用于制备全氟烷氧基取代的芳烃和杂芳烃的催化方法与流程

用于制备全氟烷氧基取代的芳烃和杂芳烃的催化方法
1.本技术要求于2021年2月22日在欧洲以nr.21158495.8提交的优先权，出于所有目的将该申请的全部内容通过援引方式并入本技术。
技术领域
2.本发明涉及用于芳烃和杂芳烃的直接c-h全氟烷氧基化的方法。


背景技术：

3.氟化的有机化合物通常具有令人关注的药理学特性。因此，氟原子和氟化的有机基团的引入在研发药物目标物和农用化学目标物以及提供可用于合成这些化合物的结构单元中起着重要作用。
4.在含氟官能团之中，全氟烷氧基，特别是三氟甲氧基(ocf3)，由于其独特的结构特性和电子特性而引起了人们极大的关注，这些独特的结构特性和电子特性不仅在药物中有用，而且还在材料和农业科学中有用。本领域中已知的重要的ocf
3-取代的a)药物、b)农用化学品和c)结构单元的实例示于图1中。
5.但是，将全氟烷氧基引入到有机分子中具有挑战性。仅存在非常有限的合成全氟烷氧基取代的分子的可能性。方法通常受制于贫乏的底物范围和/或需要多步序列以便最终得到全氟烷氧基取代的目标化合物。
6.将全氟烷氧基引入到有机分子中的已知方法包括在分子中重新构建全氟烷氧基；通过与亲电子全氟烷基供体反应而进行的脂肪醇和(杂)芳香醇的间接全氟烷基化；以及使用全氟烷氧基供体试剂而进行的有机分子的直接全氟烷氧基化(关于“synthetic approaches totrifluoromethoxy-substituted compounds[三氟甲氧基取代的化合物的合成方法]”的小综述，参见：a.tlili等人,angew.chem.int.ed.[德国应用化学]2016,55,11726-11735)。三氟甲氧基化的吡啶的重新构建的限制是羟基吡啶用作底物，并且最后的卤素交换步骤用化学计量的sbf3进行。最重要的是，该方法仅可以应用于邻氯吡啶(b.manteau等人,“a general approach to(trifluoromethoxy)pyridines:first x-raystructure determinations and quantum chemistry studies[得到(三氟甲氧基)吡啶的一般方法：首次x射线结构测定和量子化学研究]”,eur.j.org.chem.[欧洲有机化学杂志],2010,6043-6066)。因此，任何其他官能团，如腈官能团或胺官能团，必须以多步程序引入，该多步程序通常包括昂贵的钯催化反应。
[0007]
双全氟烷基过氧化物，例如像双三氟甲基过氧化物(cf3oocf3或(ocf3)2)和双全氟叔丁基过氧化物((cf3)3cooc(cf3)3或(oc(cf3)3)2)，已经在与全氟环烯烃的光化学反应中用作全氟烷氧基供体试剂(m.s.toy等人,journal of fluorine chemistry[氟化学杂志],7(1976)375-383)。在这种情况下，过氧化物的均裂断裂需要强紫外光源以便形成全氟烷氧基自由基，然后将该全氟烷氧基自由基加成到全氟环烯烃底物的烯烃键上。
[0008]
双三氟甲基过氧化物也已用作将ocf3加成到底物cf＝cfsf5上的供体试剂，其中cf3o自由基要么通过在185℃下加热反应物15小时而热产生，要么通过在环境温度下照射
反应物一天通过uv光解而产生(e.f.witucki,“addition of fluoroperoxides to perfluorovinylsulfur pentafluoride[将氟过氧化物加成到全氟乙烯基五氟化硫上]”,journal fluorine chemistry[氟化学杂志]20(1982)807-811)。
[0009]
此外，双三氟甲基过氧化物已用于2-取代噻吩的三氟甲氧基化(w.j.pil
á
es,“co-thermolysis:a one-pot synthetic method for novel 2-substituted 5-(trifluoromethoxy)thiophenes[共热解：新的2-取代的5-(三氟甲氧基)噻吩的一锅合成方法]”,tetrahedron letters[四面体通讯]51(2010)5242-5245)。然而，该反应也需要相对苛刻的条件，因为它是在200℃的气相中进行的。
[0010]
由于在用双全氟烷基过氧化物如双三氟甲基过氧化物(ocf3)2对有机分子进行直接全氟烷氧基化中所需的苛刻条件和贫乏的底物范围，这些试剂通常被认为在包括芳烃和杂芳烃的有机分子的全氟烷氧基化中具有有限的效用。可能是考虑到这种情况，拥有制备高纯度的包括双三氟甲基过氧化物的氟化的过氧化物的专利(ep 1 757 581)的空气化工产品公司(air products and chemicals,inc.)已停止双三氟甲基过氧化物的商业分销(j.jelier等人,“radical trifluoromethoxylationof arenes triggered by a visible-light-mediated n-o bond redoxfragmentation[由可见光介导的n-o键氧化还原断裂引发的芳烃的自由基三氟甲氧基化]”,angew.chem.int.ed.[德国应用化学],2018,57,13784-13789,参考文献[13])。
[0011]
已经研发了ocf3基团的直接引入的替代方法。例如，在上文提到的j.jelier等人的出版物中，衍生自吡啶n-氧化物的三氟甲基化的三氟甲氧基转移试剂用于由光介导的n-o键氧化还原断裂引发的芳烃的催化三氟甲基化。然而，j.jelier等人使用的三氟甲氧基转移试剂的制备涉及“托格尼(togni)试剂i”(3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰(benziodoxol))，该试剂相对昂贵。因此，需要用“托格尼试剂i”生产的三氟甲氧基转移试剂对工业应用吸引力不大。类似的考虑适用于由托格尼试剂ii(1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-1(1h)-酮)制备的三氟甲氧基转移试剂。
[0012]
因此，如果可以获得得益于双全氟烷基过氧化物作为全氟烷氧基供体的增强的可行性的方法，那么这些方法将成为有机分子的直接全氟烷氧基化的有价值的工具。如果这些方法允许获得包括全氟烷氧基化的芳烃和杂芳烃的各种全氟烷氧基化的底物，也是期望的。


技术实现要素：

[0013]
本发明通过提供根据以下项目的方法而解决了这些需求：
[0014]
[1]一种用于制备(c
nf2n+1
)o-取代的芳烃和杂芳烃的方法，该方法的特征在于
[0015]
根据以下通式(i)的过氧化物试剂
[0016]
(oc
nf2n+1
)2(i)，
[0017]
在电子转移催化剂的存在下在(c
nf2n+1
)o-自由基形成的情况下断裂，并且然后所述(c
nf2n+1
)o-自由基用(c
nf2n+1
)o-基团取代芳烃或杂芳烃的c-h键，
[0018]
其中在上式中，n是1至4范围内的整数。
[0019]
[2]一种用于用(c
nf2n+1
)o-基团对芳烃和杂芳烃进行直接全氟烷氧基化的方法，该方法的特征在于
[0020]
根据以下通式(i)的过氧化物试剂
[0021]
(oc
nf2n+1
)2(i)，
[0022]
在电子转移催化剂的存在下在(c
nf2n+1
)o-自由基形成的情况下断裂，并且然后所述(c
nf2n+1
)o-自由基用(c
nf2n+1
)o-基团取代芳烃或杂芳烃的c-h键，
[0023]
其中在上式中，n是1至4范围内的整数。
[0024]
本发明还涉及用于制备药物或农用化学品化合物的、或用于合成药物和农用化学品化合物的结构单元的方法，这些方法包括上述方法。
[0025]
本发明的详细说明
[0026]
在本发明的上下文中，单数形式也旨在包括复数，例如，术语“催化剂”包括两种或多种催化剂的混合物。本发明的所有方面和实施例是可组合的。在本发明的上下文中，术语“包含”旨在包括“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”的含义。范围的端点也包括在本披露中，例如20℃至30℃的温度范围包括值20℃和30℃。
[0027]
本发明分别使用芳烃和杂芳烃的直接全氟烷氧基化的催化方法、以及用于制备(c
nf2n+1
)o-取代的芳烃和杂芳烃的催化方法(其中在该式中，n是1至4范围内的整数)。本发明的方法允许一步获得多用途的全氟烷氧基化的芳烃和杂芳烃，这些全氟烷氧基化的芳烃和杂芳烃可以是可用作合成药物和农用化学目标化合物中的结构单元。例如，这类具有商业利益的结构单元包括如图2所示的三氟甲氧基取代的吡啶，它们是氨基取代、卤素取代和/或氰基取代的吡啶。按照本发明的方法，图2中所示的结构单元可由对应的非三氟甲氧基化的吡啶一步直接获得，并可以用于进一步的官能化，例如用于酰胺形成(由氨基)、用于氯基的本位取代、用于腈基的环化、和用于腈基水解成羧基(该羧基同样可用于进一步的官能化，例如酰胺形成)。
[0028]
例如，wo 2011/044181 a1在方案25(步骤1)和26(步骤1-4)中公开了5-三氟甲氧基皮考啉酸的制备，其进一步转化为药物活性化合物(在wo 2011/044181 a1中指定为实例123)。5-三氟甲氧基皮考啉酸由2-氰基-5-三氟甲氧基吡啶制备，其可按照本发明的方法由2-氰基吡啶一步获得。在wo 2011/044181 a1中，制备2-氰基-5-三氟甲氧基吡啶需要从2-氯-5-羟基吡啶开始的四步序列。按照本发明的方法，只需一步，并且因此对于制备相同的化合物，需要更少的反应物、溶剂等。因此，本发明的方法提供了优于wo 2011/044181 a1中申请的用于制备2-氰基-5-三氟甲氧基吡啶的反应序列的经济和生态优势。
[0029]
为了进行本发明的方法，通常任选地在溶剂中提供(杂)芳烃、催化剂和任选地添加剂的混合物。通常，将该混合物冷却(通常使用液氮)并且将根据通式(i)的过氧化物试剂添加到反应混合物中。由于实际原因，在这种低温下混合试剂可能是有利的，因为这些试剂中的一些，如(ocf3)2，在环境条件下是气态的。通常，在添加过氧化物试剂之后，允许反应混合物升温到室温(出于本发明的目的，该室温被定义为20℃与30℃之间的温度)并且允许搅拌，直至转化完成。有利的是，该反应在保护气体例如像氮气或氩气下进行。前述内容并不旨在限制这些方法；反应物、溶剂、催化剂和添加剂的其他添加顺序以及温度也是可行的。这些方法可以分批地或以连续程序来进行。
[0030]
在一些情况下，由本发明的方法得到的全氟烷氧基化的芳烃和杂芳烃以位置异构体混合物的形式获得(当然，仅在可能形成位置异构体的情况下)。对于反应混合物的纯化和全氟烷氧基化的产物的分离，可以可行地使用技术人员已知的纯化技术，如色谱方法(例
如实验室规模的柱色谱法、或hplc)和蒸馏方法(包括工业规模的蒸馏)。
[0031]
在本发明的上下文中，“直接全氟烷氧基化”是根据技术人员的一般理解来定义的，即(c
nf2n+1
)o-基团是借助于(c
nf2n+1
)o-供体试剂引入的(其中在这些式中，n是1至4范围内的整数)。在这种情况下，供体试剂是根据通式(i)的过氧化物试剂：(oc
nf2n+1
)2(i)，其中n是1至4范围内的整数。本发明的方法改进了根据通式(i)的双全氟烷基过氧化物作为用于芳烃和杂芳烃的直接全氟烷氧基化的试剂的有用性，并且允许一步制备(c
nf2n+1
)o-取代的芳烃和杂芳烃(其中在该式中，n是1至4范围内的整数)。
[0032]
适合用于本发明中的过氧化物试剂包括(ocf3)2、(oc2f5)2、(o-正c3f7)2、(o-异c3f7)2、(o-正c4f9)2、(o-异c4f9)2和(o-叔c4f9)2，因此反映了所有整数1、2、3和4＝n，其中(ocf3)2和(o-叔c4f9)2是用于本发明中的优选过氧化物试剂。技术人员熟悉用于制备这些过氧化物试剂的方法。例如在ep 1 757 581中公开了用于制备(ocf3)2的方法。
[0033]
因此，本发明的方法允许获得cf3o-、c2f5o-、正c3f7o-、异c3f7o、正c4f9o-、异c4f9o、叔c4f9o-取代的芳烃和杂芳烃，其中cf3o-和叔c4f9o-取代的芳烃和杂芳烃是优选的目标化合物。
[0034]
根据本发明的方法是催化方法，该催化方法使用用于用衍生自根据通式(i)的过氧化物试剂的全氟烷氧基对芳烃和杂芳烃进行c-h取代的“电子转移催化剂”。
[0035]
根据技术人员的一般理解,“电子转移”意指将电子从作为原子、离子或分子的化学实体重新定位到另一个这样的化学实体，这导致所涉及的化学实体的氧化态改变。电子转移也可以在电极与化学实体之间发生。
[0036]
出于本发明目的，“催化剂”根据本领域技术人员的一般理解来定义，即它是一种通过降低活化位垒来提高化学反应速率的物质。催化剂不会通过催化反应消耗，而是可以在所述反应中重复地起作用。在本发明中，这意味着该方法优选地用亚化学计量的量的催化剂进行，然而，也可以使用化学计量的量的催化剂进行本发明的方法。
[0037]
不受理论的束缚，假设本发明中使用的电子转移催化剂将电子转移到根据通式(i)的过氧化物试剂，这导致过氧化物试剂的断裂以及(c
nf2n+1
)o-自由基和(c
nf2n+1
)o-阴离子的形成(其中在自由基物质和阴离子物质两者中，n是1至4范围内的整数)。(c
nf2n+1
)o-自由基然后可能借助于形式c-h取代与芳烃或杂芳烃底物反应，这意味着芳烃或杂芳烃的c-h键在形式上被(c
nf2n+1
)o-基团取代，从而在(形式)自由基c-h取代反应中提供全氟烷氧基取代的芳烃或杂芳烃(其中在这些式中，n是1至4范围的整数)。该反应总体上是氧化还原中性的，因为在催化循环过程中电子被转移回到催化剂。
[0038]
用于本发明的方法中的合适的电子转移催化剂通常包括金属化合物，即(过渡)金属盐和过渡金属配位络合物；稳定的氨氧基自由基化合物、和有机染料。
[0039]
出于本发明目的，“(过渡)金属盐”的定义符合技术人员的一般理解，即(过渡)金属盐是(过渡)金属阳离子和有机或无机阴离子的离子组装体(assembly)，这些阴离子例如像卤素离子(f-、cl-、br-、i-)、硫酸根(so
42-)、磷酸根(po
43-)、五氟硫酸根(sf
5-)、六氟磷酸根(pf
6-)、氰离子(cn-)、硫氰酸根(scn-)。“(过渡)金属盐”旨在表示包含更具体的过渡金属盐的组的一组金属盐。术语“过渡金属”旨在表示选自周期表第3至12族的金属。
[0040]
虽然在本发明的方法中适合用作电子转移催化剂的金属盐包括第iii主族金属盐(优选地铝盐、更优选地卤化铝，包括但不限于alcl3)，但与主族金属盐相比，过渡金属盐优
选作为电子转移催化剂。就这一点而言，注意到衍生自碱金属和碱土金属的盐(例如像na2so4、kcl、mgco3等)不适合在本发明的方法中用作电子转移催化剂。
[0041]
在本发明的方法中优选地用作电子转移催化剂的过渡金属盐包括来自例如cu、fe、ti的盐，这些过渡金属盐还包括这些金属在不同氧化态的盐。
[0042]
在本发明的方法中用作电子转移催化剂的过渡金属盐的实例包括但不限于cu(i)盐，如cu2o、cucl、cucl2、cubr、cui、cuscn；cu(ii)盐，如cuso4、cuco3；fe(ii)盐，如feso4；ti(iii)盐，如ticl3。
[0043]
出于本发明目的，“过渡金属配位络合物”的定义也符合技术人员的一般理解，即它由一系列分子或离子(配体)结合的中心原子或离子(配位中心)组成。过渡金属配位络合物可以是中性的，或者它可以形成盐的阴离子或阳离子部分。一些过渡金属配位络合物化合物具有吸收可见光的能力，从而进入适于电子转移的活化形式。
[0044]
在本发明的方法中优选地用作电子转移催化剂的过渡金属配位络合物化合物包括来自cu、ru和ir的配位络合物化合物，这些配位络合物化合物还包括这些金属在不同氧化态的配位络合物。
[0045]
在本发明的方法中用作电子转移催化剂的过渡金属配位络合物的实例包括但不限于cu(i)化合物，如cu(mecn)4pf6；ru(ii)化合物，如ru(bpy)3(pf6)2(其中bpy＝2,2'-联吡啶)；ir(iii)化合物，如[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6(其中df(cf3)ppy＝2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶；dtbbpy＝4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)和fac-ir(ppy)3(其中ppy＝2-苯基吡啶)。ru(bpy)3(pf6)2特别优选作为本发明的方法中的电子转移催化剂。
[0046]
ru(bpy)3(pf6)2、ir(ppy)3、[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6可以根据文献程序制备(d.hanss,j.c.freys,g.bernandinelli,o.s.wenger,eur.j.inorg.chem.[欧洲无机化学杂志]2009,4850)。
[0047]
稳定的氨氧基自由基化合物充当氧化还原活性剂、并且因此适合用作本发明的方法中的电子转移催化剂。已经发现在本发明的方法中作为电子转移催化剂有活性的这类化合物的实例是稳定的氨氧基自由基化合物2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(“tempo”)及其衍生物，包括但不限于4-羟基-tempo，即4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(“tempol”)。
[0048]
出于本发明目的，“有机染料”是一种有机化合物，该有机化合物具有吸收可见光的能力，从而进入适于电子转移的活化形式。在本发明的方法中可用作电子转移催化剂的有机染料的实例包括例如荧光素、曙红(例如像曙红y)和9-均三甲苯基-10-甲基吖啶鎓(methylacridinium)高氯酸盐。
[0049]
取决于所用的电子转移催化剂，本发明的方法在不存在光照射的情况下进行，优选地热诱发、或以光催化方式(即在光照射下)诱发。
[0050]
在光催化实施例中，使用电子转移催化剂，该电子转移催化剂具有吸收光的能力，从而进入适于电子转移的活化状态。在这种情况下，电子转移催化剂代表“光催化剂”。
[0051]
在另一个实施例中，电子转移催化剂的催化活性不依赖于光照射。在该实施例中，催化活性优选地是热诱发的。在这些情况下，本发明的方法是催化方法，但不是光催化方法。“热诱发的”旨在表示反应在至少足以诱发催化活性的温度下进行。这意味着反应可以通过将混合物加热至反应温度来进行，但是根据所选择的试剂和催化剂，反应也可以在室温下或低于室温进行。尽管该实施例不依赖于光照射，但这并不意味着在根据该实施例的
方法期间必须排除任何光源。
[0052]
由于它们吸收可见光的能力，如上所述的过渡金属配位络合物和有机染料优选地用作本发明中的光催化剂，即该方法然后在光照射下进行，以便使催化剂处于适于电子转移的活化状态。过渡金属配位络合物比有机染料更优选用作本发明中的光催化剂。
[0053]
在本发明的方法中适合作为光催化剂的过渡金属配位络合物包括ru(ii)化合物，如ru(bpy)3(pf6)2；ir(iii)化合物，如[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6和fac-ir(ppy)3；其中ru(bpy)3(pf6)2是用于本发明的方法中的特别优选的光催化剂。
[0054]
在本发明的光催化实施例中，用于光催化剂活化的光优选地为可见光。出于本发明的目的，“可见光”被定义为具有在380nm至700nm范围内的波长λ，包括紫光(λ通常在380nm至《435nm的范围内)、蓝光(λ通常在435nm至《500nm的范围内)、青光(λ通常在500nm至《520nm的范围内)、绿光(λ通常在520nm至《565nm的范围内)、黄光(λ通常在565nm至《590nm的范围内)、橙光(λ通常在590nm至《625nm的范围内)和红光(λ通常在625nm至700nm的范围内)。在更优选的实施例中，可见光选自由用于照射的紫光、蓝光、青光和绿光组成的组。
[0055]
实际上，在本发明的方法中的照射可以使用覆盖不同波长范围并且通常指示波长最大值(λ
max
)的发光二极管来进行。对于蓝光照射，例如可以使用λ
max
为440nm的led。
[0056]
通常，本发明的方法优选地使用如上所述的过渡金属配位络合物、特别是ru(bpy)3(pf6)2作为电子转移催化剂(光催化剂)以光催化方式进行，或者使用如上所述的稳定的氨氧基自由基化合物、特别是tempo作为电子转移催化剂以非光催化方式进行，优选地以热方式进行。
[0057]
适合用于本发明中的底物包括芳烃和杂芳烃化合物，按照本发明的方法，它们转化成全氟烷氧基取代的芳烃和杂芳烃，其中cf3o-和叔c4f9o-取代的芳烃和杂芳烃是优选的，而cf3o-取代的芳烃和杂芳烃是特别优选的。
[0058]
根据技术人员的一般理解，出于本发明的目的，“芳烃”被定义为芳香族烃，如苯和萘。
[0059]
根据技术人员的一般理解，出于本发明目的，“杂芳烃”是其中至少一个碳原子被如氮、硫或氧的杂原子取代的芳香族烃。适合用于本发明中的杂芳烃包括但不限于吡啶、呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、嘧啶、噻唑、吡嗪、噁唑和三唑。吡啶是用于本发明中的优选杂芳烃，特别是氨基吡啶、卤代吡啶和氰基吡啶。
[0060]
用于本发明中的芳烃和杂芳烃可以被一个或多个官能团取代，包括但不限于：
[0061]
低级烷基(即c1-c6烷基)，包括直链、支链和环状异构体，例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、环己基；
[0062]
高级烷基(即c7-c12烷基)，包括直链、支链和环状异构体，例如像正庚基、环庚基、正辛基、环辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基；
[0063]
卤化物，包括f、cl、br、i；
[0064]
含氧官能团，包括但不限于羟基、羰基、醛、羧基、羰基烷氧基(例如羰基甲氧基、羰基乙氧基、羰基异丙氧基、羰基叔丁氧基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)、甲硅烷基氧基；
[0065]
含氮官能团，包括但不限于酰胺、胺、腈、硝基；
[0066]
含硫官能团，包括但不限于：硫醇、硫醚、亚砜、砜、硫氰酸酯；
[0067]
含硼官能团，包括但不限于硼酸、硼酸酯。
[0068]
用于本发明中的芳烃和杂芳烃以及上述官能团原则上也可以被一个或多个芳香族和杂芳香族官能团取代，这些官能团包括但不限于苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噁唑基和三唑基。然而，在这种情况下，需要记住的是，在本发明的方法中，这些基团也可以与过氧化物试剂反应。因此，在本发明中优选的是，在本发明的方法中用作底物的芳烃和杂芳烃没有被芳香族和杂芳香族官能团取代，或者没有被含有芳香族或杂芳香族部分的官能团取代。类似的考虑适用于含有烯烃或乙炔部分的官能团。
[0069]
用于本发明的方法中的优选芳烃包括但不限于苯及其衍生物、氟苯及其衍生物；氯苯及其衍生物；溴苯及其衍生物；苄腈及其衍生物；苯甲醛及其衍生物；苯甲酸及其衍生物；苯甲酸酯(例如像苯甲酸甲酯)及其衍生物；苯甲酰胺及其衍生物；苯基硼酸及其衍生物；其中“其衍生物”意指如上所述的一个或多个另外的官能团可以存在于芳烃化合物中。
[0070]
在本发明的光催化实施例中(杂)芳烃是优选的底物，特别是如果过渡金属配位络合物如ru(bpy)3(pf6)2用作电子转移催化剂(光催化剂)；和/或(ocf3)2用作过氧化物试剂。
[0071]
用于本发明的方法中的优选杂芳烃是吡啶，特别是如果稳定的氨氧基自由基化合物、优选地tempo用作电子转移催化剂；和/或(ocf3)2用作过氧化物试剂。
[0072]
三氟甲氧基化的吡啶在药物和农业化学中是非常有吸引力的结构单元，但是由于合成挑战，获得三氟甲氧基化的吡啶结构单元受到限制。本文已经发现，本发明的方法、特别是其中tempo用作电子转移催化剂的那些方法特别适合于一步提供全氟烷氧基化的、特别是三氟甲氧基化的吡啶。
[0073]
使用本发明的方法制备全氟烷氧基化的吡啶、特别是三氟甲氧基化的吡啶的一个优势是由于在根据式(i)的过氧化物试剂的断裂中形成的(c
nf2n+1
)o-自由基(其中在该式中，n是1至4范围内的整数)的亲电子性，吡啶底物的缺电子4位通常不会被取代。这有利于可能的位置异构体的分离。
[0074]
特别是如果tempo用作电子转移催化剂和/或(ocf3)2用作过氧化物试剂，用于本发明中的优选吡啶底物包括但不限于卤代吡啶，特别是2-卤代吡啶(其中“卤代”意指氟代、氯代和溴代，优选地氯代和溴代)、氨基吡啶和氰基吡啶。实例包括但不限于2-溴吡啶、2-溴-6-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟-6-氨基吡啶、2-溴-4-氟吡啶、2-氰基吡啶、3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-氟-6-氰基吡啶、2-氟-5-氰基吡啶、2-氨基-6-氟吡啶、2-氨基-6-氯吡啶，其中2-氨基-6-氯吡啶和2-氰基吡啶是特别优选的。由这些底物得到的全氟烷氧基取代的吡啶、特别是三氟甲氧基取代的吡啶都代表优良的结构单元，这些结构单元通过本发明的方法仅在一个单一步骤中就可得到。
[0075]
相对于过氧化物试剂，在本发明的方法中(杂)芳烃底物通常以过摩尔量使用。在本发明的方法中，根据式(i)的过氧化物试剂与(杂)芳烃底物的典型摩尔比包括1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14和1:15。
[0076]
相对于过氧化物，使用过摩尔量的芳烃或杂芳烃底物具有提高产率并且大大减少过度取代的优点。因此，根据式(i)的过氧化物试剂与芳烃或杂芳烃底物的比率是反应的功效与经济/生态方面之间的折衷。考虑到这一点，优选的是以1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12、1:13、1:14、1:15的摩尔比使用过氧化物试剂和芳烃或杂芳烃底物，其中1:5、
1:6、1:7、1:8和1:10的摩尔比是更优选的。如果相对于过氧化物试剂使用至少5当量的(杂)芳烃底物，则通常仅观察到痕量的多取代产物。在任何情况下，通过技术人员已知的纯化技术，如色谱方法(例如柱色谱法或hplc)和蒸馏方法(包括工业规模的蒸馏)，可以从一种或多种单取代产物中分离出多取代产物。
[0077]
本发明的方法可以在有机溶剂的存在下进行。然而，它们也可以“纯净地”进行，即在不存在溶剂的情况下进行，特别是如果芳烃或杂芳烃底物在反应温度(例如室温)下是液体。
[0078]
一般来说，就提高根据本发明的方法的取代反应的产率而言，反应混合物中高浓度的芳烃或杂芳烃底物是有利的。然而，在一些情况下，非常高的底物浓度可能导致关于混合物中化学品分布的实际问题，特别是如果底物在反应温度(例如室温)下是固态化合物。那么，反应混合物可能变成非常稠的浆料，这导致组分的不理想分布，从而降低反应的产率，并且因此应该避免。如果是这种情况，优选使用有机溶剂。
[0079]
如果催化剂不溶于(液态)芳烃或杂芳烃底物，则有机溶剂在一些情况下也可以是有用的。
[0080]
如果在本发明的方法中使用有机溶剂，则芳烃或杂芳烃在溶剂中的浓度通常在0.1mol/l至10mol/l、优选地0.2mol/l至8mol/l、更优选地0.5mol/l至6mol/l、甚至更优选地1mol/l至5mol/l的范围内，包括例如1.5mol/l、2mol/l、2.5mol/l、3mol/l、3.5mol/l、4和4.5mol/l的浓度。
[0081]
用于本发明中的合适的有机溶剂通常是极性非质子溶剂，包括但不限于乙腈(mecn)、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、二乙醚、异丙醚(ipe)、甲基叔丁基醚(mtbe)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯(etoac)、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(1,2-dce)、氯仿及其混合物。乙腈、丙酮和二氯甲烷是用于本发明中的优选溶剂，乙腈是特别优选的。在适当的情况下，两种或更多种溶剂的混合物可以用于根据本发明的方法。
[0082]
本发明的方法可以任选地在添加剂的存在下进行，该添加剂通常是盐添加剂，特别是碱金属或碱土金属盐添加剂。据信，添加剂有助于再生tempo并实现催化过程。在适当的情况下，两种或更多种添加剂的混合物可以用于根据本发明的方法。
[0083]
用于本发明的方法中的合适添加剂包括但不限于：碱金属和碱土金属碳酸盐以及碳酸氢盐，例如像li2co3、na2co3、k2co3、mgco3、caco3、lihco3、nahco3、khco3；碱金属和碱土金属硫酸盐，例如像li2so4、na2so4、k2so4、mgso4、caso4；碱金属和碱土金属磷酸盐、磷酸氢盐和磷酸二氢盐，例如像li3po4、li2hpo4、lih2po4、na3po4、na2hpo4、nah2po4、k3po4、k2hpo4、kh2po4、cahpo4；碱金属和碱土金属卤化物，例如像lif、naf、kf、csf、mgf2、caf2、licl、nacl、kcl、cscl、mgcl2、cacl2、libr、nabr、kbr、csbr、mgbr2、cabr2、lii、nai、ki、csi、mgi2和cai2；碱金属和碱土金属碳酸盐以及碱金属和碱土金属氟化物是用于本发明的方法中的优选添加剂，特别是na2co3、k2co3和kf。
[0084]
基于根据通式(i)的过氧化物试剂的摩尔量，本发明的方法中使用的催化剂的典型量在0.01至2当量、优选地0.05至1当量、更优选地0.1至0.5当量的范围内。
[0085]
本文所述的催化剂负载量通常指在反应混合物中相对于其他反应物以较低摩尔量存在的反应物的摩尔量。本发明的方法中的“反应物”一方面意指芳烃/杂芳烃底物，并且另一方面意指根据通式(i)的过氧化物试剂。由于芳烃/杂芳烃通常相对于根据通式(i)的
过氧化物试剂以摩尔过量使用，所以除非另有说明，否则本文所指的催化剂负载量通常是相对于过氧化物试剂的摩尔量的。如果例如使用1当量(或100mol-％)的过氧化物试剂，则相对于过氧化物试剂的摩尔量，催化剂负载量为例如10mol-％。
[0086]
本发明的方法原则上可以在高达1当量(100mol-％)的高催化剂负载量下进行。在这种情况下，电子转移催化剂可以被认为是“介导”本发明的形式c-h取代反应。例如，诸位发明人已经发现，在本发明的方法中，铜化合物，例如像cucl和cu(mecn)4pf6，以化学计量的量特别可用作电子转移催化剂。
[0087]
然而，当然优选的是本发明的电子转移催化剂以亚化学计量的量用作“真正的催化剂”。可用于本发明中的电子转移催化剂的亚化学计量的量包括例如50mol-％及以下、40mol-％及以下、和30mol-％及以下。
[0088]
这包括在0.01mol-％至30mol-％范围内、优选地在0.05mol-％与25mol-％范围内、更优选地在0.1mol-％与20mol-％范围内、甚至更优选地在0.5mol-％与18mol-％范围内、甚至更优选地在1mol-％与16mol-％范围内、甚至更优选地在1mol-％与14mol-％范围内、甚至更优选地在1mol-％与12mol-％范围内、甚至更优选地在1mol-％与10mol-％范围内、甚至更优选地在1mol-％与8mol-％范围内的量，包括例如1.5mol-％、2mol-％、2.5mol-％、3mol-％、3.5mol-％、4mol-％和4.5mol-％、5.0mol-％、5.5mol-％、6.0mol-％、6.5mol-％和7.5mol-％的催化剂负载量。
[0089]
当然，催化剂负载量也取决于所使用的特定催化剂。
[0090]
如果例如在本发明的方法中(过渡)金属盐用作电子转移催化剂，则如上所提及的，催化剂负载量可以高达1当量。然而，优选地，在过渡金属盐的情况下催化剂负载量在5mol-％至50mol-％范围内、更优选地在7.5mol-％与40mol-％范围内、甚至更优选地在10mol-％与30mol-％范围内。
[0091]
使用过渡金属配位络合物作为电子转移催化剂通常允许较低的催化剂负载量。因此，对于这些化合物而言，本发明的方法优选地在可见光照射下以光催化方式进行。
[0092]
如果过渡金属配位络合物，如特别优选的ru(bpy)3(pf6)2，用作本发明的方法中的电子转移催化剂，则催化剂负载量优选地在0.1mol-％与6mol-％范围内，包括例如0.25mol-％、0.5mol-％、0.75mol-％、1mol-％、1.25mol-％、1.5mol-％、1.75mol-％、2mol-％、2.25mol-％、2.5mol-％、2.75mol-％、3mol-％、3.25mol-％、3.5mol-％、3.75mol-％、4mol-％、4.25mol-％、4.5mol-％、4.75mol-％、5mol-％、5.25mol-％、5.5mol-％和5.75mol-％的催化剂负载量。
[0093]
对于ru(bpy)3(pf6)2作为电子转移催化剂，1mol-％与4mol-％范围内的催化剂负载量是特别优选的。然后，本发明的方法优选地以光催化方式进行，即在光照射下进行，其中光是可见光，优选地选自紫光、蓝光、青光和绿光；和/或用双三氟甲基过氧化物((ocf3)2)作为根据通式(i)的过氧化物试剂进行；和/或用任选地被如上所述的一个或多个官能团取代的芳烃或吡啶底物进行，其中吡啶底物优选地选自由氨基吡啶、氰基吡啶和卤代吡啶组成的组。
[0094]
如果在本发明的方法中使用稳定的氨氧基化合物、如特别优选的tempo作为电子转移催化剂，则催化剂负载量优选地在5mol-％与30mol-％范围内，包括例如7.5mol-％、10mol-％、12.5mol-％、15mol-％、17.5mol-％、20mol-％、22.5mol-％、25mol-％和
27.5mol-％的催化剂负载量。在这种情况下，这些方法优选地用双三氟甲基过氧化物((ocf3)2)作为根据通式(i)的过氧化物试剂进行；和/或用任选地被如上所述的一个或多个官能团取代的吡啶底物进行，特别是用选自由氨基吡啶、氰基吡啶和卤代吡啶组成的组的吡啶底物进行。
[0095]
根据本发明的方法可以在根据例如试剂、催化剂、溶剂的反应性和/或该方法的区域选择性适当选择的温度下进行。这包括在0℃至80℃范围内、优选地在10℃与50℃范围内、并且更优选地在20℃与30℃范围内的温度。
[0096]
在本发明的替代实施例中，例如，如果在电极-电极界面中使用根据通式(i)的过氧化物试剂用(c
nf2n+1
)o-基团(其中在该式中，n是1至4范围内的整数)对芳烃或杂芳烃进行c-h取代或直接全氟烷氧基化，电子转移催化剂也可以用电流代替。在这种情况下，根据通式(i)的过氧化物试剂在(c
nf2n+1
)o-自由基形成的情况下以电化学方式断裂，例如通过在电极-电极界面中接触带负电的电极，并且所述(c
nf2n+1
)o-自由基然后用(c
nf2n+1
)o-基团(其中在上式中，n是1至4范围内的整数)取代芳烃或杂芳烃的c-h键。
[0097]
本发明的这种电化学替代方法的优点是减少了试剂浪费，从而提供了更经济且更生态版的本发明方法。
[0098]
以下实例旨在说明本发明，而不是限制本发明的范围。如果通过援引方式并入本文的任何专利、专利申请以及公开物的披露内容与本技术的描述相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
[0099]
实例
[0100]
总则
[0101]
根据以下实例的最大规模为1mmol的反应在压力管“p260001”中进行，更大规模的反应在来自fengtecex gmbh公司的压力管“p26 0006”中进行。通过将所购买的hplc级或分析级溶剂过滤通过氧化铝并将其在活化分子筛(3或)上储存至少两天来制备干燥溶剂。这些实验都是在氩气、干加工技术、和/或脱气和/或干燥溶剂(如有说明)下进行的。蓝光照射由从pb versand gmbh公司(型号：5630)购买的led条(λ
max
＝440nm，ip65)提供。用led条包裹的结晶瓶被用作光反应器。
[0102]
nmr光谱是在作为溶剂的cdcl3、cd3cn或((cd3)2co)中在jeol ecx 400(400mhz)、jeol ecp 500/bruker avance 500(500mhz)、varian inova 600(600mhz)或bruker avance 700(700mhz)上获得的。
[0103]
实例1：示例性(杂)芳烃的光催化三氟甲氧基化
[0104]
向压力管中装入搅拌棒、ru(bpy)3(pf6)2(1.5mol％，0.0075mmol，6.5mg)、mecn(2.5ml)和(杂)芳烃底物(5当量)。用液态n2冷冻混合物，并排空该管。之后，将(cf3o)2(1当量，0.5mmol)冷凝到该管中，并且用氩气对该管进行短暂排气。将封闭的管在水中轻轻振荡直至混合物熔化，并在蓝色led的照射下在室温下搅拌16h。之后，小心地将该管朝通风柜后侧打开以释放过压。添加内标物三氟甲苯(1当量，61μl)，并且剧烈振荡混合物。将高达1ml的反应混合物通过硅藻土过滤，并转移到nmr管中用于
19
f-nmr分析。
[0105]
由使用三氟甲苯作为内标物的
19
f-nmr光谱计算根据下表1的产物产率。
[0106]
表1
[0107]
[0108]
[0109][0110]a用0.1当量kf
[0111]b基于3mmol的(ocf3)2的增加规模
[0112]
表1说明，使用用于制备三氟甲氧基取代的(杂)芳烃的本发明的(光催化)方法可以中等至良好的产率(37％-75％)在广泛底物范围的情况下获得三氟甲氧基取代的(杂)芳烃。
[0113]
实例2：示例性芳烃和吡啶的tempo催化的三氟甲氧基化
[0114]
向压力管中装入搅拌棒、tempo(5mol％，0.025mmol，3.9mg)、k2co3(1当量，0.5mmol，69.1mg)和(杂)芳烃底物(5当量)。用液态n2冷冻混合物，并排空该管。之后，将(cf3o)2(1当量，0.5mmol)冷凝到该管中，并且用氩气对该管进行短暂排气。将封闭的管在水中轻轻振荡直至混合物熔化，并在室温下搅拌16h。之后，小心地将该管朝通风柜后侧打开以释放过压，添加内标物三氟甲苯(1当量，61μl)和mecn(达到0.2m)，并且剧烈振荡混合物。将高达1ml的反应混合物通过硅藻土过滤，并转移到nmr管中用于
19
f-nmr分析。
[0115]
由使用三氟甲苯作为内标物的
19
f-nmr光谱计算根据下表2的产物产率。
[0116]
表2
[0117][0118]a使用10当量的芳烃
[0119]
表2说明，使用用于制备三氟甲氧基取代的芳烃的本发明的(tempo催化的)方法可以中等至非常良好的产率(表2，条目1-条目3：45％-81％)获得三氟甲氧基取代的芳烃。
[0120]
表2还示出了在所选择的条件下，原则上发生2-氯吡啶的三氟甲氧基化(表2，条目4：12％)。这一令人鼓舞的结果引导诸位发明人研发了作为重要的结构单元的2-卤代吡啶的三氟甲基化的改进条件。
[0121]
实例3：示例性吡啶的tempo催化的三氟甲氧基化的改进条件
[0122]
向压力管中装入搅拌棒、tempo(25mol％，0.125mmol，19.5mg)、na2co3(1当量，0.5mmol，53mg)和吡啶底物(5当量)。用液态n2冷冻混合物，并排空该管。之后，将(cf3o)2(1当量，0.5mmol)冷凝到该管中，并且用氩气对该管进行短暂排气。将封闭的管在水中轻轻振荡直至混合物熔化，并在室温下搅拌16h。之后，小心地将该管朝通风柜后侧打开以释放过压。添加内标物三氟甲苯(1当量，61μl)和mecn或et2o(达到0.2m)，并且剧烈振荡混合物。将高达1ml的反应混合物通过硅藻土过滤，并转移到nmr管中用于
19
f-nmr分析。
[0123]
由使用三氟甲苯作为内标物的
19
f-nmr光谱计算根据下表3的产物产率。
[0124]
表3
[0125]
[0126][0127]
a 10mol％tempo，65℃
[0128]b基于6mmol的(ocf3)2的增加规模
[0129]c基于在3ml mecn中的6mmol的(ocf3)2的增加规模
[0130]d基于在30ml mecn中的6mmol的(ocf3)2的增加规模
[0131]
e 2.5ml mecn
[0132]
表3说明，使用用于制备三氟甲氧基取代的2-卤代吡啶的本发明的(tempo催化的)方法可以中等至良好的产率(表3，条目1-条目4：43％-66％)获得三氟甲氧基取代的2-卤代吡啶。
[0133]
表3还示出，按照用于其制备的本发明的(tempo催化的)方法也获得了三氟甲氧基取代的氰基吡啶(表3，条目5-条目7)以及三氟甲氧基取代的2-氨基-6-氟吡啶和2-氨基-6-氯吡啶(表3，条目8-条目9)，但产率稍微较低(27％-39％)。最重要的是，只需要一个反应步骤就可以得到那些产物，否则很难合成有可能成为优良结构单元的全氟烷氧基化的吡啶。
[0134]
实例4：苯的cucl介导的三氟甲氧基化
[0135]
向压力管中装入搅拌棒、cucl(1当量，0.5mmol，49.5mg)、mecn(0.25ml)和苯(5当量)。用液态n2冷冻混合物，并排空该管。之后，将(cf3o)2(1当量，0.5mmol)冷凝到该管中，并且用氩气对该管进行短暂排气。将封闭的管在水中轻轻振荡直至混合物熔化，并在室温下搅拌16h。之后，小心地将该管朝通风柜后侧打开以释放过压，因为在反应期间形成了副产物碳酰氟。添加内标物三氟甲苯(1当量，61μl)和mecn(达到0.2m)，并且剧烈振荡混合物。将高达1ml的反应混合物通过硅藻土过滤，并转移到nmr管中用于
19
f-nmr分析。
[0136]
以55％产率获得产物三氟甲氧基苯(由使用三氟甲苯作为内标物的
19
f-nmr光谱计算)。
[0137]
考虑到通常难以获得全氟烷氧基化的、特别是三氟甲氧基化的芳烃和杂芳烃，其包括作为一类非常有用的结构单元的三氟甲氧基化的吡啶，本文提供的实例1-实例4说明了本发明的方法起到以中等至非常良好的产率提供这些化合物的有价值的工具的作用，从而拓宽了芳烃和杂芳烃底物的直接全氟烷氧基化的范围。

技术特征：
1.一种用于制备(c
n
f
2n+1
)o-取代的芳烃和杂芳烃的方法，该方法的特征在于根据以下通式(i)的过氧化物试剂(oc
n
f
2n+1
)2(i)，在电子转移催化剂的存在下在(c
n
f
2n+1
)o-自由基形成的情况下断裂，并且然后所述(c
n
f
2n+1
)o-自由基用(c
n
f
2n+1
)o-基团取代芳烃或杂芳烃的c-h键，其中在上式中，n是1至4范围内的整数。2.一种用于用(c
n
f
2n+1
)o-基团对芳烃和杂芳烃进行直接全氟烷氧基化的方法，该方法的特征在于根据以下通式(i)的过氧化物试剂(oc
n
f
2n+1
)2(i)，在电子转移催化剂的存在下在(c
n
f
2n+1
)o-自由基形成的情况下断裂，并且然后所述(c
n
f
2n+1
)o-自由基用(c
n
f
2n+1
)o-基团取代芳烃或杂芳烃的c-h键，其中在上式中，n是1至4范围内的整数。3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中，n是1或4，优选地1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，该杂芳烃是吡啶、优选地选自氨基吡啶、卤代吡啶和氰基吡啶的组的吡啶。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，该电子转移催化剂是(过渡)金属盐、优选地cu、fe、ti的过渡金属盐、更优选地选自由cu2o、cucl、cucl2、cubr、cui、cuscn、cuso4、cuco3、feso4、ticl3组成的组的过渡金属盐。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，该电子转移催化剂是稳定的氨氧基自由基化合物、优选地选自由2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(“tempo”)及其衍生物组成的组的稳定的氨氧基自由基化合物。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，该方法不依赖于光照射。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，该电子转移催化剂是过渡金属配位络合物、优选地cu、ru和ir的过渡金属配位络合物、更优选地选自由cu(mecn)4pf6、ru(bpy)3(pf6)2、[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6和ir(ppy)3组成的组的过渡金属配位络合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中，该电子转移催化剂是光催化剂，并且该方法在光照射下进行，其中该光是波长λ在380nm至700nm范围内的可见光。10.根据权利要求8和9中任一项所述的方法，其中，该电子转移催化剂选自由ru(bpy)3(pf6)2、[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6和ir(ppy)3组成的组，并且优选地是ru(bpy)3(pf6)2。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，该电子转移催化剂以亚化学计量的量使用。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，相对于该根据通式(i)的过氧化物试剂，该芳烃或杂芳烃以过摩尔量使用。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该方法在有机溶剂的存在下进行，其中该溶剂是选自由以下组成的组的极性非质子溶剂：乙腈(mecn)、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、二乙醚、异丙醚(ipe)、甲基叔丁基醚(mtbe)、1,4-二噁烷、乙酸乙酯(etoac)、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(1,2-dce)、氯仿及其混合物；
或者在不存在溶剂的情况下进行。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，该方法在添加剂的存在下进行，其中该添加剂是选自由以下组成的组的盐添加剂：碱金属和碱土金属硫酸盐，碱金属和碱土金属碳酸盐及碳酸氢盐，碱金属和碱土金属磷酸盐、磷酸氢盐和磷酸二氢盐，以及碱金属和碱土金属卤化物。15.一种用于制备药物或农用化学品化合物的、或用于合成药物和农用化学品化合物的结构单元的方法，该方法包括根据权利要求1至14中任一项所述的方法。

技术总结
本发明分别涉及用于制备(C


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：索尔维公司
技术研发日：2022.02.21
技术公布日：2023/10/20