o)2r
y”、ry”’
和r；
[0024]ry’选自下组：h、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、c3-c8环烷基；
[0025]ry”选自下组：c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氨基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基；
[0026]ry
”’
选自h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ry”’
中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；
[0027]
各个r独立地选自下组：氘、卤素、-oh、氧代、巯基、氰基、-cd3、-c1-c6烷基、甲烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-c1-c6亚烷基-、5-10元杂芳基-c1-c6亚烷基-、c3-c8环烷基-c1-c6亚烷基-、4-12元杂环基-c1-c6亚烷基-、c1-c6卤代烷基-、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、c3-c8环烷基-o-、4-12元杂环基-o-、6-10元芳基-o-、5-10元杂芳基-o-、-oc1-c6烷基苯基、-c1-c6烷基-oh、-c1-c6烷基-sh、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-oc1-c6卤代烷基、-nh2、-c1-c6烷基-nh2、-n(c1-c6烷基)2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基苯基)、-nh(c1-c6烷基苯基)、-n(c1-c6烷基)(6-10元芳基)、-nh(6-10元芳基)、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-conr
irii
、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c6烷基、5-10元杂芳基c(o)-、-c(o)c1-c6烷基苯基、-c(o)c1-c6卤代烷基、-oc(o)c1-c6烷基、-s(o)
2-c1-c6烷基、-s(o)-c1-c6烷基、-s(o)
2-苯基、-s(o)
2-c1-c6卤代烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(苯基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(苯基)和-nhs(o)2(c1-c6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个氢任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基-、-oc1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ri和r
ii
各自独立地为h、氘或c1-c6烷基。
[0028]
在另一优选例中，所述含氮杂环为单环、并环、桥环或螺环。
[0029]
在另一优选例中，b环为含氮单环、并环、桥环或螺环杂环。
[0030]
在另一优选例中，所述化合物如式ia或ib所示
[0031][0032]
其中，r1、r2、r3、r4、x、a环、b环、l1和l2式i中定义。
[0033]
在另一优选例中，ry选自下组：氰基、-c1-c6烷基、4-12元杂环基-c1-c6亚烷基-、和-nhs(o)2(c1-c6烷基)。
[0034]
在另一优选例中，r1为-c(o)(nrarb)。
[0035]
在另一优选例中，ra和rb各自独立地选自下组：任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含1-2个选自n、o、s、和p的杂原子。
[0036]
在另一优选例中，ra和rb中，所述取代是指基团中的h被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c1-c3烷氧基。
[0037]
在另一优选例中，各个r
1a
独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c3-c5环烷基。
[0038]
在另一优选例中，r4选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn和-oh。
[0039]
在另一优选例中，r
x
为h、卤素、-cn、-oh或-nh2。
[0040]
在另一优选例中，l1和l2各自独立地为不存在、-cr
larlb-或-co-。
[0041]
在另一优选例中，其中，r
la
、r
lb
各自独立地选自下组：h、氘、任意取代的c1-c4烷基和卤素。
[0042]
在另一优选例中，
[0043]
r1选自-c(o)(nrarb)、苯基和5-6元杂芳基杂芳基，所述的苯基或杂芳基可任选地被r
1a
取代；优选地，r1为-c(o)(nrarb)
[0044]
ra和rb各自独立地选自下组：任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含1-2个选自n、o、s、和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；
[0045]
各个r
1a
独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c3-c5环烷基；
[0046]
r4选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn和-oh；
[0047]
x选自n或cr
x
，其中，r
x
为h、卤素、-cn、-oh或-nh2；
[0048]
l1和l2各自独立地为不存在、-cr
larlb-或-co-；其中，r
la
、r
lb
各自独立地选自下组：h、氘、任意取代的c1-c4烷基和卤素。
[0049]
在另一优选例中，b环选自如下所示的基团：
c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；ry”’
中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；
[0059]
rc和rd各自独立地选自下组：h、c1-c4烷基、卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；或者rc和rd以及与它们相连的碳共同形成c3-c8碳环，4-12元杂环，其中所述的碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)。
[0060]
在另一优选例中，x为n。
[0061]
在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、x、a环、b环、l1和l2y各自独立地为表a中或实施例中具体化合物中所对应的基团。
[0062]
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
[0063]
表a
[0064]
[0065]
[0066][0067]
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0068]
在本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：
[0069]
(a)制备用于预防或治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物；
[0070]
(b)制备用于体外非治疗性与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
[0071]
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
[0072]
在另一优选例中，与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病选自下组：肿瘤、糖尿病和与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的其他疾病。
[0073]
在另一优选例中，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
[0074]
在另一优选例中，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病选自下组：自身免疫疾病、非酒精性肝炎。
[0075]
在另一优选例中，所述药物组合物还进一步包括其他治疗剂。，
[0076]
在另一优选例中，所述其他治疗剂为其他抗肿瘤药物。
[0077]
在另一优选例中，所述其他治疗剂包括：作用于dna化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(mtx)、5-氟尿嘧啶(5fu)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)。
[0078]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0079]
发明人基于广泛而深入地研究，意外地发现了一类对menin蛋白与mll1或mll2或mll-融合癌蛋白之间的相互作用具有优异的干扰能力的具有新颖结构的化合物。基于此，发明人完成了本发明。
[0080]
术语说明
[0081]
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0082]
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由
…
构成”、或“由
…
构成”。
[0083]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0084]
基团定义
[0085]
可在参考文献(包括carey and sundberg"advanced organic chemistry4th ed."vols.a(2000)and b(2001),plenum press,new york)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和
方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
[0086]
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och
2-。
[0087]
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本技术中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
[0088]
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c1-c6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0089]
除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
[0090]
除非特别说明，在本技术中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-oh基团；“羟基烷基”是指被羟基(-oh)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-c(＝o)-基团；“硝基”是指-no2；“氰基”是指-cn；“氨基”是指-nh2；“烷基氨基”或“烷氨基”是指氨基中的一个或二个氢被如下文所定义的烷基所取代的氨基(例如，-nh(ch3)或-n(ch3)2)；“烷基砜基”是指-so
2-烷基；“烷基亚砜基”是指-so-烷基；“羧基”是指-cooh。
[0091]“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基。
[0092]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个，例如1、2、3、或4个)碳原子，且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”优选指含有1至6个碳原子的烷基。
[0093]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个，例如2、3、或4个)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
[0094]
本文中作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个，例如2、3、或4个)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
[0095]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“碳环(基)”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，更优
选3至6个碳原子，且其为饱和或不饱和环(即环烷基、环烯基等)并可经由任何适宜的碳原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、2,3-二氢化茚基、八氢-4,7-亚甲基-1h-茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1h-茚基、8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[1.1.1]戊烷、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
[0096]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“杂环(基)”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过1个或多个单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
[0097]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1h-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等。
[0098]
在本技术中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
[0099]
在本技术中，作为单独基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由杂芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原
ltd.,essex,1991,809-816；heller,acc.chem.res.1990,23,128。
[0115]
在本技术中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0116]“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
[0117]“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
[0118]
药物组合物和施用方法
[0119]
在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0120]
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0121]
在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0122]
本发明所述“肿瘤”包括但不限于肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌等疾病。
[0123]
在一优选例中，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌；相关的“其他疾病”包
括但不限于自身免疫疾病、非酒精性肝炎等。
[0124]
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
[0125]
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
[0126]
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
[0127]
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
[0128]
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
[0129]
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
[0130]
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0131]
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在goodman and gilman,the pharmacological basis of therapeutics,current ed.；pergamon；and remington’s,pharmaceutical sciences(current edition),mack publishing co.,easton,pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
[0132]
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
[0133]
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于dna化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(mtx)、5-氟尿嘧啶(5fu)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)等。
[0134]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0135]
(1)本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；
[0136]
(2)本发明提供了一种如式i所示的化合物用于制备预防和治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物组合物。
[0137]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明
而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0138]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0139]
各实施例中，1h nmr由bruker avance neo 400mhz型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(lcms)由shimadzu lc-20ad，sil-20a，cto-20ac，spd-m20a，cbm-20a，lcms-2020型质谱仪记录；制备hplc分离使用gilson-281型号液相色谱仪。
[0140]
中间体的制备
[0141]
1、中间体a的制备
[0142][0143]
中间体a合成路线如下所示：
[0144][0145]
(1)向化合物a-1(1.00g,5.91mmol)的甲醇(10.0ml)溶液中加入乙酸(35.5mg,591μmol),氰基硼氢化钠(1.11g,17.7mmol)和化合物a-2(1.13g,7.09mmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30.0ml),用水(30.0ml
×
2)萃取,合并有机相用饱和食盐水
(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物a-3；
[0146]
ms-esi[m+h]
+
,计算值313,实测值313。
[0147]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(dd,j＝9.6,3.2hz,1h),7.12(ddd,j＝9.2,7.6,3.2hz,1h),6.71(dd,j＝9.2,4.4hz,1h),4.80(s,1h),3.86(s,3h),3.32-3.40(m,4h),1.45(s,9h)。
[0148]
(2)向化合物a-3(1.50g,4.80mmol)的二氯甲烷(15.0ml)溶液中加入三氟乙酸(5.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物a-4的三氟乙酸盐；
[0149]
ms-esi[m+h]
+
,计算值213,实测值213。
[0150]
(3)向化合物a-4的三氟乙酸盐(5.30g,16.2mmol)的甲醇(50.0ml)溶液中加入三乙胺(5.09g,50.3mmol),氰基硼氢化钠(3.10g,49.3mmol)和化合物a-5(6.02g,32.5mmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到30:1)分离得到化合物a-6；
[0151]
ms-esi[m+h]
+
,计算值382,实测值382。
[0152]
(4)向化合物a-6(6.90g,14.3mmol)和化合物a-7(11.1g,57.2mmol)的n-甲基吡咯烷酮(50.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(5.72g,44.2mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌8小时。加入乙酸乙酯(300ml),用水(100ml
×
5)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到4:1)分离得到化合物a-8；
[0153]
ms-esi[m+h]
+
,计算值538,实测值538。
[0154]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.47(s,1h),7.59(dd,j＝2.8,9.6hz,1h),7.07-7.17(m,1h),6.66(dd,j＝4.4,9.2hz,1h),5.03-5.15(m,1h),3.88-3.94(m,2h),3.86(s,3h),3.56-3.72(m,2h),3.45(t,j＝6.4hz,2h),3.27-3.39(m,2h),2.17-2.27(m,1h),2.10-2.16(m,1h),1.46(s,9h)。
[0155]
(5)将化合物a-8(500mg,929μmol),碳酸铯(908mg,2.79mmol),2-二叔丁基膦-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(90.0mg,189μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(80.0mg,94.5μmol),溶于二氧六环(10.0ml)。反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到25:1)分离得到化合物a-9。
[0156]
ms-esi[m+h]
+
,计算值458,实测值458。
[0157]
(6)向化合物a-9(120mg,262μmol)的甲醇(1.50ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(33.0mg,787μmol)和水(0.50ml),反应液在20℃下搅拌2小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/l)调节ph值到6,用二氯甲烷(10.0ml
×
3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物a-10；
[0158]
ms-esi[m+h]
+
,计算值444,实测值444。
[0159]
(7)向化合物a-10(100mg,225μmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入化合物a-11(57.6mg,661μmol),二异丙基乙基胺(120μl,689μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg,342μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(10.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
1)洗涤,无水硫
酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到化合物a-12。
[0160]
ms-esi[m+h]
+
,计算值513,实测值513。
[0161]
(8)向化合物a-12(65.0mg,127μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/l,0.50ml),反应液在20℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物a的盐酸盐；
[0162]
ms-esi[m+h]
+
,计算值413,实测值413。
[0163]
2、中间体b的制备
[0164][0165]
中间体b的合成路线如下所示：
[0166][0167]
(1)将化合物b-1(20.0mg,108mmol),碳酸铯(70.1g,215mmol),2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(26.8mg,43.0mmol)化合物b-2(20.0mg,118mmol)和三(二亚芐基丙酮)二钯(19.7g,21.5mmol),溶于甲苯(250ml)。反应液在氮气保护下110℃搅拌10小时。加入水(500ml),用乙酸乙酯(500ml
×
2)萃取,有机相用饱和食盐水(500ml
×
4)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物b-3。
[0168]
ms-esi[m+h]
+
,计算值275,实测值275。
[0169]
(2)向化合物b-3(20.0g,72.9mmol)的甲醇(400ml)溶液中加入乙酸(4.49g,74.7mmol),氰基硼氢化钠(9.17g,146mmol)和化合物b-4(17.1g,72.9mmol),反应液在25℃下搅拌16小时。加入水(80.0ml),用乙酸乙酯(80.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(80.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物b-5；
[0170]
ms-esi[m+h]
+
,计算值493,实测值493。
[0171]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),8.19(d,j＝5.2hz,1h),7.72(d,j＝9.2hz,1h),7.63(s,1h),7.34-7.36(m,5h),7.24(s,2h),5.11(s,2h),4.30(s,2h),3.89(s,5h),3.46(t,j＝6.8hz,2h),2.89(t,j＝6.8hz,2h),2.74(s,3h),2.09(s,2h),1.92(s,2h)。
[0172]
(3)向化合物b-5(4.70g,9.54mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(17.2g,286mmol),氰基硼氢化钠(9.17g,28.6mmol),4a分子筛(30.0g)和化合物b-6(18.8g,95.8mmol),反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时。反应液过滤,加入乙酸乙酯(500ml),用饱和食盐水(500ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:2)分离得到化合物b-7；
[0173]
ms-esi[m+h]
+
,计算值555,实测值555。
[0174]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.51-8.55(m,1h),8.33-8.38(m,1h),7.66-7.71(m,1h),7.52-7.56(m,1h),7.34(s,5h),7.15-7.22(m,1h),6.89-6.94(m,1h),5.12-5.13(m,2h),4.03-4.07(m,2h),3.87-3.92(m,3h),2.97-3.09(m,2h),2.87-2.95(m,3h),1.98-2.03(m,4h)。
[0175]
(4)向化合物b-7(1.00g,1.80mmol)的n,n
–
二甲基甲酰胺(40.0ml)溶液中加入碳酸钾(746mg,5.40mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml),用饱和食盐水(100ml
×
5)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到32:1)分离得到化合物b-8；
[0176]
ms-esi[m+h]
+
,计算值519,实测值519。
[0177]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝4.8hz,1h),7.73(s,1h),7.51(d,j＝7.6hz,1h),7.34-7.38(m,5h),7.24(d,j＝5.6hz,2h),7.07(d,j＝4.4hz,1h),5.13(s,2h),4.25(s,2h),4.07(d,j＝18.0hz,2h),3.60-3.75(m,5h),3.11(s,2h),2.80(s,3h),1.92(s,2h),1.46-1.53(m,2h)。
[0178]
(5)向化合物b-8(90.0mg,174μmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(43.7mg,1.04mmol)和水(2.0ml),反应液在20℃下搅拌2小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/l)调节ph值到6,用二氯甲烷(10.0ml
×
3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物b；
[0179]
ms-esi[m+h]
+
,计算值505,实测值505。
[0180]
3、中间体c的制备
[0181][0182]
中间体c合成路线如下所示：
[0183][0184]
(1)向化合物a-4的三氟乙酸盐(1.37g,4.20mmol)的甲醇(15.0ml)溶液中加入三乙胺(1.27g,12.6mmol),氰基硼氢化钠(792mg,12.6mmol)和化合物c-1(1.00g,5.04mmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌1小时。加入水(20.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到49:1)分离得到化合物c-2；
[0185]
ms-esi[m+h]
+
,计算值396,实测值396。
[0186]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(dd,j＝9.6,3.2hz,1h),7.14(ddd,j＝9.2,7.6,3.2hz,1h),6.69(dd,j＝9.2,4.4hz,1h),4.11-4.19(m,2h),3.85(s,3h),3.57(t,j＝6.0hz,2h),3.08-3.13(m,2h),2.97-3.03(m,1h),2.75(t,j＝12.0hz,2h),2.01(d,j＝11.6hz,2h),1.50-1.60(m,2h),1.44-1.46(m,9h)。
[0187]
(2)向化合物c-2(900mg,2.28mmol)和化合物a-7(880mg,4.55mmol)的n-甲基吡咯烷酮(15.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(882mg,6.82mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌8小时。加入乙酸乙酯(30.0ml),用水(30.0ml
×
2)萃取,有机相饱和食盐水(30.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到9:1)分离得到化合物c-3；
[0188]
ms-esi[m+h]
+
,计算值552,实测值552。
[0189]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.53(s,1h),8.45(s,1h),7.51(dd,j＝9.6,3.2hz,1h),7.08-7.18(m,1h),6.81(dd,j＝9.2,4.4hz,1h),4.32-4.41(m,1h),4.12-4.19(m,2h),3.83(s,3h),3.76(t,j＝6.0hz,2h),3.43(t,j＝6.0hz,2h),2.79(s,2h),1.78-1.84(m,2h),1.71(d,j＝8.4hz,2h),1.45(s,9h)。
[0190]
(3)将化合物c-3(466mg,843μmol),碳酸铯(825mg,2.53mmol),2-二叔丁基膦-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(161mg,337μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(143mg,169μmol),溶于二氧六环(25.0ml)。反应液在氮气保护下110℃搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0ml),用水(30.0ml
×
2)萃取,有机相饱和食盐水(30.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法
(二氯甲烷/甲醇＝1:0到30:1)分离得到化合物c-4。
[0191]
ms-esi[m+h]
+
,计算值472,实测值472。
[0192]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.43(dd,j＝6.4,1.6hz,2h),6.95(s,1h),4.91-5.03(m,2h),4.25(d,j＝12.8hz,2h),3.72(s,3h),3.61(s,4h),2.93(s,1h),1.73-1.79(m,4h),1.48(s,9h)。
[0193]
(4)向化合物c-4(210mg,445μmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物c的三氟乙酸盐；
[0194]
ms-esi[m+h]
+
,计算值372,实测值372。
[0195]
4、中间体d的制备
[0196][0197]
中间体d合成路线如下所示：
[0198][0199]
(1)向化合物a-4的三氟乙酸盐(2.20g,6.74mmol)的甲醇(20.0ml)溶液中加入三乙胺(682mg,6.74mmol)和化合物d-1(1.61g,8.09mmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(1.27g,20.2mmol),继续搅拌12小时,加入水(20.0ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物d-2；
[0200]
ms-esi[m+h]
+
,计算值396,实测值396。
[0201]
(2)向化合物d-2(1.00g,2.53mmol)和化合物a-7(1.96mg,10.1mmol)的n-甲基吡咯烷酮(15.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(980mg,7.59mmol),反应液在氮气保护下110℃搅拌6小时。加入乙酸乙酯(30.0ml),用水(30.0ml
×
2)萃取,有机相饱和食盐水(30.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0
到3:1)分离得到化合物d-3；
[0202]
ms-esi[m+h]
+
,计算值552,实测值552。
[0203]
(3)将化合物d-3(300mg,543μmol),碳酸铯(530mg,1.63mmol),2-二叔丁基膦-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(103mg,217μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(91.9mg,108μmol),溶于二氧六环(15.0ml)。反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30.0ml),用水(15.0ml
×
2)萃取,有机相饱和食盐水(30.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到5:1)分离得到化合物d-4。
[0204]
ms-esi[m+h]
+
,计算值472,实测值472。
[0205]
(4)向化合物d-4(200mg,424μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物d的三氟乙酸盐；
[0206]
ms-esi[m+h]
+
,计算值372,实测值372。
[0207]
5、中间体e的制备
[0208][0209]
中间体e合成路线如下所示：
[0210][0211]
(1)向化合物a-4的三氟乙酸盐(3.52g,4.75mmol)的甲醇(50.0ml)溶液中加入三乙胺(882mg,8.71mmol)醋酸(262mg,4.37mmol)化合物e-1(930mg,4.36mmol)和硫酸镁(1.50g),反应液在氮气保护35℃下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(548g,8.72mmol),继续搅拌2小时,加入水(20.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物e-2；
[0212]
ms-esi[m+h]
+
,计算值410,实测值410。
[0213]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57-7.62(m,1h),7.18-7.27(m,1h),6.83-6.88(m,1h),3.87(s,3h),3.62(t,j＝4.0hz,2h),3.35(s,1h),3.19-3.26(m,3h),2.93(d,j＝8.0hz,2h),2.70-2.86(m,2h),1.77(d,j＝12.0hz,2h),1.45(s,10h),1.12-1.22(m,2h)。
[0214]
(2)向化合物e-2(1.80g,4.40mmol)和化合物a-7(850mg,4.40mmol)的n-甲基吡咯烷酮(20.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.70g,13.2mmol),反应液在氮气保护下90℃搅拌5小时。加入乙酸乙酯(50.0ml),用水(30.0ml
×
2)萃取,有机相饱和食盐水(30.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到1:1)分离得到化合物e-3；
[0215]
ms-esi[m+h]
+
,计算值566,实测值566。
[0216]
(3)将化合物e-3(900mg,1.59mmol),碳酸铯(1.56mg,4.78mmol),2-二叔丁基膦-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(151mg,317μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(135mg,160μmol),溶于二氧六环(20.0ml)。反应液在氮气保护下100℃搅拌3小时。反应液加入水(50.0ml),用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,有机相饱和食盐水(50.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物e-4。
[0217]
ms-esi[m+h]
+
,计算值486,实测值486。
[0218]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.60-7.67(m,1h),7.28-7.32(m,2h),7.06(s,1h),4.08-4.17(m,2h),3.78(s,3h),3.53-3.73(m,6h),2.67-2.78(m,2h),1.69(br d,j＝12.0hz,2h),1.46(s,10h),1.23-1.27(m,2h)。
[0219]
(4)向化合物e-4(50.0mg,103μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物e的三氟乙酸盐；
[0220]
ms-esi[m+h]
+
,计算值386,实测值386。
[0221]
6、中间体f的制备
[0222][0223]
中间体f合成路线如下所示：
[0224][0225]
(1)向化合物f-1的盐酸盐(5.00g,25.8mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入三乙胺(7.84g,77.5mmol),随后再0℃下加入甲磺酰氯(5.91g,51.6mmol),反应液在氮气保护下0℃搅拌1小时。加入水(100ml),用二氯甲烷(100ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(80.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到化合物f-2；
[0226]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.67-3.69(m,3h),3.22-3.34(m,1h),2.96-3.00(m,3h),
2.20-2.29(m,1h),2.10-2.17(m,2h),2.01-2.08(m,2h),1.48-1.61(m,2h),1.22-1.35(m,2h)。
[0227]
(2)向化合物f-2(6.00g,25.5μmol)的甲苯(200ml)溶液中加入二异丁基氢化铝51ml,1mol/l),反应液在氮气保护-78℃下搅拌4小时。反应液加入甲醇(30.0ml)和盐酸水溶液(30.0ml,1mol/l),用乙酸乙酯(500ml
×
3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物f；
[0228]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.62-9.65(s,1h),4.34-4.43(m,1h),3.25-3.33(m,1h),2.99(s,3h),2.11-2.24(m,4h),1.31-1.45(m,4h)。
[0229]
实施例1
[0230]
本实施例提供一种式i所示的化合物1,所述化合物1的结构式如下所示：
[0231][0232]
化合物1合成路线如下所示：
[0233][0234]
(1)向中间体b(50.0mg,99.1μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入乙基二异丙基胺(38.4mg,297μmol),和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(75.4mg,198μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。随后加入异丙基甲基胺(36.2mg,495μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(10.0ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝10:1)分离得到化合物1-1；。
[0235]
ms-esi[m+h]
+
,计算值560,实测值560。
[0236]
(2)向化合物1-1(40.0mg,71.5μmol)的甲醇(3.0ml)溶液中加入钯碳(20.0mg,10％),反应液在氢气氛中25℃搅拌2小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物1-2；
[0237]
ms-esi[m+h]
+
,计算值426,实测值426。
[0238]
(3)向化合物1-2(40.0mg,94.0μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入乙酸(565μg,9.4μmol),化合物f(38.6mg,188μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,282μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0ml
×
1)萃取,有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经制备高效液相色
谱法(phenomenex luna c18,100mm
×
30mm 3μm,a:水(0.225％甲酸)；b:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物1的甲酸盐；
[0239]
ms-esi[m+h]
+
,计算值615,实测值615。
[0240]1h nmr(400mhz,meod)δ8.00-8.08(m,1h),7.73(d,j＝13.2hz,1h),7.48-7.58(m,1h),7.25-7.35(m,2h),7.01-7.15(m,1h),4.33-4.74(m,1h),3.90-4.10(m,2h),3.66-3.89(m,1h),3.33-3.65(m,4h),3.07-3.25(m,3h),2.95(s,3h),2.86-2.92(m,3h),2.83(s,1h),2.76(s,1h),2.46(s,2h),2.00-2.15(m,4h),1.88(d,j＝12.0hz,4h),1.76(s,1h),1.28-1.41(m,2h),1.13-1.24(m,2h),1.11(d,j＝6.4hz,3h),0.44-0.77(m,3h)。
[0241]
实施例2
[0242]
本实施例提供一种式i所示的化合物2,所述化合物2的结构式如下所示：
[0243][0244]
化合物2合成路线如下所示：
[0245][0246]
(1)向中间体b(90.0mg,178μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入乙基二异丙基胺(69.1mg,535μmol),和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(136mg,358μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。随后加入异丙基甲基胺(156mg,1.79mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(20.0ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0ml
×
3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝6:1)分离得到化合物2-1；。
[0247]
ms-esi[m+h]
+
,计算值574,实测值574。
[0248]
(2)向化合物1-1(50.0mg,87.5μmol)的甲醇(3.0ml)溶液中加入钯碳(20.0mg,10％),反应液在氢气氛中25℃搅拌2小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物2-2；
[0249]
ms-esi[m+h]
+
,计算值440,实测值440。
[0250]
(3)向化合物2-2(40.0mg,91.0μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入乙酸(548μg,9.1μmol),化合物f(28.0mg,136μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(58.0mg,274μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(20.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0ml
×
1)萃取,有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经制备高效液相色
谱法(phenomenex gemini-nx c18,100mm
×
30mm 3μm,a:水(10mmol/l碳酸氢铵)；b:乙腈,15％-45％:10分钟)分离得到化合物2；
[0251]
ms-esi[m+h]
+
,计算值629,实测值629。
[0252]1h nmr(400mhz,meod)δ7.99-8.08(m,1h),7.65(s,1h),7.50-7.59(m,1h),7.26-7.36(m,2h),7.03-7.13(m,1h),3.88-3.99(m,2h),3.59-3.71(m,2h),3.54(dt,j＝13.2,6.8hz,1h),3.36-3.44(m,1h),3.13-3.20(m,2h),3.06-3.12(m,2h),2.97(d,j＝5.2hz,1h),2.94(s,3h),2.51(d,j＝8.0hz,1h),2.10-2.20(m,2h),2.02(d,j＝9.2hz,2h),1.83-1.96(m,6h),1.55-1.72(m,2h),1.47(s,1h),1.24-1.36(m,3h),1.11-1.18(m,2h),1.09-1.11(m,3h),1.03-1.09(m,2h),0.96-1.03(m,2h),0.56(d,j＝5.6hz,2h)。
[0253]
实施例3
[0254]
本实施例提供一种式i所示的化合物3,所述化合物3的结构式如下所示：
[0255][0256]
化合物3合成路线如下所示：
[0257][0258]
向中间体a的盐酸盐(57.0mg,127μmol)的甲醇(5.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物f(52.0mg,253μmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(25.0mg,398μmol),继续搅拌2小时。加入水(5.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(xtimate c18,100mm
×
30mm 10μm,a:水(0.225％甲酸)；b:乙腈,0％-30％:10分钟)分离得到化合物3的甲酸盐。
[0259]
ms-esi[m+h]
+
,计算值602,实测值602。
[0260]1h nmr(400mhz,meod)δ8.43(brs,1h),8.06(brs,1h),7.42-7.54(m,1h),7.29-7.38(m,1h),7.08-7.27(m,2h),3.63-3.93(m,5h),3.34-3.63(m,4h),3.08-3.28(m,4h),2.92-3.07(m,5h),2.55(brs,1h),2.15-2.35(m,1h),1.98-2.13(m,3h),1.63-1.92(m,4h),1.26-1.39(m,3h),1.24(d,j＝3.6hz,1h),1.11-1.21(m,5h),0.91-1.10(m,3h)。
[0261]
实施例4
[0262]
本实施例提供一种式i所示的化合物4,所述化合物4的结构式如下所示：
[0263][0264]
化合物4合成路线如下所示：
[0265][0266]
向中间体a的盐酸盐(41.0mg,91.1μmol)的甲醇(3.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物4-1(34.1mg,185μmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(8.0mg,127μmol),继续搅拌2小时。加入水(5.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(phenomenex c18,75mm
×
30mm 3μm,a:水(10mmol/l碳酸氢铵)；b:乙腈,40％-70％:14分钟)分离得到化合物4。
[0267]
ms-esi[m+h]
+
,计算值581,实测值581。
[0268]1h nmr(400mhz,meod)δ7.90-7.97(m,1h),7.36-7.49(m,1h),7.24-7.32(m,3h),7.14-7.24(m,2h),6.95-7.08(m,1h),5.54(s,1h),4.60(s,1h),3.57-3.93(m,5h),3.38-3.56(m,3h),3.07-3.20(m,1h),2.92-3.04(m,1h),2.65-2.77(m,1h),2.52-2.64(m,4h),2.35-2.47(m,1h),2.18-2.33(m,1h),1.77-1.94(m,,1h),1.64-1.64(m,1h),1.07-1.19(m,3h),0.93-1.03(m,3h),0.88(d,j＝6.4hz,2h)。
[0269]
实施例5
[0270]
本实施例提供一种式i所示的化合物5,所述化合物5的结构式如下所示：
[0271][0272]
化合物5合成路线如下所示：
[0273][0274]
向中间体a的盐酸盐(57.0mg,127μmol)的甲醇(5.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物5-1(40.0mg,247μmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(30.0mg,477μmol),继续搅拌2小时。加入水(5.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(xtimate c18,100mm
×
30mm 10μm,a:水(0.2％甲酸)；b:乙腈,0％-30％:10分钟)分离得到化合物5的甲酸盐。
[0275]
ms-esi[m+h]
+
,计算值559,实测值559。
[0276]1h nmr(400mhz,meod)δ8.49(s,1h),8.03(s,1h),7.38-7.51(m,1h),7.26-7.35(m,1h),7.01-7.25(m,5h),4.33(brs,1h),4.00(d,j＝12.4hz,1h),3.41-3.81(m,6h),3.10-3.27(m,3h),2.88-3.10(m,2h),2.49(brs,1h),2.17(brs,1h),0.77-1.38(m,10h。
[0277]
实施例6
[0278]
本实施例提供一种式i所示的化合物6所述化合物6的结构式如下所示：
[0279][0280]
化合物6合成路线如下所示：
[0281][0282]
(1)向化合物d的三氟乙酸盐(220mg,453μmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物f(111mg,544μmol)和醋酸(27.2mg,453μmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(288mg,1.36mmol),继续搅拌2小时。加入水
(30.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(30.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物6-1。
[0283]
ms-esi[m+h]
+
,计算值561,实测值561。
[0284]
(2)向化合物6-1(92.0mg,164μmol)的甲醇(4.5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(20.6mg,492μmol)和水(1.5ml),反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/l)调节ph值到6,用乙酸乙酯(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠洗涤,过滤,减压浓缩得到化合物6-2；
[0285]
ms-esi[m+h]
+
,计算值547实测值547。
[0286]
(3)向化合物6-2(100mg,182μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(70.9mg,548mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg,274μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(75.5mg,866μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0ml
×
1),用水(15.0ml
×
2)萃取,有机相用饱和食盐水(15.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。粗品制备高效液相色谱法(phenomenex c18,75mm
×
30mm 3μm,a:水(10mmol/l碳酸氢铵)；b:乙腈,33％-63％:10分钟)分离得到化合物6。
[0287]
ms-esi[m+h]
+
,计算值616,实测值616。
[0288]1h nmr(400mhz,meod)δ8.00(s,1h),7.49-7.51(m,1h),7.30-7.32(m,1h),7.19-7.21(m,1h),7.09-7.16(m,1h),3.75-3.78(m,1h),3.46-3.70(m,6h),3.08-3.27(m,4h),2.94(s,5h),1.98-2.08(m,2h),1.65-1.96(m,8h),1.28-1.48(m,4h),1.15-1.23(m,5h),0.98-1.06(m,2h),0.85-0.95(m,2h)。
[0289]
实施例7
[0290]
本实施例提供一种式i所示的化合物7所述化合物7的结构式如下所示：
[0291][0292]
化合物7合成路线如下所示：
[0293][0294]
(1)向化合物e的三氟乙酸盐(100mg,102μmol)的乙醇(10.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物7-1(109mg,511μmol)和醋酸(18.4mg,306μmol),反应液在氮气保护90℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(51.3mg,817μmol),继续60℃下搅拌2小时。加入水(30.0ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(30.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到10:1)分离得到化合物7-2。
[0295]
ms-esi[m+h]
+
,计算值583,实测值583。
[0296]
(2)向化合物7-2(60.0mg,103μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物7-3的三氟乙酸盐；
[0297]
ms-esi[m+h]
+
,计算值483,实测值483。
[0298]
(3)向化合物7-3的三氟乙酸盐(108mg,102μmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中加入三乙胺(20.7mg,204μmol)和甲基磺酰氯(60.0mg,524μmol),反应液在氮气保护0℃下搅拌1小时。加入水(10.0ml)淬灭反应,饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值到8,用二氯甲烷(30.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物7-4。
[0299]
ms-esi[m+h]
+
,计算值561,实测值561。
[0300]
(4)向化合物7-4(50.0mg,89.2μmol)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(6.41mg,268μmol)和水(3.0ml),反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/l)调节ph值到6,用二氯甲烷(50.0ml
×
3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠洗涤,过滤,减压浓缩得到化合物7-5；
[0301]
ms-esi[m+h]
+
,计算值547实测值547。
[0302]
(5)向化合物7-5(60.0mg,87.8μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(34.1mg,263mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.1mg,263μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(9.18mg,105μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(10.0ml
×
1),用水(20.0ml
×
3)萃取,有机相用饱和食盐水(15.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品硅胶柱
层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。粗品制备高效液相色谱法(xtimate c18,100mm
×
30mm 3μm,a:水(0.225％甲酸)；b:乙腈,0％-30％:10分钟)分离得到化合物7。
[0303]
ms-esi[m+h]
+
,计算值616,实测值616。
[0304]1h nmr(400mhz,meod)δ7.86-8.07(m,1h),7.42-7.52(m,1h),7.28-7.37(m,1h),6.96-7.24(m,2h),3.75-3.85(m,1h),3.62-3.74(m,4h),3.44-3.61(m,5h),3.10-3.28(m,3h),3.00-3.08(m,2h),2.94-2.99(m,3h),1.92-2.28(m,7h),1.52-1.92(m,6h),1.36-1.49(m,1h),1.28-1.32(m,1h),1.12-1.27(m,6h),1.02-1.11(m,1h)。
[0305]
实施例8
[0306]
本实施例提供一种式i所示的化合物8,所述化合物8的结构式如下所示：
[0307][0308]
化合物8合成路线如下所示：
[0309][0310]
(1)向化合物c的三氟乙酸盐(200mg,412μmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(125mg,1.24μmol),化合物f(169mg,823μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(262mg,1.24mmol),25℃下搅拌3小时。加入二氯甲烷(20.0ml),用1mol/l氢氧化钠水溶液(10.0ml
×
1)萃取,有机相用饱和食盐水(50.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到7:1)分离得到化合物8-1；
[0311]
ms-esi[m+h]
+
,计算值561,实测值561。
[0312]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.41-7.45(m,2h),6.96(s,1h),3.73(s,3h),3.64(s,4h),3.15-3.22(m,1h),2.95(s,3h),2.53(d,j＝6.0hz,4h),2.02-2.09(m,4h),1.96(s,2h),1.85-1.93(m,4h),
[0313]
1.61-1.67(m,1h),1.28-1.34(m,4h),1.06-1.16(m,2h)。
[0314]
(2)向化合物8-1(170mg,303μmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(76.4mg,1.82mmol)和水(2.0ml),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加入盐酸水溶液
(1mol/l)调节ph值到6,冻干得到化合物8-2；
[0315]
ms-esi[m+h]
+
,计算值547实测值547。
[0316]
(3)向化合物8-2(70mg,128μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(49.7mg,384μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(97.3mg,256μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(33.5mg,384μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩.。粗品制备高效液相色谱法(phenomenexluna c18,75mm
×
30mm 3μm,a:水(0.225％甲酸)；b:乙腈,30％-55％:8分钟)分离得到化合物8的甲酸盐。
[0317]
ms-esi[m+h]
+
,计算值616,实测值616。
[0318]1h nmr(400mhz,meod)δ7.93-7.99(m,1h),7.42-7.51(m,1h),7.31(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.02-7.13(m,1h),4.76-4.81(m,1h),3.68-3.83(m,1h),3.58-3.63(m,2h),3.48-3.54(m,2h),3.13-3.25(m,2h),3.03(d,j＝10.8hz,2h),2.94(s,3h),2.21(d,j＝6.8hz,2h),2.11(t,j＝10.4hz,2h),2.04(d,j＝10.4hz,2h),1.86-1.96(m,4h),1.56-1.82(m,3h),1.49(dd,j＝7.2,3.6hz,1h),1.25-1.34(m,2h),1.22(d,j＝6.4hz,1h),1.09-1.17(m,5h),0.98-1.09(m,3h),0.93(s,2h)。
[0319]
实施例9
[0320]
本实施例提供一种式i所示的化合物9,所述化合物9的结构式如下所示：
[0321][0322]
化合物9合成路线如下所示：
[0323][0324]
(1)向化合物c-4(350mg,742μmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(93.5mg,2.23mmol)和水(2.0ml),反应液在25℃下搅拌3小时。反应液加入盐酸水溶液(1mol/l)调节ph值到6,用二氯甲烷(20.0ml
×
3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠洗涤,过滤,减压浓缩得到化合物9-1；
[0325]
ms-esi[m+h]
+
,计算值458实测值458。
[0326]
(2)向化合物9-1(330mg,721μmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(280mg,2.16mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(411mg,1.08μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙基异丙基胺(75.5mg,866μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(20.0ml
×
1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0ml
×
2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩.。粗品硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物9-2。
[0327]
ms-esi[m+h]
+
,计算值527,实测值527。
[0328]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.31-7.42(m,1h),7.20-7.25(m,1h),7.00-7.12(m,2h),5.01-5.11(m,1h),4.29(s,2h),3.65-3.78(m,2h),3.43-3.63(m,4h),3.11-3.25(m,1h),2.87(s,2h),1.66-1.79(m,4h),1.39-1.51(m,12h),1.11-1.20(m,6h)。
[0329]
(3)向化合物9-2(100mg,190μmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml),反应液在20℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物9-3的三氟乙酸盐；
[0330]
ms-esi[m+h]
+
,计算值427,实测值427。
[0331]
(4)向化合物9-3的三氟乙酸盐(100mg,92.5μmol)的甲醇(10.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物9-4(17.9mg,97.1μmol),反应液在氮气保护25℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(17.4mg,278μmol),继续搅拌2小时。加入水(30.0ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(50.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干
燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(xtimate c18,100mm
×
30mm 3μm,a:水(0.225％甲酸)；b:乙腈,0％-40％:10分钟)分离得到化合物9的甲酸盐。
[0332]
ms-esi[m+h]
+
,计算值595,实测值595。
[0333]1h nmr(400mhz,meod)δ8.00(s,1h),7.42-7.51(m,1h),7.26-7.40(m,4h),7.17-7.22(m,1h),7.05-7.12(m,1h),3.83-4.04(m,2h),3.73-3.82(m,1h),3.39-3.72(m,6h),3.17-3.29(m,3h),3.04-3.16(m,1h),2.61(s,4h),1.73-2.04(m,4h),1.01-1.22(m,7h),0.85-0.96(m,2h)。
[0334]
实施例10
[0335]
本实施例提供一种式i所示的化合物10,所述化合物10的结构式如下所示：
[0336][0337]
化合物10合成路线如下所示：
[0338][0339]
向化合物9-3的三氟乙酸盐(80.0mg,92.5μmol)的甲醇(10.0ml)溶液中加入三乙胺调节ph值到8。随后加入化合物10-1(122mg,750μmol),醋酸(11.3mg,188μmol),反应液在氮气保护85℃下搅拌15小时。加入氰基硼氢化钠(35.4mg,563μmol),继续搅拌2小时。加入水(30.0ml)淬灭反应,用二氯甲烷(50.0ml
×
3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0ml
×
1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)和制备高效液相色谱法(phenomenex c18,70mm
×
30mm 3μm,a:水(10mmol/l碳酸氢铵)；b:乙腈,0％-40％:10分钟)分离得到化合物10。
[0340]
ms-esi[m+h]
+
,计算值573,实测值573。1h nmr(400mhz,meod)δ7.96-7.98(m,1h),7.44-7.49(m,1h),7.27-7.33(m,1h),7.18(dd,j＝4.0,8.0hz,1h),7.08(s,2h),6.99-7.04(m,2h),3.72-3.81(m,1h),3.57(s,5h),3.47-3.53(m,2h),3.15-3.24(m,1h),3.00-3.07(m,2h),2.16-2.24(m,2h),1.84-1.94(m,2h),1.65-1.73(m,2h),1.17-1.24(m,1h),1.07-1.17(m,6h),1.03(t,j＝8.0hz,1h),0.86-0.96(m,2h)。
[0341]
试验例
[0342]
化合物对mv-4-11细胞抗增殖作用的测定(ctg方法):
[0343]
1、实验原理:mv-4-11为一种人类白血病细胞株，带有mll易位并且表达mll融合蛋白mll-af4。本发明所涉及的化合物通过干扰menin/mll蛋白/蛋白相互作用，抑制mv-4-11的增殖。
[0344]
2、实验材料:celltiter-glo购自promega(货号#g7571)；imdm培养基购自gibco(货号#12440061)；胎牛血清购自excell(货号#fnd500)；二甲亚砜(dmso)购自sigma(货号#d2650)；384孔细胞培养板购自corning(货号#3756)；自动细胞计数器购自life technologies(型号为countess ii)；酶标仪购自perkinelmer(型号为envisionmultilabel reader)。
[0345]
3、实验方法:将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基(imdm+10％fbs)并稀释至目标密度(50000/ml)。将上述细胞悬浮液按照每孔50μl接种至384孔板中；在37℃，5％co2培养箱中孵育过夜。
[0346]
将待测化合物溶解在dmso中，配制成浓度为10mm的储备液。首先用dmso将储备液稀释至2mmol/l，再3倍梯度稀释，共10个浓度。取各浓度的上述溶液5.5μl，分别用94.5μl生长培养基稀释。然后按5μl/孔加入接种细胞的384孔板中。
[0347]
将加入待测化合物的细胞置于37℃，5％co2培养箱中孵育72小时。室温下平衡384孔板，每孔中加入15μl celltiter-glo试剂，涡旋器上混合2分钟，室温孵育60分钟，envisionmultilabel reader读取发光值，用graphpad prism 5.0software软件计算化合物的ic
50
。
[0348]
4、实验数据:
[0349]
具体测试结果如表1所示:
[0350]
表1
[0351]
测试化合物mv 4-11ic
50
(nm)实施例1的甲酸盐5543实施例25561实施例3的甲酸盐293.1实施例4800实施例5的甲酸盐784.3实施例68580实施例7的甲酸盐》10000实施例8的甲酸盐166.1实施例9的甲酸盐40.87实施例10的甲酸盐3095
[0352]
由表1测试数据可知，本发明所述式i所示的螺环类化合物对人髓性单核细胞白血病mv-4-11细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
[0353]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开
范围之内。
[0354]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述的化合物如式i所示：其中，r1选自下组：-c(o)(nr
a
r
b
)、苯基和5-6元杂芳基；其中所述的苯基或杂芳基可任选地被r
1a
取代；r
a
和r
b
各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或r
a
与r
b
以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含0-2个选自n、o、s和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；各个r
1a
独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基和c3-c5环烷基；r2选自下组：h、卤素、甲基和三氟甲基；r3为无，或代表1、2或3个各自独立地选自下组的基团：h、卤素、c1-c3烷基、和卤代c1-c3烷基；r4选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、任选取代的(c1-c4烷基)2氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn、-oh、任选取代的c1-c6烷基砜基、任选取代的c1-c6烷基亚砜基、任选取代的c1-c6烷基硫基、-nhcocr
4a
＝ch2、-nhcochr
4a
r
4b
、-so2c(r
4a
)＝ch2、-nhso2cr
4a
＝ch2或-nhso2chr
4a
r
4b
；其中，r
4a
各自独立地选自下组：h、甲基和氟；r
4b
各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个(如1、2或3个)r取代；x选自n或cr
x
；其中，r
x
选自下组：h、卤素、-cn、-oh、-nh2、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、和任选取代的(c1-c4烷基)2氨基；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；a环为哌嗪环或高哌嗪环；a环可任选地被r
a
取代；各个r
a
独立地选自氘、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c3-c6环烷基、3-8元杂环基、氧代、卤素、c1-c4烷氧基、羟基和氨基，或者位于相邻碳原子上的或位于同一碳原子上的两个r
a
以及与它们相连的碳共同组成3-8元碳环或4-8元杂环基；b环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被r
b
取代；各个r
b
独立地选自下组：氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基；l1和l2各自独立地选自：不存在(即单键)、-cr
la
r
lb-、-co-、-so
2-或-so-；其中，r
la
和r
lb
分别独立地选自下组：h、氘、任选取代的c1-c4烷基和卤素，或r
la
和r
lb
以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自n、o、s、和p的杂原子；
y为任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、或任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r
y
和/或r取代；各个r
y
选自下组：r
y’、r
y”、-s(o)2r
y”、-nhs(o)2r
y”、r
y
”’
和r；r
y’选自下组：h、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、c3-c8环烷基；r
y”选自下组：c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氨基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基；r
y
”’
选自h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；r
y
”’
中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；各个r独立地选自下组：氘、卤素、-oh、氧代、巯基、氰基、-cd3、-c1-c6烷基、甲烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-c1-c6亚烷基-、5-10元杂芳基-c1-c6亚烷基-、c3-c8环烷基-c1-c6亚烷基-、4-12元杂环基-c1-c6亚烷基-、c1-c6卤代烷基-、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、c3-c8环烷基-o-、4-12元杂环基-o-、6-10元芳基-o-、5-10元杂芳基-o-、-oc1-c6烷基苯基、-c1-c6烷基-oh、-c1-c6烷基-sh、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-oc1-c6卤代烷基、-nh2、-c1-c6烷基-nh2、-n(c1-c6烷基)2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基苯基)、-nh(c1-c6烷基苯基)、-n(c1-c6烷基)(6-10元芳基)、-nh(6-10元芳基)、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-conr
i
r
ii
、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c6烷基、5-10元杂芳基c(o)-、-c(o)c1-c6烷基苯基、-c(o)c1-c6卤代烷基、-oc(o)c1-c6烷基、-s(o)
2-c1-c6烷基、-s(o)-c1-c6烷基、-s(o)
2-苯基、-s(o)
2-c1-c6卤代烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(苯基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(苯基)和-nhs(o)2(c1-c6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个氢任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基-、-oc1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；r
i
和r
ii
各自独立地为h、氘或c1-c6烷基。2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，r1选自-c(o)(nr
a
r
b
)、苯基和5-6元杂芳基杂芳基，所述的苯基或杂芳基可任选地被r
1a
取代；优选地，r1为-c(o)(nr
a
r
b
)
r
a
和r
b
各自独立地选自下组：任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或r
a
与r
b
以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含1-2个选自n、o、s、和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被选自下组的一个或多个取代基所取代：自氘、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；各个r
1a
独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基和c3-c5环烷基；r4选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn和-oh；x选自n或cr
x
，其中，r
x
为h、卤素、-cn、-oh或-nh2；l1和l2各自独立地为不存在、-cr
la
r
lb-或-co-；其中，r
la
、r
lb
各自独立地选自下组：h、氘、任意取代的c1-c4烷基和卤素。3.如权利要求1或2中所述的化合物，其特征在于，b环选自如下所示的基团：b环选自如下所示的基团：优选地，b环为b环可任选地被r
b
取代；各个r
b
独立地是氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基。4.如权利要求1-3中任一所述的化合物，其特征在于，y选自如下所示的基团：
r
y’选自下组：h、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、c3-c8环烷基；r
y”选自下组：c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氨基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基；r
y
”’
选自h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；r
y
”’
中，所述环烷基、杂环基、和杂芳基还能任选地被选自下组的取代基取代：c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；r
c
和r
d
各自独立地选自下组：h、c1-c4烷基、卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)；或者r
c
和r
d
以及与它们相连的碳共同形成c3-c8碳环，4-12元杂环，其中所述的碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-oh、氧代(＝o)、-nh2、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-o-c1-c4烷基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4卤代烷基、氰基、硝基、-c(o)-oh、-c(o)oc1-c6烷基、-con(c1-c6烷基)2、-conh(c1-c6烷基)、-conh2、-nhc(o)
(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c6卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c6烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c6卤代烷基)。5.如权利要求1-4中任一所述的化合物，其特征在于，x为n。6.如权利要求1-4中任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：表a
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。8.如权利要求1-5中任一所述的化合物或如权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：(a)制备用于预防或治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物；(b)制备用于体外非治疗性与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病选自下组：肿瘤、糖尿病和与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的其他疾病。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌；和/或所述与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的其他疾病选自下组：自身免疫疾病、非酒精性肝炎。

技术总结
本发明提供了一种化合物、包含其药物组合物及其应用。所述的化合物干扰menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL-融合癌蛋白之间的相互作用，有望成为治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物。的药物。


技术研发人员：李京 陈旭星 陈艳红
受保护的技术使用者：上海优理惠生医药有限公司
技术研发日：2021.11.05
技术公布日：2023/10/20