微颗粒和微颗粒分散液的制作方法

1.本发明涉及微颗粒和微颗粒分散液。


背景技术：

2.开发出了能够作为氧输送体利用的微小尺寸的颗粒(非专利文献1、2)。该颗粒能够用作红细胞的替代品，其分散液能够作为血液的替代品。
3.作为这样的微颗粒，例如报道了模拟红细胞的尺寸和圆盘形状、并且具有变形性的固定有水凝胶的直径6μm的微颗粒(非专利文献3)。
4.现有技术文献
5.非专利文献
6.非专利文献1：yu xiong,et al.,biomacromolecules(13)3292-3300,2012非专利文献2：yu xiong,et al.,acsnano(7)7454-7461,2013非专利文献3：chen k,et al.,biomacromolecules(13)2748-2759,2012


技术实现要素：

7.发明要解决的技术问题
8.本发明的课题在于提供一种新型的微颗粒和微颗粒分散液。
9.用于解决技术问题的技术手段
10.项1.一种核壳型的微颗粒，其包括含有选自含氟聚合物、不含氟乙烯基聚合物和有机硅聚合物中的至少一种聚合物的壳、和含有氟碳化合物的核。
11.项2.一种微颗粒，其为包括含有聚合物的壳和含有氟碳化合物的核的核壳型的微颗粒，上述聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－c≡c－、－cx1－o－cx2－、－cx1－s－cx2－、－cx1－s－s－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－c(＝s)－n(x,y)－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－(式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基或可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、(全)氟代烷基或者(全)氟代亚烷基或芳基)中的至少1种结构单元构成。
12.项3.如项1所述的微颗粒，其中，上述聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－cx1－o－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－(式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、链状或环状
且可以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基或(全)氟代亚烷基)中的至少1种结构单元构成。
13.项4.如项1～3中任一项所述的微颗粒，其中，上述聚合物的赋予酸性条件后的拉伸强度的变化为50％以下。
14.项5.如项1～4中任一项所述的微颗粒，其中，上述聚合物的赋予酸性条件后的拉伸伸长率的变化为50％以下。
15.项6.如项1～5中任一项所述的微颗粒，其中，上述聚合物的赋予碱性条件后的拉伸强度的变化为50％以下。
16.项7.如项1～6中任一项所述的微颗粒，其中，上述聚合物的赋予碱性条件后的拉伸伸长率的变化为50％以下。
17.项8.如项1～3中任一项所述的微颗粒，其中，赋予酸性条件后的微颗粒形状的变化率为50％以下。
18.项9.如项1～8中任一项所述的微颗粒，其中，赋予碱性条件后的微颗粒形状的变化率为50％以下。
19.项10.如项1～9中任一项所述的微颗粒，其中，壳的透氧系数为10
－14
cm3(stp)cm/(cm2·s·
pa)以上。
20.项11.如项1～10中任一项所述的微颗粒，其中，上述聚合物为有机硅聚合物或含氟聚合物，上述聚合物所含的氟的含量为20重量％以上。
21.项12.如项1～11中任一项所述的微颗粒，其中，核的氟碳化合物的氟含有率为10质量％以上。
22.项13.如项1～12中任一项所述的微颗粒，其中，核的氟碳化合物的沸点为90℃以上。
23.项14.如项1～13中任一项所述的微颗粒，其中，核的氟碳化合物的氧的溶解度为30vol/vol％以上。
24.项15.如项1～14中任一项所述的微颗粒，其中，上述氟碳化合物为包含全氟烷基的氟碳化合物或包含氟代聚醚基和全氟烷基的氟碳化合物，并且重均分子量为50000以下。
25.项16.如项15所述的微颗粒，其中，包含氟代聚醚基和全氟烷基的上述氟碳化合物的沸点为150℃以上。
26.项17.如项1～16中任一项所述的微颗粒，其中，体积平均粒径为500μm以下。
27.项18.如项1～17中任一项所述的微颗粒，其中，壳的厚度为50nm以上。
28.项19.如项1～17中任一项所述的微颗粒，其中，核含有氧。
29.项20.如项1～19中任一项所述的微颗粒，其中，壳的弹性模量为500mpa以下。
30.项21.一种组合物，其含有项1～20中任一项所述的微颗粒和有机溶剂。
31.项22.一种微颗粒分散液，其含有项1～20中任一项所述的微颗粒和水性介质，上述微颗粒分散在上述水性介质中。
32.项23.如项22所述的微颗粒分散液，其为氧输送液、移植组织保存液、移植器官保护液或培养液。
33.项24.一种微颗粒的制造方法，其为项1～20中任一项所述的微颗粒的制造方法，该制造方法包括以下工序(1)和(2)，
34.(1)使聚合物和氟碳化合物分散在有机溶剂中而成的分散相，经由具有均匀细孔的多孔膜，在含有表面活性剂的连续相中进行膜乳化，得到含有上述微颗粒作为分散质的乳液的工序；和
35.(2)将上述乳液中所含的有机溶剂相除去的工序。
36.项25.一种微颗粒的制造方法，其为具有凹陷的项1～18中任一项所述的微颗粒的制造方法，该制造方法包括以下工序(1)和(2)，
37.(1)在将项1～20中任一项所述的微颗粒分散在水性介质中而成的分散液中添加醇的工序；和
38.(2)使工序(1)中得到的颗粒再次悬浮在溶剂中的工序。
39.发明效果
40.根据本发明，能够提供新型的微颗粒和微颗粒分散液。
附图说明
41.图1的a是表示本发明的一个实施方式所涉及的核壳型的球状的微颗粒的截面示意图。图1的b是表示变形的一个实施方式的微颗粒的截面示意图。
42.图2的a是表示本发明的一个实施方式所涉及的核壳型的具有凹陷的微颗粒的横截面示意图，图2的b是表示本发明的一个实施方式所涉及的核壳型的具有凹陷的微颗粒的上截面示意图。
43.图3是本发明的一个实施方式所涉及的微颗粒的制造方法所使用的制造装置的示意图。
44.图4是说明经由多孔膜的膜乳化法的原理的图。
具体实施方式
45.1.微颗粒
46.本发明的微颗粒是包括含有聚合物的壳和含有氟碳化合物的核的核壳型的微颗粒。
47.在本发明中，“微颗粒”是指直径小于1000μm的全部颗粒，也包括直径小于1μm的颗粒。
48.本发明的微颗粒能够用于以氧输送体为代表的各种用途。本发明的微颗粒的尺寸可以根据用途适当设定，这样的对应于用途的最佳尺寸对于本领域技术人员而言是公知的。
49.特别是在本发明的微颗粒用作氧输送体的情况下，体积平均粒径优选为500μm以下、更优选为100μm以下、进一步优选为50μm以下、进一步更优选为20μm以下。在不易受到细胞的内吞作用的方面来看，本发明的微颗粒的体积平均粒径优选为100nm以上、更优选为500nm以上、进一步优选为1μm以上、进一步更优选为2μm以上。在本发明中，体积平均粒径利用扫描电子显微镜图像计量。
50.本发明的微颗粒优选具有被调控好的尺寸和/或均匀的粒度分布。本发明的微颗
粒优选具有单分散的粒度分布。本发明的微颗粒的cv值优选为70％以下、更优选为40％以下、进一步优选为35％以下、进一步更优选为30％以下。在本发明中，微颗粒的cv值是由粒径的标准偏差和体积平均粒径求出的粒度分布的可变系数。cv值越低，表示粒径的均匀性越好。具体而言，粒度分布的可变系数cv值可以由下述式子算出。
51.cv值(％)＝(粒径的标准偏差/体积平均粒径)
×
100
52.本发明的微颗粒的形状没有特别限定，可以为球形、非球形、椭球形(长球状)、棒状、金字塔形、立方体形、圆盘状、或具有凹陷的形状(凹状，concave-shaped)。对于圆盘状的颗粒，在从圆的中心向立体中心方向观察到面形状的位移时，判断为凹状，即判断具有凹陷。本发明的微颗粒可以为球形或具有凹陷的形状。特别是在容易通过毛细血管或微细流路等1～50μm左右的狭管的方面来看，本发明的微颗粒优选为具有凹陷的形状。在为具有凹陷的形状时，如红细胞那样容易变形成拖鞋形状和降落伞形状，容易通过狭管。在该情况下，具有凹陷的形状优选为接近红细胞的形状，具体而言具有凹状。具有凹陷的微颗粒还能够进一步提高比表面积，氧等气体的透气性提升。
53.本发明的微颗粒的壳的厚度没有特别限制，从颗粒稳定性的观点出发，例如为0.05μm以上、0.1μm以上或0.5μm以上。另外，关于壳的厚度，若要确保稳定性，则优选较薄，例如为4μm以下。微颗粒的壳的厚度例如优选为0.1～4μm。微颗粒的壳的厚度例如可以为0.2～4μm或0.5～4μm。在本发明中，壳的厚度可以使用共聚焦显微镜或电子显微镜由截面形状照片测定。
54.本发明的微颗粒具有核壳结构。核壳型微颗粒不同于现有的乳液型的人工氧输送体和颗粒表面存在氟碳化合物那样的吸留氧的成分的非封入型的人工氧输送体。核壳型微颗粒将氟碳化合物稳定地保持在内部，与乳液型或非封入型的氧输送体相比稳定性优异。
55.本发明的微颗粒的弹性模量优选为1～5000mpa、更优选为5～3000mpa、进一步优选为10～2000mpa。
56.本发明的微颗粒可以被灭菌。作为灭菌方法，例如可以列举乙醇灭菌、环氧乙烷灭菌、uv灭菌、电子射线(γ)灭菌、臭氧灭菌、高压灭菌、干热灭菌、戊二醛灭菌、邻苯二甲醛灭菌等。在被灭菌的情况下，优选在即使在暴露于灭菌条件后核壳型的颗粒形状也没有变化，在发生变化的情况下，其变化率优选为50％以下、更优选为30％以下、进一步优选为10％以下。
57.图1的a是表示本发明的一个实施方式所涉及的核壳型的球状的微颗粒的截面示意图。图1的b是表示变形的一个实施方式的微颗粒的截面示意图。图2的a和图2的b是表示本发明的一个实施方式所涉及的核壳型的具有凹陷的微颗粒的截面示意图。图2的a是微颗粒的横截面图，图2的b是微颗粒的上截面图。如图1和图2所示，微颗粒1是具有壳11和核12的微胶囊。核12形成微颗粒1的内侧，被形成微颗粒1的外侧的壳11封包或包围。
58.图1的a所示的微颗粒具有球形状。图2所示的微颗粒1具有大致圆盘形状，中央部具有凹陷15。
59.核12含有氟碳化合物14。氟碳化合物14的气体(例如氧)的溶解性优异。因此，微颗粒1能够发挥将气体保持在核内并向目标部位、组织输送的作为输送体的功能。一个实施方式的微颗粒能够发挥作为红细胞那样的具有变形通过性的气体输送体的功能。
60.壳11含有聚合物13。具有聚合物13的壳11富有弹性、变形性和柔软性，可以得到能
够变形的微颗粒1。在本说明书中，“能够变形”是指即使在颗粒发生了变形的情况下也能够维持核壳结构。一个实施方式的微颗粒，不会因颗粒变形而壳崩塌，核成分被封入壳的内侧、或者被壳包围。例如，微颗粒能够发生伴随颗粒尺寸的25％以上(例如30％以上或35％以上)的变化的压缩变形。例如，如图1的b所示，图1的a的球形的微颗粒发生变形，形成具有短径da和长径db的长球状的微颗粒。
61.1.1壳
62.本发明的微颗粒具有壳，壳含有特定的聚合物。本发明的聚合物可以为选自含氟聚合物、不含氟乙烯基聚合物和有机硅聚合物中的至少一种聚合物。可以单独使用，也可以将二种以上的聚合物组合使用。含氟聚合物是指结构式中含有氟原子的聚合物。不含氟乙烯基聚合物是指源自含有乙烯基的单体的在结构式中不含氟原子的聚合物。有机硅聚合物是指在结构式中不含氟原子、并且含硅－硅键或硅－氧键的聚合物。
63.或者，本发明的聚合物可以为主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－c≡c－、－cx1－o－cx2－、－cx1－s－cx2－、－cx1－s－s－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－c(＝s)－n(x,y)－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－(式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基、(全)氟代亚烷基)中的至少1种结构单元构成的聚合物。此时，本发明的聚合物由于主链不含发生水解的官能团，因而水中稳定性优异。由于壳由这样的聚合物构成，因而本发明的微颗粒的水中稳定性优异。本发明的聚合物因上述的水中稳定性，在形成核壳颗粒时，壳能够将核材料稳定地封入内部，因而能够提供以核壳颗粒的形式在水中分散时的稳定性。需要说明的是，在本发明中，“为主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由某些特定的结构单元构成的聚合物”包括构成该主链的结构单元实质上仅由该特定的结构单元构成的情况。在该情况下，“实质上”是指只要能够获得本发明的微颗粒的水中稳定性优异的效果，构成该主链的结构单元也可以包含其它的结构单元。在本发明中，“为主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由某些特定的结构单元构成的聚合物”具体是指，主链中的重复单元中的构成主链的结构单元以该特定的结构单元的总计计，相对于构成主链的结构单元含有90质量％以上、优选含有95质量％以上、更优选含有97质量％以上、进一步优选含有98质量％以上、进一步更优选含有99质量％以上。另外，在本发明中，“为主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由某些特定的结构单元构成的聚合物”包括构成该主链的结构单元仅由该特定的结构单元构成的情况。
64.本发明的聚合物更优选聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－cx1－o－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－(式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、链状或环状且可
以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基、(全)氟代亚烷基)中的至少1种结构单元构成。
65.x1、x2、x3和x4优选相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～16的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～16的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～16的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～16的含氟亚烷基，x和y相同或不同，为氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～16的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基、(全)氟代亚烷基，更优选x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～8的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～8的亚烷基、腈基、可以具有取代基的碳原子数1～8的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～8的含氟亚烷基，x、y相同或不同，为氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～8的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基或(全)氟代亚烷基，进一步优选x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～4的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～4的亚烷基、腈基、可以具有取代基的碳原子数1～8的含氟烷基或可以具有取代基的碳原子数1～4的含氟亚烷基，x、y相同或不同，为氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～4的、烷基、亚烷基、(全)氟代烷基或(全)氟代亚烷基或芳基。
66.本发明的聚合物例如可以列举聚二甲基硅氧烷、聚二乙基硅氧烷等有机聚硅氧烷、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、部分氯化聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚﹣2﹣氯丁二烯、乙烯﹣丙烯共聚物、乙烯﹣丁烯共聚物、乙烯﹣丁二烯共聚物、苯乙烯﹣丁二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣异戊二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣乙烯/丁烯﹣丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣乙烯/丙烯﹣丁二烯嵌段共聚物、丙烯腈﹣苯乙烯﹣丁二烯共聚物和乙烯﹣丁烯嵌段共聚物等。并且，本发明的聚合物也可以整体或部分地具有环状结构。
67.本发明的聚合物优选为聚二甲基硅氧烷、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚﹣2﹣氯丁二烯、苯乙烯﹣丁二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣异戊二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣乙烯/丁烯﹣丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯﹣乙烯/丙烯﹣丁二烯嵌段共聚物、丙烯腈﹣苯乙烯﹣丁二烯共聚物和乙烯﹣丁烯嵌段共聚物等。并且，本发明的聚合物也可以整体或部分地具有环状结构。
68.作为本发明的聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元，可以列举－ch2－ch2－、－ch2－chr－、－ch2－cr2－、－ch2－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－ch(oc(＝ο)r)－、－ch2－chοr－、－ch2－ch(c4h6nο)－、－ch2－chcl－、－ch2－chf－、－cf2－cf2－、－cf2－cfr－、－cf2－cr2－、－cf2－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－cfοr－、－cf2－cfcl－、－chf－cf2－、－chf－cfr－、－chf－cr2－、－chf－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－cfοr－、－chf－cfcl－、－cf2－chr－、－cf2－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－chοr－、－cf2－chcl－、－cf2－chf－、－ch2－cf2－、－ch2－cfr－、－ch2－cr2－、－ch2－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－cfοr－、－ch2－cfcl－、－ch＝ch－、－ch
＝cf－、－ch＝cr－、－ch2－o－ch2－、－ch2－o－chr－、－ch2－o－cr2－、－ch2－o－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－o－ch(οc(＝ο)r)－、－ch2－o－chοr－、－ch2－o－ch(c4h6nο)－、－ch2－o－chcl－、－ch2－o－chf－、－cf2－o－cf2－、－cf2－o－cfr－、－cf2－o－cr2－、－cf2－o－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－o－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－o－cfοr－、－cf2－o－cfcl－、－chf－o－cf2－、－chf－o－cfr－、－chf－o－cr2－、－chf－o－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－o－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－o－cfοr－、－chf－o－cfcl－、－cf2－o－chr－、－cf2－o－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－o－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－o－chοr－、－cf2－o－chcl－、－cf2－o－chf－、－ch2－o－cf2－、－ch2－o－cfr－、－ch2－o－cr2－、－ch2－o－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－o－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－o－cfοr－、－ch2－o－cfcl－、－ch2－c(＝o)－ch2－、－ch2－c(＝o)－chr－、－ch2－c(＝o)－cr2－、－ch2－c(＝o)－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－c(＝o)－ch(οc(＝ο)r)－、－ch2－c(＝o)－chοr－、－ch2－c(＝o)－ch(c4h6nο)－、－ch2－c(＝o)－chcl－、－ch2－c(＝o)－chf－、－cf2－c(＝o)－cf2－、－cf2－c(＝o)－cfr－、－cf2－c(＝o)－cr2－、－cf2－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－c(＝o)－cfοr－、－cf2－c(＝o)－cfcl－、－chf－c(＝o)－cf2－、－chf－c(＝o)－cfr－、－chf－c(＝o)－cr2－、－chf－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－c(＝o)－cfοr－、－chf－c(＝o)－cfcl－、－cf2－c(＝o)－chr－、－cf2－c(＝o)－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－c(＝o)－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－c(＝o)－chοr－、－cf2－c(＝o)－chcl－、－cf2－c(＝o)－chf－、－ch2－c(＝o)－cf2－、－ch2－c(＝o)－cfr－、－ch2－c(＝o)－cr2－、－ch2－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－c(＝o)－cfοr－、－ch2－c(＝o)－cfcl－、－c(＝o)－nr2－、－sir2－sir2－和－sir2－o－sir2－(r相同或不同，为具有1个以上分支和/或可以具有官能团的链状或环状的碳原子数1～20的烷基、芳基、部分氢原子被氟原子取代的链状或环状的烷基、部分氢原子被氟原子取代的亚烷基、部分氢原子被氟原子取代的芳基、或者链状或环状的全氟烷基)等。
69.作为本发明的聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元，优选－ch2－ch2－、－ch2－chr－、－ch2－cr2－、－ch2－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－ch(οc(＝ο)r)－、－ch2－chοr－、－ch2－ch(c4h6nο)－、－ch2－chcl－、－ch2－chf－、－cf2－cf2－、－cf2－cfr－、－cf2－cr2－、－cf2－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－cfοr－、－cf2－cfcl－、－chf－cf2－、－chf－cfr－、－chf－cr2－、－chf－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－cfοr－、－chf－cfcl－、－cf2－chr－、－cf2－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－chοr－、－cf2－chcl－、－cf2－chf－、－ch2－cf2－、－ch2－cfr－、－ch2－cr2－、－ch2－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－cfοr－、－ch2－cfcl－、－ch＝ch－、－ch＝cf－、－ch＝cr－、－ch2－o－ch2－、－ch2－o－chr－、－ch2－o－cr2－、－ch2－o－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－o－ch(οc(＝ο)r)－、－ch2－o－chοr－、－ch2－o－ch(c4h6nο)－、－ch2－o－chcl－、－ch2－o－chf－、－cf2－o－cf2－、－cf2－o－cfr－、－cf2－o－cr2－、－cf2－o－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－o－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－o－cfοr－、－cf2－o－cfcl－、－chf－o－cf2－、－chf－o－cfr－、－chf－o－cr2－、－chf－
o－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－o－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－o－cfοr－、－chf－o－cfcl－、－cf2－o－chr－、－cf2－o－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－o－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－o－chοr－、－cf2－o－chcl－、－cf2－o－chf－、－ch2－o－cf2－、－ch2－o－cfr－、－ch2－o－cr2－、－ch2－o－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－o－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－o－cfοr－、－ch2－o－cfcl－、－ch2－c(＝o)－ch2－、－ch2－c(＝o)－chr－、－ch2－c(＝o)－cr2－、－ch2－c(＝o)－ch(c(＝ο)οr)－、－ch2－c(＝o)－ch(οc(＝ο)r)－、－ch2－c(＝o)－chοr－、－ch2－c(＝o)－ch(c4h6nο)－、－ch2－c(＝o)－chcl－、－ch2－c(＝o)－chf－、－cf2－c(＝o)－cf2－、－cf2－c(＝o)－cfr－、－cf2－c(＝o)－cr2－、－cf2－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－cf2－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－cf2－c(＝o)－cfοr－、－cf2－c(＝o)－cfcl－、－chf－c(＝o)－cf2－、－chf－c(＝o)－cfr－、－chf－c(＝o)－cr2－、－chf－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－chf－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－chf－c(＝o)－cfοr－、－chf－c(＝o)－cfcl－、－cf2－c(＝o)－chr－、－cf2－c(＝o)－ch(c(＝ο)οr)－、－cf2－c(＝o)－ch(οc(＝ο)r)－、－cf2－c(＝o)－chοr－、－cf2－c(＝o)－chcl－、－cf2－c(＝o)－chf－、－ch2－c(＝o)－cf2－、－ch2－c(＝o)－cfr－、－ch2－c(＝o)－cr2－、－ch2－c(＝o)－cf(c(＝ο)οr)－、－ch2－c(＝o)－cf(οc(＝ο)r)－、－ch2－c(＝o)－cfοr－、－ch2－c(＝o)－cfcl－、－c(＝o)－nr2－、－sir2－sir2－和－sir2－o－sir2－等(r相同或不同，为具有1个以上分支和/或可以具有官能团的链状或环状的碳原子数1～10的烷基、芳基、部分氢原子被氟原子取代的链状或环状的烷基、部分氢原子被氟原子取代的芳基或链状的(全)氟代烷基)。
70.本发明的聚合物如果能够在微颗粒的制造过程中溶解在溶剂中则是有利的。能够在制造过程中使用的溶剂没有特别限定，优选非质子性极性溶剂、非极性溶剂、低极性溶剂、醇系溶剂和氟系溶剂等。作为非质子性极性溶剂，可以列举n,n﹣二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、n﹣甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃和二噁烷等。作为非极性溶剂，可以列举四氯化碳、苯、甲苯、己烷和环己烷等。作为低极性溶剂，可以列举二乙基醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷和氯仿等。作为醇系溶剂，可以列举甲醇、乙醇、1﹣丙醇、2﹣丙醇、乙二醇、甘油和甘露醇等。作为氟系溶剂，可以列举全氟己烷、全氟苯、氢氟醚、全氟冠醚、1﹣溴十七氟辛烷、1﹣溴十三氟己烷、全氟萘烷、六氟异丙醇和2﹣全氟己基乙醇等。这些溶剂可以单独使用，或者将多种组合使用。在多种组合的情况下，更优选相溶，可以列举乙酸乙酯与己烷、乙酸乙酯与甲醇、丙酮与四氢呋喃、氢氟醚与二氯甲烷、氢氟醚与丙酮等的组合。
71.本发明的聚合物优选对于这些制造过程中使用的溶剂显示溶解性。对于这些溶剂的溶解性优选为1mg/l以上、更优选为100mg/l以上、进一步优选为1000mg/l以上。
72.本发明的聚合物可以是将单独一种单体重合而得到的聚合物，也可以是将多种单体共聚而得到的聚合物。
73.本发明的聚合物优选在赋予酸性条件或碱性条件(例如在10％盐酸或20％氢氧化钠水溶液中在室温浸渍1周)后物性变化也少。并且，优选在赋予热水条件(例如50～100℃)后物性变化也少。
74.作为上述物性变化，例如可以列举拉伸强度、拉伸伸长率等。
75.本发明的聚合物可以为含氟聚合物。此时，由于含氟聚合物的低的分子间引力和低的表面自由能，本发明的微颗粒能够在水性介质中分散。另外，由于壳含有含氟聚合物，所以能够将含有氟碳化合物的核稳定地收纳在其内部。并且，含氟聚合物具有优异的在酸、碱或热水中的稳定性，在水中的长期稳定性也优异。还具有在平滑的平面上微生物的繁殖少的优点。因此，含氟聚合物的种类没有特别限定。
76.含氟聚合物可以是将单独一种单体重合而得到的聚合物，也可以是将多种单体共聚而得到的聚合物。
77.在含氟聚合物为均聚物的情况下，例如可以是将氟代丙烯酸单体聚合而得到的聚合物。作为这样的单体，例如可以列举α﹣氟丙烯酸甲酯、α﹣氟丙烯酸乙酯、α﹣氟丙烯酸三氟乙酯、α﹣氟丙烯酸五氟丙酯、α﹣氟丙烯酸异丙酯、α﹣氟丙烯酸六氟异丙酯、α﹣氟丙烯酸环己酯、氟丙烯酸苯酯、2,2,2﹣三氟乙基(甲基)丙烯酸酯、2,2,3,3﹣四氟丙基(甲基)丙烯酸酯、1,1,1,3,3,3﹣六氟异丙基(甲基)丙烯酸酯、七氟异丙基(甲基)丙烯酸酯、1,1﹣二氢七氟正丁基(甲基)丙烯酸酯、1,1,5﹣三氢八氟正戊基(甲基)丙烯酸酯、1,1,2,2﹣四氢十三氟正辛基(甲基)丙烯酸酯和1,1,2,2﹣四氢十七氟正癸基(甲基)丙烯酸酯等。
78.在含氟聚合物为均聚物的情况下，作为另外的例子，还可以列举(全)氟代﹣1,3﹣二氧杂环戊烯、(全)氟代丁烯基乙烯基醚、(全)氟代﹣2,2﹣二甲基﹣1,3﹣二氧杂环戊烯和(全)氟代﹣2﹣亚甲基﹣4﹣甲基﹣1,3﹣二氧戊环等。在本发明中，“全氟”是指烃的氢原子全部被氟原子取代，“(全)氟代”表示“全氟”和“氟代”的任一种。
79.在含氟聚合物为共聚物的情况下，可以为含氟单体与不含氟单体的共聚物，也可以为含氟单体彼此的共聚物。此时，构成共聚物的含氟单体和不含氟单体可以为任一方或双方为二种以上的单体。作为含氟单体，可以列举氟代乙烯基单体、(全)氟代丁烯基乙烯基醚、(全)氟代﹣2,2﹣二甲基﹣1,3﹣二氧杂环戊烯、(全)氟代﹣2﹣亚甲基﹣4﹣甲基﹣1,3﹣二氧戊环和(全)氟代﹣1,3﹣二氧杂环戊烯等。氟代乙烯基单体除了可以列举偏氟乙烯、四氟乙烯、六氟丙烯之外，还可以列举以下通式所示的物质。
[0080][0081]
(式中，k为0或1，x5～x9相同或不同，表示氢原子或氟原子，r表示具有1个以上分支和/或可以具有官能团的链状或环状的碳原子数1～10的烷基、芳基、部分氢原子被氟原子取代的链状或环状的烷基、部分氢原子被氟原子取代的芳基、或链状或环状的全氟烷基。)
[0082]
作为不含氟单体，例如可以列举乙烯基单体和环状单体等。作为乙烯基单体，例如可以列举丙烯腈、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮、异戊二烯、1,3﹣丁二烯、苯乙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯、丙烯和异丁烯等。作为环状单体，可以列举具有醚、硫醚、碳酸酯、磷酸酯、内脂、内酰胺和硅氧烷等结构的单体。
[0083]
作为其它的含氟聚合物，具体可以列举下列物质。作为(主要作为熔融成型用材料
等使用的溶剂可溶型的)含氟聚合物，可以列举乙烯/四氟乙烯共聚物(etfe)、偏氟乙烯聚合物(pvdf)、四氟乙烯/偏氟乙烯共聚物(单体摩尔比＝50/50～99/1)、四氟乙烯/偏氟乙烯/第三单体共聚物(第三单体可以为含氟单体、不含氟单体，在全部单体单元中为10摩尔％以下)、四氟乙烯/六氟丙烯/偏氟乙烯共聚物(thv)、乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物(efep)、氯三氟乙烯聚合物(pctfe)、四氟乙烯/含离子交换性的官能团(羧酸基、磺酸基、磺酰亚胺基等)全氟烷基乙烯基醚共聚物或其前体等的热塑性氟树脂。
[0084]
作为含氟聚合物，可以列举四氟乙烯/不含羟基和羧基的非芳香族系乙烯基酯单体/不含芳香族基团和羧基的含羟基乙烯基单体共聚物(单体摩尔比＝20～49/25～69.9/8～30)(参照国际公开第2003/106516号)、氯三氟乙烯/环己基乙烯基醚/烷基乙烯基醚/羟烷基乙烯基醚共聚物(单体摩尔比＝40～60/5～45/5～45/3～15)(参照日本特开昭57－34107号等)。
[0085]
作为含氟聚合物，可以列举包含具有氟代烯烃单元和酰胺基的聚合性乙烯基化合物单元的共聚物(单体摩尔比＝7～65/35～93)等的热塑性氟树脂等(参照国际公开第2016/133206号)。
[0086]
含氟聚合物的具有氟代烯烃的重复单元和包含羟基的重复单元的共聚物的单体摩尔比优选为10～60/40～90。
[0087]
含氟聚合物还可以含有氟橡胶。作为氟橡胶，可以列举四氟乙烯/丙烯共聚物、四氟乙烯/丙烯/第三单体共聚物(第三单体为偏氟乙烯、六氟丙烯、氯三氟乙烯、氟代烷基乙烯基醚类等)、六氟丙烯/乙烯共聚物、六氟丙烯/乙烯/四氟乙烯共聚物、偏氟乙烯/六氟丙烯共聚物、偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物、偏氟乙烯/2,3,3,3﹣四氟丙烯共聚物等的热塑性弹性体等。
[0088]
含氟聚合物还可以含有非晶性氟树脂。作为非晶性氟树脂，可以列举：包含下述式(a1)所示的结构单元的共聚物；
[0089][0090]
[式中，r1表示氟原子或c1－c5的(全)氟代烷基。]
[0091]
包含下述式(a2)和下述式(a3)所示的结构单元的共聚物；
[0092][0093]
[式中，r2～r5分别独立地表示氟原子、c1－c5的(全)氟代烷基或c1－c5的(全)氟代烷氧基。]
[0094][0095]
[式中，r6表示氟原子、c1－c6的(全)氟代烷基或c1－c6的(全)氟代烷氧基。]
[0096]
以及、包含下述式(a4)所示的结构单元的共聚物等。
[0097][0098]
[式中，r7～r
10
分别独立地表示氟原子、c1－c5的(全)氟代烷基或c1－c5的(全)氟代烷氧基。]
[0099]
作为包含环氧结构的含氟聚合物，可以列举：
[0100]
下述式(b)所示的化合物(b)；
[0101][0102]
(式中，m＝0～6的整数，p为0或1，q为0～6的整数。rf为可以含氧的碳原子数1～8的(全)氟代烷基，氟原子的1个可以被氢原子取代。)
[0103]
下述式(c)所示的化合物(c)。
[0104][0105]
(式中，n为0以上的整数。m为下述式(c1)所示的基团、下述式(c2)所示的基团或下述式(c3)所示的基团。
[0106][0107]
(式中，z为氢或碳原子数1～10的(全)氟代烷基。))
[0108]
在上述式(c)中，m优选为下述式(c4)所示的基团。
[0109][0110]
在上述式(b)中，上述rf优选碳原子数为6的直链的(全)氟代烷基。
[0111]
另外，上述化合物(b)和上述化合物(c)可以以分别含有它们的组合物的形式使用，相对于合计100质量％，化合物(b)优选为5～95质量％。并且，该组合物可以与固化剂并用以固化性组合物的形式使用。作为固化剂，优选选自酸酐、胺、异氰酸酯、酰胺、咪唑和硫醇中的至少1种。而且，该组合物还可以含有不含氟环氧树脂。
[0112]
还提供一种组合物，其特征在于，上述化合物(b)含有增容剂，氟含有率为20质量％以上。氟含有率优选为30质量％以上、更优选为40质量％以上、进一步优选为45质量％以上。
[0113]
上述增容剂优选为分子结构内具有2个以上的环氧基、和芳香环或环己烷环的含氟化合物。
[0114]
作为上述化合物(b)的具体化合物，优选下述化学式所示的化合物。这些化合物可以单独使用，也可以组合使用。
[0115][0116]
作为含氟聚合物，可以使用作为重复单元包含以下所示结构的含氟聚酰亚胺。
[0117][0118]
(式中，r
11
表示芳香族环结构，r
11
与各自所邻接的酰亚胺基一起形成5原子或6原子的环。
[0119]r11
优选为下述式所示的基团。
[0120][0121]
(rf
1～2
相同或不同，表示碳原子数1～10的全氟烷基)。
[0122]r12
表示nh2－r
12
－nh2所示的二胺的碳链部分，n为1以上的整数。)
[0123]r12
没有特别限定，可以在碳原子数1～30的含氟烷基链上分支，或者主链可以包含醚官能团。并且，r
12
内部的结构可以包含多个重复单元。
[0124]
作为含氟聚合物，在具有溶剂溶解性的范围内没有特别限定，可以使用包含下述这样结构的含氟有机硅。
[0125][0126]
(式中，rf
3～6
相同或不同，为碳原子数1～20的全氟烷基，r
13
～r
16
相同或不同，为碳原子数1～10的烷基或芳基。并且，rf
3～6
、r
13
～r
16
可以分支和/或具有1个以上的氧原子、硫原子、nh基、羟基。p、q分别在0～1000的范围内，为不同时为0的整数。)
[0127]
作为不含氟乙烯基聚合物，可以是将单独一种乙烯基单体聚合而得到的聚合物，也可以是将多种乙烯基单体共聚而得到的聚合物。
[0128]
在不含氟乙烯基聚合物为均聚物的情况下，例如可以是将乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、丁二烯、异戊二烯等聚合而得到的聚合物。作为(甲基)丙烯酸酯，例如可以列举(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸三氟乙酯、(甲基)丙烯酸五氟丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸六氟异丙酯、(甲基)丙烯酸环己酯和(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸硬脂酯等。
[0129]
作为有机硅聚合物，在具有溶剂溶解性的范围内没有特别限定，可以使用包含下述这样结构的物质。
[0130][0131]
(式中，r
17
～r
22
可以分支和/或具有1个以上的氧原子、硫原子、nh基、羟基。r、s分别在0～10000的范围内，为不同时为0的数。)
[0132]
壳可以含有不同的两种以上的聚合物，作为聚合物的组合，可以列举含氟聚合物彼此的组合、含氟聚合物与不含氟乙烯基聚合物的组合、含氟聚合物与有机硅聚合物的组合等。另外，更优选含氟聚合物彼此的组合等进行复合化时聚合物组的相容性高。
[0133]
壳除了含有本发明的聚合物之外，还可以含有其它的成分。作为这样的成分，例如可以列举选自成像用色素、药物、以及维生素c和维生素e等自由基清除剂中的至少一种。在可能因在氧中暴露而产生毒性的情况下，为了抑制副作用等而能够添加自由基清除剂。
[0134]
在壳含有含氟聚合物的情况下，壳的氟含量优选为10％以上、更优选为20质量％以上、进一步优选为30质量％以上、进一步更优选为40质量％以上、特别优选为45质量％以上。
[0135]
在容易通过毛细血管或微细流路等1～50μm左右的狭管的方面，优选壳具有变形
性。关于这一点，壳的弹性模量优选为500mpa以下、更优选为300mpa以下、进一步优选为100mpa以下、特别优选为50mpa以下。为了维持成型性和形状等，壳的弹性模量通常优选为0.1mpa以上、更优选为0.5mpa以上、进一步优选为1mpa以上。
[0136]
壳的弹性模量可以通过下述的拉伸试验测定。
[0137]
(1)试验膜的制备
[0138]
用于拉伸试验的试验片通过将壳溶解在氯仿等溶剂中并涂布在玻璃基板上，再进行干燥，由此形成约200μm的膜。
[0139]
(2)拉伸试验
[0140]
拉伸试验使用拉伸试验机(例如sunscientific co.,ltd.制，cr－3000ex－s)以5mm/min的位移速度进行。在测定中，在形成试验片后，在室温(21
±
2℃)储存5周后，按照iso 527－3/1995(iso 527－3/2/5)以室温和50
±
5％相对湿度(rh)进行。根据拉伸试验结果得到试验片的弹性模量。
[0141]
1.2核
[0142]
本发明的微颗粒具有核，核含有氟碳化合物。氟碳化合物的氧溶解性优异，本发明的微颗粒能够适合用作氧输送体。
[0143]
在本发明中，“氟碳化合物”是指具有碳－氟键的有机氟化合物。氟碳化合物能够可逆地吸留和/或吸附氧、二氧化碳、氮、氢等气体。利用储藏气体的能力的可逆性质，氟碳化合物能够在生理学条件下(特别是氧等气体不足的环境下)释放气体，例如向缺血组织和/或器官释放氧等必要的气体。而且，氟碳化合物的稳定性和灭菌性也优异。
[0144]
氟碳化合物所吸留和/或吸附(溶解)的气体的种类没有特别限制，例如可以列举氧、二氧化碳、氮等。在该气体为氧时，本发明的微颗粒能够用作人工氧输送体(人工氧载体)。
[0145]
氟碳化合物优选为液体或凝胶状，更优选为液体。特别优选氟碳化合物在周围环境或生理学条件下为液体。在本发明中，“生理学条件”是指至少包括体内(invivo)的化学条件(温度、压力、ph)的条件。例如，氟碳化合物优选在大气压下和室温(例如10～35℃)下为液体。
[0146]
氟碳化合物的种类没有特别限制，优选气体吸留性能(气体溶解性)优异的氟碳化合物。例如，优选氧溶解度为30vol/vol％以上(优选40vol/vol％以上、更优选50vol/vol％以上、进一步优选60vol/vol％以上)的液体的氟碳化合物。需要说明的是，在本发明中，“氧溶解度”是指25℃时氧分子在氟碳化合物中的溶解度。
[0147]
从气体溶解性方面考虑，氟碳化合物的重均分子量优选为150～50000的范围、更优选为250～45000、进一步优选为350～40000。氟碳化合物的重均分子量优选为5000以上、更优选为7500以上、进一步优选为10000以上。关于氟碳化合物的重均分子量，以能够确保在溶剂中的充分的溶解性为限越高越好。
[0148]
本发明中的分子量均指重均分子量，意指由gpc：凝胶渗透色谱测得的值。
[0149]
作为氟碳化合物，只要能够可逆地吸留和/或吸附气体就没有特别限制，现有技术中已知作为氧输送体或候选氧输送体的氟碳化合物类在本发明中也能够使用。作为这样的氟碳化合物，可以列举选自氢氟醚、氟代烷烃、双(氟代烷基)乙烯、环状(全)氟碳化合物、(全)氟代胺、(全)氟代(2﹣丁基四氢呋喃)、溴代(全)氟碳化合物、碘代(全)氟碳化合物、氯
代(全)氟碳化合物和(全)氟代烷基醚或(全)氟代聚醚、末端可以具有一个以上氟以外的官能团的(全)氟代聚醚中的至少一种。在本发明中，“全氟”是指烃的氢原子全部被氟原子取代，“(全)氟代”表示“全氟”和“氟代”的任一种。
[0150]
作为氢氟醚，例如可以列举甲基﹣(全)氟代丁基醚、乙基﹣(全)氟代丁基醚、甲基全氟己基醚、六氟丙基(甲基)甲基﹣六氟丙基醚等。
[0151]
作为氟代烷烃，例如可以列举(全)氟代己烷、(全)氟代环己烷、(全)氟代甲基环己烷和(全)氟代辛烷、全氟辛基癸烷、全氟己基癸烷、全氟辛基十二烷等。
[0152]
作为双(氟代烷基)乙烯，例如可以列举c4f9ch＝ch4cf9、i﹣c3f9ch＝chc6f
13
和c6f
13
ch＝chc6f
13
等。
[0153]
作为环状(全)氟碳化合物，例如可以列举(全)氟代萘烷、(全)氟代金刚烷、(全)氟代甲基金刚烷、f﹣1,3﹣二甲基金刚烷、(全)氟代二甲基双环[3,3,1]壬烷、(全)氟代三甲基双环[3,3,1]壬烷、(全)氟代环己基甲基吗啉、(全)氟代环己基氧乙基吗啉、(全)氟代环己基甲基六亚甲基亚胺、(全)氟代环庚基吗啉、(全)氟代﹣2,6﹣二甲基﹣4﹣环己基吗啉、(全)氟代乙氧基乙基哌啶、(全)氟代﹣2﹣乙氧基萘烷、(全)氟代甲基环己烷、(全)氟代丙基环己烷、(全)氟代﹣1,4﹣二氧杂双环﹣4,4,0﹣癸烷、(全)氟代甲基二氧杂双环﹣4,4,0﹣癸烷、(全)氟代乙氧基甲基二氧杂双环﹣4,4,0﹣癸烷、1﹣甲基﹣1,2,2,3,3,4,4,5,5﹣九氟环戊烷、1﹣氟甲基﹣1,2,2,3,3,4,4,5,5﹣九氟环戊烷、1﹣乙基﹣1,2,2,3,3,4,4,5,5﹣九氟环戊烷等。
[0154]
作为(全)氟代胺，例如可以列举(全)氟代三丙胺、(全)氟代三丁胺、f﹣4﹣甲基八氢喹嗪、f﹣n﹣甲基﹣十氢异喹啉、f﹣n﹣甲基十氢喹啉、f﹣n﹣环己基吡咯烷、f﹣n﹣(4﹣甲基环己基)哌啶、(全)氟代二丁基甲胺、1h,1h﹣十一氟己胺、1h,1h﹣(全)氟代庚胺等。
[0155]
作为溴代(全)氟碳化合物，可以列举(全)氟代溴辛烷、(全)氟代溴癸烷、(全)氟代溴己烷、1﹣溴十五氟庚烷、1﹣溴﹣1h,1h,2h,2h﹣(全)氟代癸烷等。
[0156]
作为碘代(全)氟碳化合物，例如可以列举(全)氟代碘辛烷、1﹣碘﹣8h﹣(全)氟代辛烷等。
[0157]
作为氯代(全)氟碳化合物，例如可以列举1,8﹣全氟二氯辛烷等。
[0158]
作为(全)氟碳化合物，优选在常温时为液体且沸点为90℃以上的物质。沸点更优选为110℃以上、进一步优选为130℃以上。
[0159]
作为(全)氟代烷基醚或聚醚，例如可以使用以下的通式所示的化合物之中在常温时为液体的物质。
[0160]
rf7－ο－(rf
x
ο)m－rf8[0161]
(rf7和rf8表示可以被1个或1个以上的氟原子取代的碳原子数1～16的(全)氟代烷基，r
fx
为(全)氟代亚烷基，m为1～300。m更优选为20～300。其中，(rf
x
ο)m可以由碳原子数不同的2种以上的rf
x
o构成。)
[0162]
rf7和rf8具体可以列举(cf3)2cf、cf3cf2cf2、cf3cf2、cf3、cf2h、cfh2、ch2fcf2cf2、chf2cf2cf2等，可以相同或不同。
[0163]
rf
x
具体可以列举ch2ch2cf2cf2、ch2cf2cf2cf2、cf2cf2cf2cf2、ch2ch2ch2cf2、ch2cf2cf2ch2、ch2cf2cf2、chfcf2cf2、cf2、cfh、cf2cf2、cfhcf2、cfhcfh、cf(cf3)cf2、cf2cf(cf3)等。rf
x
优选为ch2cf2cf2、cf2、cfh、cf2cf2、cf(cf3)cf2。
[0164]
作为(全)氟代烷基醚或聚醚的具体例，可以列举下列物质。(cf3)2cfo(cf2cf2)2ocf
(cf2h)2、(cf3)2cfo(cf2cf2)3ocf(cf2h)2、(cf3)cfo(cf2cf2)h)、(cf3)2cfo(cf2cf2)2h、(cf3)2cfo(cf2ο)2(cf2cf2)2ocf(cf2h)2、(cf3)2cfo(cf2cf2)3ocf(cf2h)2、(cf3)cfo(cf2ο)5(cf2cf2)h)、(cf3)2cfo(cf2cf2)2h、(ch3)2cfo(cf2cf2)2h以及下述式所示的物质。cf3cf2cf2o(cf2cf2o)
t
cf2cf3、cf3cf2cf2o(cf2cf2cf2o)ucf2cf3、cf3o(cf2cf2ο)v(cf2ο)wcf3、cf3o(cf(cf3)cf2ο)
α
cf2cf3(式中，t、u、v、w、α分别在不同时为0的范围内表示0～300，可以分别单独使用、组合使用、或者将重复单元不同的物质混合使用)。
[0165]
作为(全)氟代烷基醚或聚醚，优选在常温时为液体且沸点为130℃以上的物质。沸点更优选为150℃以上、进一步优选为200℃以上。
[0166]
作为(全)氟代烷基醚或聚醚的粘度，以20℃时的运动粘度表示，优选10～3000cst(厘斯)的范围、更优选30～2000cst的范围。在本发明中粘度使用市售的粘度计测定。
[0167]
氟碳化合物可以单独使用1种或者将2种以上混合使用。
[0168]
被修饰成酯、硫醚及其它各种形态的混合氟碳化合物－烃化合物也包括在适用于本发明的广义的“氟碳化合物”物质内。即使是这里没有列举的其它的“氟碳化合物”，只要具有本说明书中记载的性质就能够使用。此外，还能够使用添加了胶凝剂的凝胶状的氟碳化合物。
[0169]
关于微颗粒中的氟碳化合物的含量(质量比例)，从气体的吸留性能的方面考虑，相对于微颗粒的质量(100质量％)优选为30质量％以上、更优选为40质量％以上、进一步优选为60质量％以上。另一方面，氟碳化合物的含量相对于微颗粒的质量(100质量％)例如为95质量％以下或90质量％以下。例如，氟碳化合物的含量为30～95质量％的范围或30～90质量％的范围。需要说明的是，氟碳化合物的含量(质量比例)是氟碳化合物的质量相对于壳的质量和核的质量的合计质量(即，不含溶解于氟碳化合物中的气体)的比例。
[0170]
构成微颗粒的核成分与壳成分的质量比率(核/壳)例如为30/70～95/5、优选为30/70～90/10、更优选为40/60～90/10、进一步优选为60/40～90/10。
[0171]
2.微颗粒的制造方法
[0172]
本发明的微颗粒的制造，没有特别限定，例如可以通过以下的经由多孔膜的膜乳化法来制造。
[0173]
膜乳化法具有以下优点：(1)能够得到具有均匀粒度分布(单分散、低cv值)的微颗粒；(2)微颗粒的颗粒尺寸(粒径)和壳的厚度的尺寸可控。膜乳化法具体地包括以下的工序。
[0174]
工序1：使上述1.中说明的、将本发明的氟碳化合物和本发明的聚合物分散在有机溶剂中的分散相经由具有均匀细孔径的多孔膜在含有表面活性剂的连续相中进行膜乳化，得到乳液的工序；
[0175]
工序2：通过将上述乳液中所含的有机溶剂相除去，形成包括含有上述聚合物的壳和含有上述氟碳化合物的核的核壳型的微颗粒的工序。
[0176]
以下参照图3和图4对各工序进行说明。图3是本发明的一个实施方式所涉及的微颗粒的制造方法所使用的制造装置的示意图。图4是说明经由多孔膜的膜乳化法的原理的图。
[0177]
在工序1中，首先，作为分散相，制备使含有氟碳化合物的核成分和含有聚合物的壳成分分散在有机溶剂中的分散液。作为有机溶剂，优选能够溶解含有氟碳化合物的核成
分和含有聚合物的壳成分双方、并且不与水混和的低沸点溶剂。有机溶剂可以根据壳成分的聚合物的种类适当选择。具体而言优选二氯甲烷、氯仿、氟系溶剂等难以与水混和的溶剂。通过调节分散液中所含的氟碳化合物等的核成分与含有聚合物的壳成分的比率，能够控制作为最终产物的微颗粒的壳的厚度。
[0178]
接着，如图3所示，例如通过使用氮气加压将作为分散相制得的分散液经由多孔膜压入含有表面活性剂的连续相中，并使其膜乳化。具体而言，如图4所示，作为油(o)层的分散相经由多孔膜被压出至作为水(w)相的连续相中，形成o/w乳液。所形成的乳液的尺寸为与多孔膜的均匀的细孔径相关的均匀(单分散)的尺寸。而且，由于所形成的乳液的尺寸与多孔膜的细孔径成比例，所以能够通过调整多孔膜的细孔径的尺寸来控制所形成的乳液尺寸、进而控制微颗粒的尺寸(粒径)。优选将分散相与连续相的体积比(分散相/连续层)保持在1/2～1/1000(更优选1/5～1/100、特别优选约1/10)。
[0179]
多孔膜只要具有均匀的细孔径就没有特别限制，例如可以使用玻璃制、聚碳酸酯等树脂制、金属制等各种各样的材质。多孔膜的细孔径根据微颗粒的预期的尺寸决定即可，通常可以使用具有0.05～20μm(优选2～10μm)的范围的细孔径的多孔膜。
[0180]
另外，为了将液滴从膜表面分离，膜乳化优选在搅拌下进行。
[0181]
作为连续相，例如可以使用含有表面活性剂的水性溶液。
[0182]
作为表面活性剂，没有特别限制，适合使用用于形成乳液的现有公知的表面活性剂。例如可以列举聚乙烯基醇、作为聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的嵌段共聚物的pluronic(注册商标)系表面活性剂等。
[0183]
作为水性溶剂，例如可以列举水、磷酸缓冲食盐水、培养基、生理食盐水等。所使用的表面活性剂的种类和浓度影响乳液的尺寸。具体而言，存在在表面活性剂的浓度小时，所形成的乳液的尺寸增大的倾向。另外，水性溶液中的表面活性剂的浓度相对于水性溶液(水性溶剂和表面活性剂)的合计重量(100重量％)优选为0.01～10重量％、更优选为0.1～3重量％。
[0184]
在工序2中，通过蒸发等将工序1中得到的乳液中的有机溶剂相除去。在蒸发的过程中，含有聚合物的壳成分(o相)、含有氟碳化合物的核成分(f相)和连续相(w相)发生相分离，形成具有含有聚合物的壳和含有氟碳化合物的核的核壳型的颗粒。颗粒在形成后例如使用纯水等清洗，除去表面活性剂。
[0185]
在任意情况下，都可以根据用途使用实施工序1后的乳化颗粒，也可以使用实施工序2后的经干燥的核壳颗粒。
[0186]
3.具有凹陷的微颗粒的制造方法
[0187]
具有凹陷的本发明的微颗粒的制造，没有特别限定，例如可以通过包括以下的工序的方法来制造。
[0188]
工序1：在使本发明的微颗粒分散在水性介质中的分散液中添加醇的工序；
[0189]
工序2：使工序1中得到的颗粒再次悬浮在溶剂中的工序。
[0190]
首先，在工序1中，制备使微颗粒分散在水性介质中的分散液(第一分散液)，向其中添加醇。由此得到在醇和水性介质的混合液中分散有微颗粒的分散液(第二分散液)。
[0191]
作为水性介质，没有特别限制，例如可以列举水、水与醇(例如低级醇)的混合溶液、pbs(磷酸缓冲食盐水)、培养基、生理食盐水等。作添加的醇的种类没有特别限制，优选
低级醇(例如c1～c6醇、c1～c3醇)。其中，在与水的相容性方面，优选异丙醇、乙醇、甲醇等。
[0192]
分散液中的微颗粒的浓度没有特别限制，例如，相对于分散液(水性介质和微颗粒)的合计重量，优选含有微颗粒0.1～20重量％。
[0193]
存在醇的添加量越多、具有凹陷的微颗粒的收率越高的倾向。另一方面，在醇的添加量过多时，存在颗粒发生凝集的倾向。从这样的观点出发，相对于水性介质中的水的量(100体积份)，醇的添加量优选为1～60体积份、更优选为10～50体积份。
[0194]
在添加醇后，优选在搅拌下(优选以颗粒不沉降的缓慢的速度)将第二分散液静置优选6～48小时(更优选8～36小时、进一步优选10～24小时)的时间。静置时的温度没有特别限制，通常为室温(例如10～35℃)。
[0195]
接着，在工序2中，将工序1中得到的颗粒以1000rpm离心分离3分钟并回收，再次悬浮在溶剂中。由此，能够得到具有凹陷的颗粒。
[0196]
作为溶剂，没有特别限制，从安全性方面考虑，例如可以列举水、磷酸缓冲食盐水、生理食盐水等水性介质、乙醇、二甲基亚砜，优选水、磷酸缓冲食盐水等水性介质，特别优选水。
[0197]
颗粒悬浮所使用的溶剂的量没有特别限制。例如，使用悬浊液中的颗粒的浓度达到0.1～50重量％的量的水性介质。
[0198]
从形状控制方面考虑，颗粒与溶剂的重量比(颗粒/溶剂)优选为1/10000～3/2、更优选为1/1000～1/1。
[0199]
4.含有微颗粒和有机溶剂的组合物
[0200]
如上所述，在本发明的微颗粒的制造过程中，得到含有本发明的微颗粒和有机溶剂的组合物。
[0201]
5.微颗粒分散液
[0202]
本发明的微颗粒分散液是含有本发明的微颗粒和水性介质、且上述微颗粒分散在上述水性介质中的微颗粒分散液。
[0203]
本发明的微颗粒分散液的水性介质中可以含有各种添加剂。
[0204]
作为上述的添加剂，只要能够溶解或分散在水性介质中就没有特别限定，例如可以列举：由无机盐类、磷酸根离子和碳酸氢根离子等形成的缓冲液类；氨基酸类、核黄素、硫胺素和生物素等维生素类；葡萄糖、半乳糖和麦芽糖等碳水化合物；转铁蛋白、纤连蛋白和叶绿素等肽和蛋白质类；胆固醇和类固醇等脂肪酸和脂质类；白蛋白、增殖因子和增殖抑制物质等血清成分；以及锌、铜和硒等生物体微量元素等。
[0205]
本发明的微颗粒分散液能够用作气体输送液等。
[0206]
在上述之中，气体输送液例如可以为氧输送体。作为氧输送体，具体可以用于例如血液代用品、向体内特定部位供氧的手段、移植组织保存液、移植器官保护液、移植器官灌洗液、或者动物细胞或微生物的培养液等的用途。
[0207]
本发明的微颗粒分散液在用作血液代用品的情况下，具体而言，例如能够用于输血、缺氧状态(例如因心力衰竭、脑梗塞、呼吸衰竭等引起的缺血等)的预防性处置和/或治疗性处置、或者缺血状态或再灌注的后续状态、特别是止血带综合征(再灌注综合征)的预防和/或治疗性处置。“缺氧状态”与缺血性和低氧状态相关。“缺血性”或“缺血”是指流入组织或器官内的血液减少或不再流动。
[0208]
本发明的微颗粒分散液在用于输血目的情况下，更具体而言，能够用于外科手术、事故、损伤等相关的血液损失(例如出血休克、手术中出血)的处置等。
[0209]
本发明的微颗粒分散液在用于移植组织保存目的情况下，具体而言，能够用作用于向移植组织输送氧的人工氧输送体。此时，本发明的微颗粒分散液还能够在再生医疗领域中用于移植组织保存目的。
[0210]
本发明的微颗粒分散液在用作非氧气体输送液的情况下，具体而言，能够用作输送气体的dds载体等。并且，此时本发明的微颗粒分散液还能够用于血流中的气体气泡形成或气体血栓的预防和/或治疗性处置(例如人工心肺等体外循环回路的填充、液体换气、解毒等)。
[0211]
在上述各用途中，在以动物为对象的情况下，对象没有特别限定，例如可以为人、小鼠、大鼠、兔、猪、狗、猫等。
[0212]
实施例
[0213]
以下列举实施例对本发明进行说明，但本发明不限定于这些实施例等。其中，表中的单位表示质量。
[0214]
(1)尺寸、粒度分布的测定
[0215]
使用激光衍射/散射式粒径分布测定装置(particala－950v2，horiba)对实施例中得到的颗粒进行测定，测定颗粒尺寸(体积平均粒径)和cv值。需要说明的是，cv值根据粒径的标准偏差和平均粒径的值按照下述式子求出。
[0216]
cv值(％)＝(粒径的标准偏差/平均粒径)
×
100
[0217]
(2)弹性模量的评价
[0218]
使用微小压缩试验机(mct series,shimadzu)，测定微颗粒的变形能。在显微镜观察下(物镜50倍)从载物台上的颗粒中选择一个测定对象，利用探针从上方压缩颗粒，由此评价压缩时的应力和位移。
[0219]
i微颗粒的制造
[0220]
1.球状微颗粒
[0221]
[实施例1]
[0222]
(工序1)将30mg的四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物(重均分子量44500、四氟乙烯﹕乙烯基吡咯烷酮＝36﹕64、氟含有率26重量％)、0.12g的全氟溴辛烷(氧溶解度50vol％)溶解在2ml的二氯甲烷中。添加尼罗红用于荧光测定。接着，利用注射器将所得到的溶液经由亲水性玻璃多孔膜压出至20ml的2％聚乙烯醇水溶液中，从而使其膜乳化，得到乳化颗粒。
[0223]
(工序2)接着，一边以200rpm对乳液进行搅拌一边以室温使二氯甲烷蒸发，再以1000rpm离心分离3分钟。所得到的颗粒用纯水清洗，得到由全氟溴辛烷所形成的核和四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为11.93μm。cv值为34％。
[0224]
[实施例2]
[0225]
除了使用50mg四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物以外，与实施例1同样操作，得到由全氟溴辛烷所形成的核和四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为10.97μm。cv值为43％。
[0226]
[实施例3]
[0227]
除了使用100mg四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物以外，与实施例1同样操作，得到由全氟溴辛烷所形成的核和四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为12.37μm。cv值为31％。
[0228]
[实施例4]
[0229]
作为工序1，使用50mg聚(α﹣氟丙烯酸甲酯)(重均分子量10400、氟含有率18重量％)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和聚(α﹣氟丙烯酸甲酯)所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为7.57μm。cv值为30％。
[0230]
[实施例5]
[0231]
作为工序1，使用50mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物(氟含有率33重量％)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为6.63μm。cv值为29％。
[0232]
[实施例6]
[0233]
作为工序1，使用50mg聚二甲基硅氧烷弹性体(型号super pdmsxm－1700)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和聚二甲基硅氧烷所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为10.1μm。cv值为28％。
[0234]
[实施例7]
[0235]
作为工序1，使用50mg苯乙烯﹣丁二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯30wt％、熔体指数：10g/10min(200℃/5.0kg))，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和苯乙烯﹣丁二烯﹣苯乙烯嵌段共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为9.3μm。cv值为33％。
[0236]
[实施例8]
[0237]
作为工序1，使用50mg偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物(含有比率：偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯＝50/20/30、氟含有率67重量％)和61μl全氟萘烷(氧溶解度40vol％)、作为溶剂的氢氟醚(商品名novec7000)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟萘烷所形成的核和偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为18.62μm。cv值为66％。
[0238]
[实施例9]
[0239]
作为工序1，使用50mg偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物(含有比率：偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯＝50/20/30、氟含有率67重量％)、61μl全氟聚醚油(krytox gpl103)、作为溶剂的氢氟醚(商品名novec7000)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟聚醚油所形成的核和偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为5.99μm。cv值为34％。
[0240]
[实施例10]
[0241]
作为工序1，使用50mg偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物(含有比率：偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯＝50/20/30、氟含有率67重量％)、61μl全氟溴辛烷和2ml氢氟醚(商品
名novec7000)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。
[0242]
作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和偏氟乙烯/四氟乙烯/六氟丙烯共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为6.31μm。cv值为28％。
[0243]
[实施例11]
[0244]
作为工序1，使用5mg四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物、45mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核、以及四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物和4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为5.86μm。cv值为30％。
[0245]
[实施例12]
[0246]
作为工序1，使用50mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物、作为溶剂的二氯甲烷与novec7000的混合溶剂(二氯甲烷/novec7000＝2ml/0.2ml)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟萘烷由所形成的核和4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为10.54μm。cv值为29％。
[0247]
[实施例13]
[0248]
作为工序1，使用50mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物、58μl全氟溴辛烷、4μl全氟辛基癸烷，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷、全氟辛基癸烷所形成的核和4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为6.7μm。cv值为29％。
[0249]
[实施例14]
[0250]
作为工序1，使用5mg四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物、45mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物、61μl全氟萘烷、作为溶剂的二氯甲烷与novec7000的混合溶剂(二氯甲烷/novec7000＝2ml/0.2ml)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟萘烷所形成的核和四氟乙烯乙烯基吡咯烷酮共聚物、4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒径为28.9μm。cv值为66％。
[0251]
[实施例15]
[0252]
作为工序1，使用25mg苯乙烯﹣马来酸酐共聚物、25mg的4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。之后，作为工序2，进行溶剂蒸馏去除和清洗，由此得到由全氟溴辛烷所形成的核和苯乙烯﹣马来酸酐共聚物、4,4
′
﹣[全氟丙烷﹣2,2
′
﹣二基]二邻苯二甲酸酐/2,2
′
﹣双(三氟甲基)﹣4,4
′
﹣二氨基联苯交替共聚物所形成的壳构成的颗粒。体积平均粒
径为6.58μm。cv值为29％。
[0253]
[实施例16]
[0254]
作为工序1，使用50mg聚[4,5﹣二氟﹣2,2﹣双(三氟甲基)﹣1,3﹣二氧杂环戊烯﹣co﹣四氟乙烯]、61μl全氟聚醚油(krytox gpl103)、作为溶剂的氢氟醚(商品名novec7000)，除此以外，与实施例1同样操作，得到乳化颗粒。体积平均粒径为27.2μm。
[0255]
2.具有凹陷的微颗粒[实施例17]具有凹陷的颗粒
[0256]
在按照与实施例5相同的方法制得的颗粒0.8重量％的分散液2ml中一边搅拌一边添加1ml异丙醇。在室温下一边以微颗粒不沉降的速度搅拌一边静置约12小时。利用纯水使所得到的颗粒再次悬浮，从而得到具有凹陷的形状的微颗粒。
[0257]
[实施例18]
[0258]
将按照与实施例6相同的方法制得的颗粒分别暴露在稀盐酸水溶液(ph＝4.4)、氢氧化钠水溶液(ph＝10.4)、70％乙醇、120℃高压水蒸气条件下24小时后，利用扫描电子显微镜观察，确认核壳颗粒形状没有发生变化。
[0259]
[实施例19]
[0260]
将按照与实施例5相同的方法制得的颗粒分别暴露在稀盐酸水溶液(ph＝4.4)、氢氧化钠水溶液(ph＝10.4)、70％乙醇条件下24小时后，利用扫描电子显微镜观察，确认核壳颗粒形状没有发生变化。
[0261]
[比较例1]
[0262]
将核具有adv.mater.technol.2021,2100573中记载的全氟溴辛烷、且壳具有l﹣乳酸﹣己内酯共聚物的核壳型颗粒在氢氧化钠水溶液(ph＝10.4)条件下浸渍24小时后，利用扫描电子显微镜观察时，确认颗粒形状发生变化，核壳结构崩塌。
[0263]
符号说明
[0264]
1微颗粒，11壳，12核，13聚合物，14氟碳化合物，15凹陷，da短径，db长径。

技术特征：
1.一种核壳型的微颗粒，其特征在于：包括含有选自含氟聚合物、不含氟乙烯基聚合物和有机硅聚合物中的至少一种聚合物的壳、和含有氟碳化合物的核。2.一种微颗粒，其为包括含有聚合物的壳和含有氟碳化合物的核的核壳型的微颗粒，该微颗粒的特征在于：所述聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－c≡c－、－cx1－o－cx2－、－cx1－s－cx2－、－cx1－s－s－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－c(＝s)－n(x,y)－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－中的至少1种结构单元构成，式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基或(全)氟代亚烷基。3.如权利要求1所述的微颗粒，其特征在于：所述聚合物主链中的重复单元中的构成主链的结构单元实质上由选自－cx1x2－cx3cx4－、－cx1＝cx2－、－cx1－o－cx2－、－cx1x2－c(＝o)－cx3x4－、－c(＝o)－n(x,y)－、－cx1x2－c(＝s)－cx1x2－、－si(x,y)－o－si(x,y)－和－si(x,y)－si(x,y)－中的至少1种结构单元构成，式中，x1、x2、x3和x4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的氧原子、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的烷基、链状或环状且可以具有取代基的碳原子数1～20的亚烷基、腈基、酯基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟烷基、可以具有取代基的碳原子数1～20的含氟亚烷基，x和y相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基且链状或环状并且碳原子数1～20的、烷基、亚烷基、芳基、(全)氟代烷基或(全)氟代亚烷基。4.如权利要求1～3中任一项所述的微颗粒，其特征在于：赋予酸性条件后的微颗粒形状的变化率为50％以下。5.如权利要求1～4中任一项所述的微颗粒，其特征在于：赋予碱性条件后的微颗粒形状的变化率为50％以下。6.如权利要求1～5中任一项所述的微颗粒，其特征在于：所述聚合物为有机硅聚合物或含氟聚合物，所述聚合物所含的氟的含量为20重量％以上。7.如权利要求1～6中任一项所述的微颗粒，其特征在于：核的氟碳化合物的氟含有率为10质量％以上。8.如权利要求1～7中任一项所述的微颗粒，其特征在于：核的氟碳化合物的沸点为90℃以上。9.如权利要求1～8中任一项所述的微颗粒，其特征在于：核的氟碳化合物的氧的溶解度为30vol/vol％以上。
10.如权利要求1～9中任一项所述的微颗粒，其特征在于：所述氟碳化合物为包含全氟烷基的氟碳化合物或包含氟代聚醚基和全氟烷基的氟碳化合物，并且重均分子量为50000以下。11.如权利要求10所述的微颗粒，其特征在于：包含氟代聚醚基和全氟烷基的所述氟碳化合物的沸点为150℃以上。12.如权利要求1～11中任一项所述的微颗粒，其特征在于：体积平均粒径为500μm以下。13.如权利要求1～12中任一项所述的微颗粒，其特征在于：壳的厚度为50nm以上。14.如权利要求1～12中任一项所述的微颗粒，其特征在于：核含有氧。15.如权利要求1～14中任一项所述的微颗粒，其特征在于：壳的弹性模量为500mpa以下。16.一种组合物，其特征在于：含有权利要求1～15中任一项所述的微颗粒和有机溶剂。17.一种微颗粒分散液，其特征在于：含有权利要求1～15中任一项所述的微颗粒和水性介质，所述微颗粒分散在所述水性介质中。18.如权利要求17所述的微颗粒分散液，其特征在于：其为氧输送液、移植组织保存液、移植器官保护液或培养液。19.一种微颗粒的制造方法，其为权利要求1～15中任一项所述的微颗粒的制造方法，该制造方法的特征在于：包括以下工序(1)和(2)，(1)使聚合物和氟碳化合物分散在有机溶剂中而成的分散层，经由具有均匀细孔的多孔膜，在含有表面活性剂的连续相中进行膜乳化，得到含有所述微颗粒作为分散质的乳液的工序；和(2)将所述乳液中所含的有机溶剂相除去的工序。20.一种微颗粒的制造方法，其为具有凹陷的权利要求1～13中任一项所述的微颗粒的制造方法，该制造方法的特征在于：包括以下工序(1)和(2)，(1)在将权利要求1～15中任一项所述的微颗粒分散在水性介质中而成的分散液中添加醇的工序；和(2)使工序(1)中得到的颗粒再次悬浮在溶剂中的工序。

技术总结
本发明的课题在于提供一种新型的微颗粒。作为解决方案，提供一种核壳型的微颗粒，其包括：含有选自含氟聚合物、不含氟乙烯基聚合物和有机硅聚合物中的至少一种聚合物的壳；和含有氟碳化合物的核。有氟碳化合物的核。有氟碳化合物的核。


技术研发人员：伊藤大知 A
受保护的技术使用者：大金工业株式会社
技术研发日：2022.03.01
技术公布日：2023/10/20