他拉唑帕尼软明胶胶囊剂型的制作方法

1.本发明涉及他拉唑帕尼(talazoparib)或其药学上可接受的盐的软明胶胶囊剂型。具体而言，本发明涉及甲苯磺酸他拉唑帕尼的软明胶胶囊剂型。本发明还涉及使用本发明的软明胶胶囊剂型的治疗方法。


背景技术：

2.聚(adp-核糖)聚合酶(parp)参与细胞中自然发生的dna修复过程。通过诱导合成致死性，parp抑制已被证明是针对与双链dna修复基因生殖细胞系突变相关的肿瘤的有效治疗策略(sonnenblick,a.,et al.,nat.rev.clin.oncol,2015,12(1),27-4)。
3.他拉唑帕尼是一种有效的口服小分子parp抑制剂，其对含有损害脱氧核糖核酸(dna)修复的基因突变的人类癌细胞系具有细胞毒性，这种效应被称为合成致死性，并通过捕获在dna上的parp蛋白从而阻止dna修复、复制和转录。
4.化合物他拉唑帕尼为“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮”和“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮”(也称为“pf-06944076”、“mdv3800”和“bmn673”)，是一种parp抑制剂，具有以下结构，
[0005][0006]
他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐，公开于国际公开号wo 2010/017055和wo 2012/054698。制备他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的其他方法描述于国际公开号wo 2011/097602、wo 2015/069851和wo 2016/019125。使用他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的其他方法公开于国际公开号wo 2011/097334和wo 2017/075091中。
[0007]
(他拉唑帕尼)(0.25mg和1mg胶囊)已在包括美国和欧盟在内的多个国家获得批准，并已在其他国家获得批准或正在审查中，预计将获得批准，以用于治疗患有有害或疑似有害gbrcam her2-阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。正在开发将他拉唑帕尼作为单一药物以及与其他药物联合使用，以用于多种人类癌症。其他的胶囊浓度为0.5mg和0.75mg，已在美国获得批准(例如，参见us package insert，2021年9月)。
[0008]
他拉唑帕尼目前的市售剂型是速释胶囊(例如，参见us package insert，2020年10月)。该药物产品由甲苯磺酸他拉唑帕尼原料药组成，该原料药用琥珀酰亚胺-4-n-马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸盐()配制，填充到羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊。通常，这种剂型在本领域中被称为粉末填充胶囊。的推荐剂量为1mg，每天口服一次，可进食或不进食。允许中断给药或将他拉唑帕尼的剂量减少至0.75mg、0.5mg或0.25mg，每天一次，以控制使用0.25mg商用胶囊时的不良事件。这种剂型是含有0.25mg或1mg他拉唑帕尼的粉末填充胶囊，在药学科学中被认为是低剂量和低载药量制剂。“低剂量”制剂是指制剂中有少量活性药物。“载药量”是药学领域中已知的术语，是活性药物的量与剂型的总含量的比率。因此，“低载药量”制剂是指与剂型的总含量相比具有少量活性药物的制剂。
[0009]
在制备低剂量/低载药量制剂中的挑战在药学科学中通常是已知的(gullapalli,r.p.,j.pharm.sci.,october 2010,99(10),4107-4148)。已知包含原料药和赋形剂的简单二元混合物的制剂，例如(他拉唑帕尼)0.25mg和1mg胶囊，容易受到以下挑战的影响：1)在各种制造过程中，原料药在整个粉末混合物中的不均匀分布；2)粉末混合物在各种制造步骤中的分离；和3)由于原料药在各种制造步骤中夹带到制造设备中而损失效力。
[0010]
此外，对于低载药量制剂，通常观察到批量依赖性。随着批量的增大，保持效力和含量均匀性变得更具挑战性。
[0011]
因此，有必要为他拉唑帕尼产品，即开发一种替代剂型。有利的是提供这样的剂型，其以合适的含量均匀性和合适的物理和化学稳定性递送低剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。此外，有利的是提供与他拉唑帕尼的第一个批准的市售剂型生物等效的药物剂型，即包含甲苯磺酸他拉唑帕尼的速释胶囊。也是有利的是提供这样的药物剂型，其在与食物一起或不与食物一起给药时对药代动力学具有合适的食物效应。此外，有利的是提供这样的药物剂型，其有助于批量生产中更大灵活性。本发明的这些和其它优点从下面的描述中是显而易见的。


技术实现要素：

[0012]
下面描述的本发明的每个实施方案可以与本文描述的本发明的一个或多个其他实施方案组合，该实施方案与其所组合的本发明的一个或多个实施方案不一致。此外，下面描述本发明的每个实施方案在其范围内设想了本发明化合物的药学上可接受的盐。
[0013]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：
[0014]
(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和
[0015]
(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0016]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶(acid hide gelatin)或酸骨明胶acid bone gelatin)；所述明胶是酸皮明胶；或者所述明胶是酸骨明胶。
[0017]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：
[0018]
(a)所述软明胶壳包含酸骨明胶和至少一种增塑剂；和
[0019]
(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0020]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶具有175-200bloom的凝胶强度(bloom strength)。
[0021]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶具有195bloom的凝胶强度。
[0022]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是a)甘油；b)山梨醇；或c)甘油和山梨醇。
[0023]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是一种增塑剂或两种增塑剂；所述至少一种增塑剂为一种增塑剂；或者所述至少一种增塑剂是两种增塑剂。
[0024]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；或者所述至少一种增塑剂是两种增塑剂，其为甘油和山梨醇。
[0025]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；并且进一步地其中所述甘油是85％甘油。
[0026]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；并且其中所述甘油是85％甘油。
[0027]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；并且进一步地其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0028]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；并且进一步地其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0029]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；其中进一步地所述甘油为85％甘油；其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0030]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；其中所述甘油为85％甘油；其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0031]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述抗氧化剂是生育酚。
[0032]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述生育酚是全外消旋-α-生育酚。
[0033]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是a)聚乙二醇；b)甘油；或c)聚乙二醇和甘油。
[0034]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是一种溶剂或两种溶剂；所述至少一种溶剂为一种溶剂；以及所述至少一种溶剂为两种溶剂。
[0035]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油；或者所述至少一种溶剂是聚乙二醇和甘油两种溶剂。
[0036]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油；并且进一步地其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
[0037]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是聚乙
二醇和甘油两种溶剂；其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
[0038]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油；其中所述甘油为85％甘油。
[0039]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是聚乙二醇和甘油两种溶剂；其中所述甘油为85％甘油。
[0040]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油；其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400；以及其中所述甘油为85％甘油。
[0041]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是聚乙二醇和甘油两种溶剂；其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400；以及其中所述甘油为85％甘油。
[0042]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶，以及所述抗氧化剂是生育酚。
[0043]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶，以及所述生育酚是全外消旋-α-生育酚。
[0044]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶，以及所述抗氧化剂是生育酚。
[0045]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶，以及所述生育酚是全外消旋-α-生育酚。
[0046]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶；所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；所述抗氧化剂是生育酚；并且所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油。
[0047]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶；所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；所述抗氧化剂是生育酚；以及所述至少一种溶剂为聚乙二醇和甘油两种溶剂。
[0048]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶；所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；所述生育酚是全外消旋α-生育酚；并且所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油。
[0049]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶；所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；所述生育酚是全外消旋α-生育酚；以及所述至少一种溶剂为聚乙二醇和甘油两种溶剂。
[0050]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶；所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；所述抗氧化剂是生育酚；并且所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油。
[0051]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶；所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；所述抗氧化剂是生育酚；以及所述至少一种溶剂为聚乙二醇和甘油两种溶剂。
[0052]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶；所述至少一种增塑剂是一种增塑剂，其为甘油或山梨醇；所述生育酚是全外消旋α-生育酚；并且所述至少一种溶剂是一种溶剂，其为聚乙二醇或甘油。
[0053]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶；所述至少一种增塑剂是甘油和山梨醇两种增塑剂；所述生育酚是全外消旋α-生育酚；以及所述至少一种溶剂为聚乙二醇和甘油两种溶剂。
[0054]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约0.1mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0055]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约0.25mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0056]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约0.35mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0057]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约0.5mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0058]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约0.75mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0059]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型包含相当于约1mg他拉唑帕尼游离碱的量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0060]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是甲苯磺酸他拉唑帕尼。
[0061]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型是用于口服给药。
[0062]
本发明还涉及一种药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0063]
其中所述软明胶壳包含：
[0064]
约60重量％至约61重量％的明胶，
[0065]
约15重量％至约16重量％的甘油，和
[0066]
约23％的山梨醇；并且
[0067]
其中所述填充物包含：
[0068]
约0.3重量％的生育酚，
[0069]
约95重量％的聚乙二醇，
[0070]
约4重量％的甘油，和
[0071]
他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其游离碱当量(free base equivalent)为约0.15重量％至约0.3重量％。
[0072]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸皮明胶或酸骨明胶；所述明胶是酸皮明胶；或者所述明胶是酸骨明胶。
[0073]
本发明还涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0074]
其中所述软明胶壳包含：
[0075]
约60重量％至约61重量％的酸骨明胶，
[0076]
约15重量％至约16重量％的甘油，和
[0077]
约23％的山梨醇；并且
[0078]
其中所述填充物包含：
[0079]
约0.3重量％的生育酚，
[0080]
约95重量％的聚乙二醇，
[0081]
约4重量％的甘油，和
[0082]
他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其游离碱当量为约0.15重量％至约0.3重量％。
[0083]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶具有175-200bloom的凝胶强度。
[0084]
本发明的一个实施方案涉及一种药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶具有195bloom的凝胶强度。
[0085]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述甘油是85％甘油。
[0086]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0087]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述生育酚是全外消旋-α-生育酚。
[0088]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
[0089]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约0.1mg他拉唑帕尼游离碱。
[0090]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约0.25mg他拉唑帕尼游离碱。
[0091]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约0.35mg他拉唑帕尼游离碱。
[0092]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约0.5mg他拉唑帕尼游离碱。
[0093]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约0.75mg他拉唑帕尼游离碱。
[0094]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的量相当于约1mg他拉唑帕尼游离碱。
[0095]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0096]
其中所述软明胶壳包含：
[0097]
约46.3mg/胶囊的明胶，
[0098]
约11.8mg/胶囊的甘油，和
[0099]
约17.6mg/胶囊的山梨醇；并且
[0100]
其中所述填充物包含：
[0101]
约0.3mg/胶囊的生育酚，
[0102]
约95.6mg/胶囊的聚乙二醇，
[0103]
约4mg/胶囊的甘油，和
[0104]
约0.1mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0105]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0106]
其中所述软明胶壳包含：
[0107]
约46.270mg/胶囊的明胶，
[0108]
约11.790mg/胶囊的甘油，和
[0109]
约17.57mg/胶囊的山梨醇；并且
[0110]
其中所述填充物包含：
[0111]
约0.300mg/胶囊的生育酚，
[0112]
约95.555mg/胶囊的聚乙二醇，
[0113]
约4.000mg/胶囊的甘油，和
[0114]
约0.1mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0115]
本发明涉及一种药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0116]
其中所述软明胶壳包含：
[0117]
约61.1mg/胶囊的明胶，
[0118]
约16.6mg/胶囊的甘油，和
[0119]
约23.2mg/胶囊的山梨醇；并且
[0120]
其中所述填充物包含：
[0121]
约0.4mg/胶囊的生育酚，
[0122]
约119mg/胶囊的聚乙二醇，
[0123]
约5mg/胶囊的甘油，和
[0124]
约0.25mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0125]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0126]
其中所述软明胶壳包含：
[0127]
约61.097mg/胶囊的明胶，
[0128]
约16.610mg/胶囊的甘油，和
[0129]
约23.190mg/胶囊的山梨醇；并且
[0130]
其中所述填充物包含：
[0131]
约0.375mg/胶囊的生育酚，
[0132]
约119.262mg/胶囊的聚乙二醇，
[0133]
约5.000mg/胶囊的甘油，和
[0134]
约0.25mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0135]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0136]
其中所述软明胶壳包含：
[0137]
约78mg/胶囊的明胶，
[0138]
约20mg/胶囊的甘油，和
[0139]
约30mg/胶囊的山梨醇；并且
[0140]
其中所述填充物包含：
[0141]
约0.5mg/胶囊的生育酚，
[0142]
约167mg/胶囊的聚乙二醇，
[0143]
约7mg/胶囊的甘油，和
[0144]
约0.35mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0145]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0146]
其中所述软明胶壳包含：
[0147]
约78.130mg/胶囊的明胶，
[0148]
约20.250mg/胶囊的甘油，和
[0149]
约29.66mg/胶囊的山梨醇；并且
[0150]
其中所述填充物包含：
[0151]
约0.509mg/胶囊的生育酚，
[0152]
约166.966mg/胶囊的聚乙二醇，
[0153]
约7.000mg/胶囊的甘油，和
[0154]
约0.35mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0155]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0156]
其中所述软明胶壳包含：
[0157]
约105mg/胶囊的明胶，
[0158]
约27mg/胶囊的甘油，和
[0159]
约40mg/胶囊的山梨醇；并且
[0160]
其中所述填充物包含：
[0161]
约0.8mg/胶囊的生育酚，
[0162]
约239mg/胶囊的聚乙二醇，
[0163]
约10mg/胶囊的甘油，和
[0164]
约0.5mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0165]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0166]
其中所述软明胶壳包含：
[0167]
约104.930mg/胶囊的明胶，
[0168]
约26.640mg/胶囊的甘油，和
[0169]
约39.830mg/胶囊的山梨醇；并且
[0170]
其中所述填充物包含：
[0171]
约00.750mg/胶囊的生育酚，
[0172]
约238.523mg/胶囊的聚乙二醇，
[0173]
约10.000mg/胶囊的甘油，和
[0174]
约0.5mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0175]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
[0176]
其中所述软明胶壳包含：
[0177]
约141mg/胶囊的明胶，
[0178]
约36mg/胶囊的甘油，和
[0179]
约54mg/胶囊的山梨醇；并且
[0180]
其中所述填充物包含：
[0181]
约1mg/胶囊的生育酚，
[0182]
约358mg/胶囊的聚乙二醇，
[0183]
约15mg/胶囊的甘油，和
[0184]
约0.75mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。
[0185]
本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，
α-生育酚。
[0221]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
[0222]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是甲苯磺酸他拉唑帕尼。
[0223]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是他拉唑帕尼游离碱。
[0224]
本发明的一个实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型是用于口服给药。
[0225]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型在口服给药于个体后所提供的对数转化的auc
24
的几何平均值的90％置信区间为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充速释口服胶囊的对数转化的auc
24
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态。
[0226]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂量，其中该剂型在口服给药于个体后所提供的对数转化的c
max
的几何平均值的90％置信区间为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充口服胶囊的对数转化的c
max
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态。
[0227]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型(a)在给药于个体后所提供的对数转化的auc
24
的几何平均值为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充口服胶囊的对数转化的auc
24
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态；(b)在给药于个体后所提供的对数转化的cmax的几何平均值为含有等量他拉佐帕尼的粉末填充的口服胶囊的对数转化的cmax的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态；或(c)提供(a)和(b)两者。
[0228]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型(a)在给药于个体后所提供的对数转化的auc
24
的几何平均值为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充口服胶囊的对数转化的auc
24
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态。
[0229]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型(a)在口服给药于个体后进食/禁食对数转化的auc
24
的几何平均值之比为约0.8至约1.25；(b)在口服给药于个体后进食/禁食对数转化的c
max
的几何平均值之比为约0.8至约1.25；或(c)具有(a)和(b)两者。
[0230]
本发明涉及根据任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型，其中该剂型(a)在口服给药于个体后进食/禁食对数转化的auc
24
的几何平均值之比为约0.8至约1.25。
[0231]
本发明涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所个体给药任何前述实施方案的药物软明胶胶囊剂型。
[0232]
本发明的一个实施方案涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药药物软明胶胶囊剂型，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。
[0233]
本发明的一个实施方案涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药药物软明胶胶囊剂型，其中所述癌症是乳腺癌，并且其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌和her2阴性乳腺癌。
[0234]
本发明的一个实施方案涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药药物软明胶胶囊剂型，其中所述癌症是前列腺癌，并且其中所述前列腺癌是去势敏感性前列腺癌或去势抗性前列腺癌。
[0235]
本发明的一个实施方案涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药药物软明胶胶囊剂型，其中所述个体是人。
附图说明
[0236]
图1示出了他拉唑帕尼软明胶胶囊的明胶物质(gelatin mass)的制造过程流程图。
[0237]
图2示出了甲苯磺酸他拉唑帕尼软明胶胶囊的填充和封装的制造工艺流程图。
[0238]
图3示出了在40℃/75％相对湿度下他拉唑帕尼0.1mg软明胶胶囊中降解产物顺式他拉唑帕尼的形成。
[0239]
图4示出了在30℃/75％相对湿度下他拉唑帕尼0.1mg软明胶胶囊中降解产物顺式他拉唑帕尼的形成。
[0240]
图5示出了在40℃/75％相对湿度下他拉唑帕尼1mg软明胶胶囊中降解产物顺式他拉唑帕尼的形成。
[0241]
图6示出了在30℃/75％相对湿度下他拉唑帕尼1mg软明胶胶囊中降解产物顺式他拉唑帕尼的形成。
具体实施方式
[0242]
通过参考以下对本发明优选实施方案的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，这里使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制。还应当理解，除非本文特别定义，否则本文使用的术语将被赋予其在相关技术领域中已知的传统含义
[0243]
如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数引用，除非另有指示。例如，增塑剂包括一种或多种增塑剂。
[0244]
当用于修饰数值定义的参数(例如明胶的量、抗氧化剂的量等)时，术语“约”意味着该参数可以在该参数的标称数值之上或之下多达10％(
±
10％)地变化。例如，制剂的成分约为4.0mg应该理解为该成分可以在3.6mg和4.4mg之间变化。
[0245]
缩写“w/w”是指按重量计溶解在已知量(按重量计)液体中的物质的量。术语“按重量计百分比”和“重量百分比”以及缩写“％w/w”、“百分比w/w”、“重量％”可以互换，并以百分比表示100g溶液中一种成分的克数。作为一个数学表达式，溶液中溶质的重量百分比或百分比等于溶质的重量/溶剂的重量*100。
[0246]
如本文所用，“药学上可接受的”是指该成分适合口服给药于患者。
[0247]
除非另有说明，本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂对其所给药于的生物体不引起显著刺激且不消除该化合物的生物活性和性质。在某些情况下，通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得药学上可接受的盐。在一些情况下，药学上可接受的盐可以通过下述方式获得：通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，如铵盐、碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、有机碱(如二环己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)
甲胺)的盐以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)的盐等，或通过先前确定的其他方法。
[0248]
本文中使用的术语“85％甘油”是甘油和水的混合物。甘油，例如85％甘油，用作填充溶液中原料药的溶剂，并用作明胶外壳的直接增塑剂。甘油，如85％甘油，与明胶相互作用，通过降低明胶的玻璃化转变温度形成稳定的热可逆凝胶网络。
[0249]
如本文所用，术语“酐化液体山梨醇nf”，也可称为“部分脱水的山梨醇液体的干物质”，是一种常用于软明胶胶囊的山梨醇形式。山梨醇，如酐化液体山梨醇nf，通过将水保留在明胶壳内而作为间接增塑剂，因此减少了使明胶壳硬而脆的晶体结构的形成。
[0250]
本文中使用的术语“聚乙二醇400”或“peg400”是软明胶胶囊中常用的填充材料。为了本发明的目的，原料药溶解在聚乙二醇400中，同时仍然保持可接受的化学稳定性。
[0251]
本发明的实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：
[0252]
(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂：和
[0253]
(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0254]
软明胶胶囊是众所周知的，通常被称为软胶囊。软明胶胶囊是单一单位的固体剂型或制剂，包含由一片严密密封的弹性明胶基外壳包裹的液体或半固体填充物。该胶囊在一个连续的过程中填充和密封。填充物被封装在明胶外壳中。软明胶壳在包封之前可称为明胶物质。填充物可以是溶液、悬浮液或半固体，并且可以被称为填充物制剂、填充物材料、胶囊填充物或填充物。填充物包含原料药，其溶解在合适的溶剂中或分散在合适的稀释剂中，分别产生均质溶液(即液体填充物)或[均质]悬浮液(即半固体填充物)。在本发明的实施方案中，填充物是液体。
[0255]
明胶，如软明胶胶囊中的明胶，按其强度分类。本文中使用的术语“bloom”是测量明胶强度的测试。该试验确定了规定的柱杆(通常具有0.5英寸的直径)在特定温度下将凝胶表面压下4mm而不使其破裂所需的重量(以克计)。该克数称为bloom值，大多数明胶在30g bloom(最弱)和300g bloom(最强)之间。bloom值越高，明胶的熔点和胶凝点越高，胶凝时间越短。低bloom明胶通常在50-125bloom范围内。中等bloom明胶通常在175-225bloom的范围内。高bloom明胶通常在225-325bloom之间。本发明的软明胶胶囊的明胶凝胶强度通常为约150至约200bloom(或克)。在本发明的实施方案中，所述软明胶胶囊的明胶凝胶强度为175-225bloom。在本发明的实施方案中，所述软明胶胶囊的明胶凝胶强度为175-200bloom。在本发明的实施方案中，所述软明胶胶囊的明胶凝胶强度为195bloom。软胶囊的示例性制造商包括catalent phama solutions,somerset,n.j.,pharmagel engineering spa.lodi,italy以及soft gel technologies inc.,commerce,california。
[0256]
本发明的软明胶胶囊是药物剂型或制剂，其包含明胶基外壳和填充物。在一个实施方案中，所述软明胶胶囊是液体填充的软明胶胶囊剂型或制剂。
[0257]
在本发明的实施方案中，明胶是所述软明胶胶囊的壳中的组分。软明胶壳包含明胶和增塑剂。所述壳可任选地包含不透明剂和/或染料。明胶是通过部分水解来自动物(包括牛、猪和鱼)的皮肤、白色结缔组织和骨骼的胶原蛋白获得的。它主要由水溶性蛋白质(4-90％w/w)以及矿物盐(1-2％w/w)和水(8-15％w/w)组成。蛋白质部分包含由多肽链中的酰胺键连接的氨基酸。
[0258]
胶原蛋白是一种纤维状蛋白质，是动物皮肤、骨骼和结缔组织的主要成分。它由三
条多肽链的三螺旋组成，分子量约为300,000da。变性包括破坏氢键以使胶原螺旋不稳定，导致分子量和特性粘度显著降低。通过在水中煮沸骨头或皮肤来水解胶原蛋白导致低产量的物理性质差的不纯明胶。因此，明胶的商业制造涉及首先去除污染物，然后热变性，该热变性是借助于稀酸产生a型明胶或借助稀碱产生b型明胶。明胶本质上是两性的，a型明胶的等电点范围为6.0-9.0，b型明胶的等电点范围为4.7-5.3。据信，与酸水解相比，碱水解导致胶原蛋白中天冬酰胺和谷氨酰胺氨基酸的更大程度的脱酰胺，导致更大量的游离羧酸。合适的a型明胶的实例包括但不限于酸骨明胶和酸皮明胶。合适的b型明胶的实例包括但不限于石灰骨明胶。在一个实施方案中，明胶是酸皮明胶。在优选实施方案中，明胶是酸骨明胶。在一个实施方案中，明胶是195bloom的酸皮明胶。在优选实施方案中，明胶是195bloom的酸骨明胶。
[0259]
在填充物被包封并且水已经从胶囊迁移到填充物之后，软明胶胶囊通常含有的水的量为明胶壳重量的约1％至约20％，更优选约3％至约18％，更优选约5％至约14％。不受理论的束缚。据信，在填充之前，明胶胶囊中的水，例如20重量％至50重量％，至少部分地迁移以帮助凝胶化填充物并增加其粘度。
[0260]
在一个实施方案中，存在的明胶的量为软明胶壳重量的约50％至约75％，优选约55％至约65％，更优选约59％至约61％，甚至更优选约60％至约61％。
[0261]
在一个实施方案中，任何药学上可接受的增塑剂都可以作为组分被包含在软明胶胶囊的壳中。在一个实施方案中，包含至少一种增塑剂。在一个实施方案中，包含一种或两种增塑剂。在一个实施方案中，包含一种增塑剂。在优选实施方案中，包含两种增塑剂。合适增塑剂的非限制性实例包括多元醇，如山梨醇、甘油、甘露醇、木糖醇和山梨糖醇；邻苯二甲酸二烷基酯；柠檬酸低级烷基酯，其中所述低级烷基具有1-6个碳原子；乙二醇和聚乙二醇，包括分子量范围为约200至约2000的聚乙二醇，甲氧基-丙二醇和1,2-丙二醇；多羟基醇的酯，例如甘油的单乙酸酯、二乙酸酯和三乙酸酯，蓖麻油酸及其酯；和上述物质的混合物。在一个实施方案中，增塑剂包括甘油和山梨醇。在一个实施方案中，增塑剂是甘油和山梨醇，所述甘油是85％甘油，以及所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。
[0262]
在一个实施方案中，总增塑剂以软明胶壳的约20重量％至约55重量％，更优选约30重量％至约45重量％，还更优选约35重量％至约40重量％的量存在。
[0263]
在本发明的实施方案中，填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，软胶囊填充物中的他拉唑帕尼或药学上可接受的盐是甲苯磺酸他拉唑帕尼。填充物含有在药学上口服给药可接受的量的成分。
[0264]
在本发明的实施方案中，抗氧化剂可以作为组分被包含在软明胶胶囊的填充物中。在本发明的实施方案中，填充物包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂的非限制性实例包括生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚、没食子酸十二酯、没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠和麝香草酚。在一个实施方案中，抗氧化剂是生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、丁羟甲苯或没食子酸丙酯。在优选的实施方案中，抗氧化剂是生育酚。在更优选的实施方案中，抗氧化剂是全外消旋-α-生育酚。
[0265]
在一个实施方案中，抗氧化剂以填充物的约0.05重量％至约1重量％且更优选约0.1重量％至约0.5重量％的量存在。
[0266]
在本发明的实施方案中，溶剂可以作为组分被包含在软明胶胶囊的填充物中。在
本发明的实施方案中，填充物包含至少一种溶剂。在一个实施方案中，包含一种或两种溶剂。在一个实施方案中，包含一种溶剂。在优选实施方案中，包含两种溶剂。合适溶剂的非限制性实例包括丙二醇、丙酮、乙醇、丁二醇、二甘醇单乙醚、二丙二醇、甘油、丙三醇、聚乙二醇、矿物油、花生油、玉米油和芝麻油。在一个实施方案中，溶剂是甘油。在一个实施方案中，溶剂是甘油，并且该甘油是85％甘油。在一个实施方案中，溶剂是聚乙二醇。在一个实施方案中，聚乙二醇的分子量范围为约200至约900。在一个实施方案中，聚乙二醇的分子量小于900。在一个实施方案中，聚乙二醇是聚乙二醇600(peg 600)。在一个实施方案中，聚乙二醇是聚乙二醇400(peg 400)。在一个实施方案中，溶剂包括聚乙二醇和甘油。在优选的实施方案中，溶剂是聚乙二醇和甘油。在更优选的实施方案中，溶剂是聚乙二醇和甘油，该聚乙二醇是peg 400并该甘油是85％甘油。
[0267]
在本发明的实施方案中，其中溶剂包括聚乙二醇和甘油，聚乙二醇以填充物总重量的约80重量％至约99重量％，优选约94重量％至约98重量％，更优选约95重量％至约96重量％的量存在于填充物中；并且甘油以填充物总重量的约1重量％至约10重量％，优选约2重量％至约6重量％，更优选约4重量％的量存在于填充物中。
[0268]
在本发明的实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是软明胶胶囊填充物中的组分。在本发明的一个实施方案中，所述剂型包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，优选其甲苯磺酸盐，其量相当于约0.1mg至约1mg他拉唑帕尼游离碱。在本发明的一个实施方案中，该剂型包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，优选其甲苯磺酸盐，其量相当于约0.1mg他拉唑帕尼游离碱、相当于约0.25mg他拉唑帕尼游离碱、相当于约0.35mg他拉唑帕尼游离碱、相当于约0.5mg他拉唑帕尼游离碱、相当于约0.75mg他拉唑帕尼游离碱、或相当于约1mg他拉唑帕尼游离碱。
[0269]
在本发明的实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐的量相当于约0.1mg至约1mg他拉唑帕尼游离碱。在本发明的实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐的量相当于约0.1mg他拉唑帕尼游离碱、相对于约0.25mg他拉唑帕尼游离碱、相对于约0.35mg他拉唑帕尼游离碱、相对于约0.5mg他拉唑帕尼游离碱、相对于约0.75mg他拉唑帕尼游离碱、或相对于约1mg他拉唑帕尼游离碱。
[0270]
在本发明的实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐的量为约0.1mg至约1mg他拉唑帕尼游离碱当量。在本发明的实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐的量为约0.1mg他拉唑帕尼游离碱当量、约0.25mg他拉唑帕尼游离碱当量、约0.35mg他拉唑帕尼游离碱当量、约0.5mg他拉唑帕尼游离碱当量、约0.75mg他拉唑帕尼游离碱当量、或约1mg他拉唑帕尼游离碱当量。
[0271]
治疗方法和用途
[0272]
如本文所用的“异常细胞生长”，除非另有说明，是指不受正常调节机制影响(例如，失去接触抑制)的细胞生长。异常的细胞生长可能是良性的(非癌性的)或是恶性的(癌性的)。
[0273]
术语“癌症”、“癌性的”和“恶性的”是指或描述哺乳动物的生理状况，其典型特征是细胞生长不受调节。如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。如本文所用，“癌症”是指以形成它们的细胞之类型命名的实体瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌。血液癌症的实例包括但不限
haenszel对数秩检验、student’s t-检验、chi2-检验、根据mann和whitney的u检验、kruskal-wallis检验(h-检验)、jonckheere-terpstrat-检验和wilcon on-检验。术语“治疗”还包括例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一细胞对细胞进行体外和离体治疗。
[0276]
如本文所用，药物、化合物或药物制剂的“有效剂量”或“有效量”是这样的量，其足以影响疾病、其并发症和在疾病发展期间出现的中间病理表型的任何一种或多种有益或期望的(包括生物化学、组织学和/或行为学症状)。对于治疗用途，“治疗有效量”是指所施予的将在某种程度上缓解所治疗疾病的一种或多种症状的化合物的量。关于癌症的治疗，治疗有效量是指具有以下效果的量：(1)减小肿瘤的大小，(2)抑制(即在某种程度上减缓，优选停止)肿瘤转移，(3)在某种程度上抑制(即在某种程度上减缓，优选停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，(4)在某种程度上缓解(或优选消除)与癌症相关的一种或多种体征或症状，(5)减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，和/或(6)增强另一种药物的效果，和/或延迟患者疾病进展。有效剂量可以一次或多次给药。为了本发明的目的，药物、化合物或药物制剂的有效剂量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，有效剂量的药物、化合物或药物制剂可以与另一种药物、化合物或药物制剂结合使用，也可以不结合使用。
[0277]
在一个实施方案中，有效剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.1mg至约2mg的日剂量每天给药一次，优选以约0.25mg至约1.5mg的日剂量每天给药一次，更优选以约0.5mg至约1.0mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.1mg、约0.25mg、约0.35mg、约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.1mg、约0.25mg、约0.35mg或约0.5mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.25mg、约0.35mg或约0.5mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.1mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.25mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.35mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.5mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约0.75mg的日剂量每天给药一次。在一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐、优选其甲苯磺酸盐以约1.0mg的日剂量每天给药一次。本文提供的剂量之量是指他拉唑帕尼的游离碱形式的剂量，或计算为给药的他拉唑帕尼盐形式的游离碱当量。例如，他拉唑帕尼的剂量或量，如0.5、0.75mg或1.0mg是指游离碱当量。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，剂量可以根据治疗情况的紧急情况按比例减少或增加。
[0278]“肿瘤”在应用于被诊断患有或疑似患有癌症的个体时是指任何大小的恶性或潜在恶性的肿瘤或组织块，并包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是一种异常生长或组织块，通常不包含囊肿或液体区域。实体瘤的实例为肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液中的癌
症)通常不会形成实体瘤(国家癌症研究所，癌症术语词典)。
[0279]“肿瘤负荷”(tumor burden)也称为“肿瘤负荷”(tumor load)，是指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指全身(包括淋巴结和骨髓)癌细胞的总数或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可以通过本领域已知的多种方法来确定，例如使用卡尺，或者在体内使用成像技术，例如超声波、骨扫描、计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)扫描。
[0280]
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，可以用肿瘤的长度和宽度来测量。肿瘤大小可以通过本领域已知的各种方法来确定，例如，通过在从个体移除时(例如，使用卡尺)测量肿瘤的尺寸，或者在体内使用成像技术(例如，骨扫描、超声波、cr或mri扫描)来测量肿瘤的尺寸。
[0281]
本发明的方法可用于治疗癌症。在一些实施方案中，所提供的方法导致以下效果中的一者或多者：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞侵袭；(3)诱导癌细胞凋亡；(4)抑制癌细胞转移；(5)抑制血管生成；或(6)克服与癌症治疗相关的一种或多种耐药机制。
[0282]
在一个实施方案中，本发明涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药本发明的药物软明胶胶囊。
[0283]
在另一方面，本发明涉及用于治疗个体的癌症的本发明的药物软明胶胶囊。
[0284]
在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的药物软明胶胶囊。
[0285]
在本发明的一个实施方案中，个体是哺乳动物。
[0286]
在本发明的一个实施方案中，个体是人。
[0287]
在一些实施方案中，本发明的方法可用于治疗癌症，包括但不限于以下之癌症：
[0288]
循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤]、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜，以及其他胸内器官、血管肿瘤和肿瘤相关的血管组织；
[0289]
呼吸道，例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管肺癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；
[0290]
胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西肉瘤(karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
[0291]
泌尿生殖道，例如肾(腺癌、威尔姆氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌或尿路上皮癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；
[0292]
肝脏(例如肝癌、肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(例如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；
[0293]
骨，例如，成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
[0294]
神经系统，例如，中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
[0295]
生殖系统，例如妇科的，子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞肿瘤、sertoli-leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)和与女性生殖器官相关的其他部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸，以及其他与男性生殖器官相关的部位；
[0296]
血液系统，例如血液(髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；
[0297]
口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、腭和口腔的其他部分、腮腺和唾液腺的其他部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窦、下咽、以及唇、口腔和咽中的其他部位；
[0298]
皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；
[0299]
肾上腺：神经母细胞瘤；和
[0300]
其他组织包括结缔组织和软组织、腹膜后和腹膜、眼睛、眼内黑色素瘤和附件、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其他内分泌腺和相关结构、淋巴结的继发性和未明确恶性肿瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤以及其他部位的继发性恶性肿瘤。
[0301]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：肺癌(nsclc和sclc)、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌、her2阴性乳腺癌、her2阳性乳腺癌和三阳性乳腺癌)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌症、前列腺癌(包括去势敏感性或激素敏感性前列腺癌和激素难治性前列腺癌，也称为去势抗性前列腺癌)、肝细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、黑色素瘤和唾液腺肿瘤、或前述癌症中的一种或多种的组合。
[0302]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：肺癌(nsclc和sclc)、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌和her2阴性乳腺癌)、卵巢癌、前列腺癌(包括去势敏感性或激素敏感性前列腺癌和激素难治性前列腺癌，也称为去势抗性前列腺癌)、或前述癌症中的一种或多种的组合。
[0303]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：前列腺癌、雄激素受体阳性乳腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤、或者前述癌症中的一种或多种的组合。
[0304]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：雄激素受体阳性乳腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤，或者前述癌症中的一种或多种的组合。
[0305]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌、her2阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、去势敏感性前列腺癌、去势抗性前列腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤、或者前述癌症中的一种或多种的组合。
[0306]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌和her2阴性乳腺癌，或者前述癌症中的一种或多种的组合。
[0307]
在一个实施方案中，当结合本发明在本文使用时，“癌症”的实例包括选自下列的癌症：去势敏感性前列腺癌和去势抗性前列腺癌、或者前述癌症中的一种或多种的组合。
[0308]
在本发明的一个实施方案中，癌症是实体瘤。
[0309]
在本发明的一个实施方案中，癌症是实体瘤，该实体瘤是雄激素依赖性的。
[0310]
在本发明的一个实施方案中，癌症是实体瘤，该实体瘤表达雄激素受体。
[0311]
在一个实施方案中，癌症是前列腺癌。
[0312]
在一个实施方案中，癌症是高风险前列腺癌。
[0313]
在一个实施方案中，癌症是局部晚期前列腺癌。
[0314]
在一个实施方案中，癌症是高风险的局部晚期前列腺癌。
[0315]
在一个实施方案中，癌症是去势敏感性前列腺癌。
[0316]
在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌。
[0317]
在一个实施方案中，癌症是具有dna损伤修复突变(ddr突变)的去势敏感性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。ddr突变包括atm、atr、brca1、brca2、chek2、fanca、mlh1、mre11a、nbn、palb2和rad51c。
[0318]
在一个实施方案中，癌症是激素敏感性前列腺癌，也称为去势敏感性前列腺癌。激素敏感性前列腺癌通常以组织学或细胞学证实的前列腺腺癌为特征，其仍然对雄激素剥夺治疗有反应。
[0319]
在一个实施方案中，癌症是非转移性激素敏感性前列腺癌。
[0320]
在一个实施方案中，癌症是高风险、非转移性激素敏感性前列腺癌。
[0321]
在一个实施方案中，癌症是转移性激素敏感性前列腺癌。
[0322]
在一个实施方案中，癌症是去势抗性前列腺癌，也称为激素难治性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。去势抗性前列腺癌通常以组织学或细胞学证实的前列腺腺癌为特征，其在去势水平的睾酮(例如≤1.7nmol/l的睾酮水平或≤50ng/dl的睾酮水平)的设置下是去势抗性的(例如定义为psa连续升高2次或更多次，每次评估之间≥1周，任选导致2次或更多次比最低点升高50％或更多，psa水平≥2ng/ml)，所述去势水平的睾酮是通过雄激素剥夺治疗和/或睾丸切除术后达到的。
[0323]
在一个实施方案中，癌症是非转移性去势抗性前列腺癌。
[0324]
在一个实施方案中，癌症是非转移性去势抗性前列腺癌。
[0325]
在一个实施方案中，癌症是转移性去势抗性前列腺癌。
[0326]
在一个实施方案中，癌症是具有dna修复缺陷的转移性去势抗性前列腺癌。
[0327]
在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
[0328]
在一个实施方案中，癌症是局部晚期或转移性乳腺癌。
[0329]
在一个实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。
[0330]
在一个实施方案中，癌症是激素阳性乳腺癌，包括雌激素阳性和/或孕酮阳性乳腺癌。
[0331]
在一个实施方案中，癌症是her2阴性乳腺癌。
[0332]
在一个实施方案中，癌症是生殖细胞系brca突变的her2阴性乳腺癌。
[0333]
在一个实施方案中，癌症是her2阳性乳腺癌。
[0334]
在一个实施方案中，癌症是三阳性乳腺癌。
[0335]
在一个实施方案中，癌症是卵巢癌。
[0336]
在一个实施方案中，癌症是小细胞肺癌。
[0337]
在一个实施方案中，癌症是尤文氏肉瘤。
[0338]
在一个实施方案中，癌症是肝细胞癌。
[0339]
在一个实施方案中，癌症是唾液腺肿瘤。
[0340]
在一个实施方案中，癌症是局部晚期的。
[0341]
在一个实施方案中，癌症是非转移性的。
[0342]
在一个实施方案中，癌症是转移性的。
[0343]
在一个实施方案中，癌症是难治性的。
[0344]
在一个实施方案中，癌症是复发性的。
[0345]
在一个实施方案中，癌症是不能耐受标准治疗的。
[0346]
在一个实施方案中，癌症具有cdk12突变。
[0347]
在本发明的一个实施方案中，所述方法被施用至被诊断患有癌症的个体，该癌症已经对治疗产生抗性。
[0348]
在另一方面，本发明的方法还可以包括给药另外的抗癌剂，例如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂，其量一起有效地治疗所述癌症。在一些这样的实施方案中，抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素、雄激素剥夺疗法和抗雄激素。在本发明的实施方案中，所述另外的抗癌剂是抗雄激素。在本发明的实施方案中，抗雄激素是恩扎鲁胺(enzalutamide)或阿帕鲁胺(apalutamide)。
[0349]
实施例
[0350]
实施例1：他拉唑帕尼0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg软明胶胶囊的制备
[0351]
作为他拉唑帕尼的0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg剂型的药物软明胶胶囊的组成，包括填充物和外壳的组成，分别在下面的表1-6中列出。
[0352]
图1提供了作为他拉唑帕尼的0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg剂型的药物软明胶胶囊的明胶物质的制造工艺流程图。如图1所示，在60-70℃下混合并溶解明胶物质的组分。添加所需的颜料，并提供明胶物质用于包封，如下所述。
[0353]
图2提供了作为他拉唑帕尼的0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg剂型的药物软明胶胶囊的填充溶液和封装的制造工艺流程图，并在下面的编号步骤中列出。条目编号对应于下表1-6中的组分。
[0354]
1.将聚乙二醇400(条目2)、85％甘油(条目3)和全外消旋-α-生育酚(条目4)装入合适的混合容器中并混合。
[0355]
2.将甲苯磺酸他拉唑帕尼(条目1)与来自步骤1的混合物的一部分混合。
[0356]
3.将来自步骤1的混合物的一半和来自步骤2的混合物转移到合适的混合单元中。用来自步骤1的混合物冲洗来自步骤2的混合容器三次，以确保将所有甲苯磺酸他拉唑帕尼(条目1)转移到混合单元中。将来自步骤1的剩余混合物加入到合适的混合单元中。
[0357]
4.将来自步骤3的内容物混合。
[0358]
5.将步骤4的溶液在静态真空(permanent vacuum)下脱气。
[0359]
6.将来自步骤5的溶液从混合罐直接排放到封装机的填充容器中。
[0360]
7.将如上所述制备的明胶物质用于包封胶囊。
[0361]
8.得到的胶囊在托盘上的隧道中干燥。
[0362]
9.干燥后，目视检查胶囊。
[0363]
表1
[0364][0365][0366]
表2
[0367][0368]
表3
[0369][0370]
表4
[0371]
[0372][0373]
表5
[0374]
[0375][0376]
表6
[0377]
[0378][0379]
制药领域的普通技术人员会理解，表1-6中提供的值是单一单位的理论配方(qq配方(qua que))。当一种药品按放大到多个单位时，每种成分的数量乘以所需的单位数。由于天平精度和公差的差异，在从用于制造一个批次的重量往回计算时，qq值可能会有细微的差异。此外，在制造过程中，允许对胶囊的填充精度和胶囊壳的重量进行一定的限制；但是，作为测量的重量百分比，这些值将与qq配方相同。这一点得到了业内和监管机构的认可。
[0380]
实施例2：与他拉唑帕尼软明胶胶囊中的酸皮明胶相比，酸骨明胶显示出改进的化学稳定性
[0381]
评估了在制备他拉唑帕尼软明胶胶囊中使用的明胶类型(酸皮对比酸骨)的影响，以确定对胶囊制剂化学稳定性的影响。制造商gelita是酸皮明胶和酸骨明胶的供应商。如表7所示，使用两种明胶类型制造了代表性批次的他拉唑帕尼软明胶胶囊，并评估了化学稳定性(0.1mg胶囊制剂和1mg胶囊制剂，在60cc高密度聚乙烯(hdpe)瓶中30计数)。
[0382]
表7
[0383][0384]
代表性批次的制备是使用实施例1的一般方法和表1和表6的一般组成并进行以下实质性修改。批次1的制备是在胶囊填充物中使用0.5％生育酚和不含85％甘油，以及明胶物质不含85％甘油。批次4的制备是在胶囊填充物中使用0.5％生育酚和不含85％甘油。批次2、3、5、6、7、8和9的制备是在液体填充物中使用0.3％生育酚和4％的85％甘油，以及在明胶物质中使用11％的85％甘油。
[0385]
胶囊在加速条件40℃/75％相对湿度(“rh”)和长期条件30℃/75％rh下保持稳定。降解产物，即他拉唑帕尼的顺式异构体(“顺式他拉唑帕尼”)，是限制保质期的降解产物，如下所示。
[0386][0387]
图3至图6以及表8和表9提供了储存在40℃/75％rh和30℃/75％rh下的胶囊制剂的化学稳定性。图3和图4显示，与用不同批号的酸皮明胶生产的两个批次相比，用不同批号的酸骨明胶生产的两个批次的0.1mg制剂的降解速率较低。类似地，图5和图6显示，与用不同批号的酸皮明胶生产的批次相比，用不同批号的酸骨明胶生产的1mg批次具有较低的顺式他拉唑帕尼形成速率。图3至图6的原始数据示于下面的表8和表9。
[0388]
表8：代表性批次的他拉唑帕尼软明胶胶囊在30℃/75％rh下的化学稳定性
[0389][0390]
[0391]
nt：未测试
[0392]
表9：代表性批次的他拉唑帕尼软明胶胶囊在40℃/75％rh下的化学稳定性
[0393][0394]
nt：未测试
[0395]
*：在1.5个月时测试
[0396]
根据2006年6月2日的ich harmonised tripartite guideline“impurities in new drug products”q3b(r2)，顺式他拉唑帕尼的保质期阈值1.0％已经合格。
[0397]
在加速(40℃/75％相对湿度)和长期(30℃/75％相对湿度)条件下储存时，在用酸骨明胶制备的软明胶胶囊中观察到他拉唑帕尼的降解速率明显低于用酸皮明胶制备的软明胶胶囊。这一发现在不同批号的酸骨明胶和酸皮明胶中是一致的。
[0398]
此外，这一发现在具有不同载药量水平或浓度的制剂中是一致的，例如，0.1mg填充制剂与1mg填充制剂相比具有更低的载药量)。明胶物质中的成分比例在所有浓度下都是相当的(例如，0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg他拉唑帕尼剂型)。每种配方中使用的染料量导致有一些细微的差异；然而，总明胶物质被认为是相当的。除了0.1mg剂型的甲苯磺酸他拉唑帕尼的量与0.25mg、0.35mg、0.5mg、0.75mg和1mg剂型相比有所不同之外，所有浓度的胶囊填充物都是相同的。
[0399]
实施例3：在他拉唑帕尼软明胶胶囊中，酸骨明胶与酸皮明胶或石灰骨明胶相比显
示出改进的化学稳定性
[0400]
评估来自不同供应商的明胶类型(特别是酸皮、酸骨和石灰骨)的影响，以确定对他拉唑帕尼软明胶胶囊化学稳定性的影响。如表10的前四列所示，使用不同的明胶类型制造了代表性批次的他拉唑帕尼软明胶胶囊，并评估化学稳定性(1mg胶囊制剂，在带热感应密封的60cc hdpe瓶中30计数)。
[0401]
表10：1mg他拉唑帕尼软明胶胶囊代表性批次
[0402]
批号明胶源明胶型明胶制造商1石灰骨bgelita2石灰骨bgelita3石灰骨brousselot4石灰骨brousselot5酸骨apb leiner uk6酸骨apb leiner uk7酸皮apb leiner uk8酸骨apb leiner uk9酸骨apb leiner uk10酸骨arousselot
[0403]
代表性批次的制备是使用实施例1的一般方法和表1和6的一般组成。批次1和2的制备是使用来自gelita的150石灰骨无srm明胶。批次3和4的制备是使用来自rousselot的150石灰骨明胶。批次5和6的制备是使用来自pb leiner uk的195酸骨无srm明胶。批次7的制备是使用来自pb leiner uk的195酸皮明胶。批次8和9的制备是使用来自pb leiner uk的195酸骨无椎骨明胶。批次10的制备是使用来自rousselot的195酸骨无椎骨明胶。不同批次使用的壳物质之间的唯一差异是使用的明胶源。对于所评估的剂量浓度，所有剩余成分(甘油、山梨醇和色素)以相同的比例保持相同。
[0404]
总体研究设计(储存条件和时间点)基于2003年2月6日的ich harmonised tripartite guideline“stability testing of new drug substances and products”q1a(r2)的十二个月期间的长期和加速条件标准。胶囊在30℃/75％rh的长期条件下和40℃/75％rh的加速条件下保持稳定。降解产物顺式他拉唑帕尼是限制保质期的降解产物。表11和表12分别提供了胶囊制剂的初始稳定性和储存在40℃/75％rh和30℃/75％rh下的胶囊制剂在6个月和9个月时间点的稳定性。
[0405]
表11：1mg他拉唑帕尼软明胶胶囊的代表性批次在30℃/75％rh的化学稳定性
[0406][0407]
nd：未检测到
[0408]
nmt：不超过
[0409]
表12：1mg他拉唑帕尼软明胶胶囊的代表性批次在40℃/75％rh下的化学稳定性
[0410][0411]
nd：未检测到
[0412]
nmt：不超过
[0413]
表11和12中报告的化学稳定性结果表明，酸骨明胶生产的所有批次的降解较低，与供应商无关。
[0414]
实施例4：他拉唑帕尼的当前市售制剂和软胶囊制剂之间的1期生物等效性研究，以及他拉唑帕尼软胶囊制剂在具有晚期实体瘤的患者中的食物效应研究
[0415]
进行1期、开放标签、2序列、交叉研究以建立在禁食条件下在患有晚期实体瘤、实体瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、nsclc、胰腺癌和结肠直肠癌的患者中在多次给药后他拉
唑帕尼胶囊的当前市售制剂与他拉唑帕尼液体填充的软明胶胶囊制剂的生物等效性(“be”)。此外，在2个be评估期后，将以固定顺序评估食物对他拉唑帕尼软胶囊制剂的药代动力学(“pk”)的影响。
[0416]
研究设计：
[0417]
患者将被随机分配到2个序列中的1个，以不同的顺序接受治疗a、b和c，如下所示。前两个阶段将进行评估，第一个阶段为28天，随后的阶段为21天。第3期为21天，用于评估食物对提议的他拉唑帕尼软明胶胶囊制剂的药代动力学的影响，该制剂将在2个be评估期后纳入固定序列(适用于可耐受一顿高脂肪/高热量膳食的患者)。在进入下一个计划治疗之前，患者必须连续接受21天每天一次1mg的连续给药，才能被视为治疗期的完成者。研究设计见下表13。
[0418]
表13
[0419][0420]
主要结果测定：
[0421]
·
所有他拉唑帕尼治疗的auc
24
[时间范围：每个治疗期的最后一天]
[0422]
0至24小时血浆浓度-时间曲线下面积
[0423]
·
所有他拉唑帕尼治疗的c
max
[时间范围：每个治疗期的最后一天]
[0424]
最大血浆浓度
[0425]
次要结果测定：
[0426]
·
所有他拉唑帕尼治疗的t
max
[时间范围：治疗期的最后一天]
[0427]cmax
时间
[0428]
·
所有他拉唑帕尼治疗的c
trough
[时间范围：治疗期的最后一天]
[0429]
给药前血浆药物浓度
[0430]
·
所有他拉唑帕尼治疗的cl/f[时间范围：治疗期的最后一天]
[0431]
口服给药后的表观清除率
[0432]
·
所有他拉唑帕尼治疗的auc
last
[时间范围：治疗期的最后一天]
[0433]
从时间零点到最后一次可量化浓度(c
last
)时间的血浆浓度-时间曲线下面积
[0434]
·
提议的他拉唑帕尼软胶囊制剂的安全性和耐受性[时限：约4年]
[0435]
以类型、严重程度(按nci不良事件通用术语标准(“ctcae”)5.0版分级)、时间、严重程度和与研究治疗的关系为特征的aes发生率
[0436]
标准
[0437]
纳入标准：
[0438]
1.对复发性、局部晚期或转移性实体瘤的组织学诊断，该实体瘤不适合以治愈为目的的治疗。
[0439]
·
具有已知或可能致病生殖细胞系或体细胞肿瘤基因缺陷(如一个或多个brca1或brca2基因缺陷，卵巢癌除外)的实体肿瘤，根据当前肿瘤适应症批准或有强有力的科学证据支持，可受益于parpi治疗。
[0440]
·
接受过至少1种适用于相应肿瘤类型的soc治疗方案(如有)，除非认为不适合或拒绝接受这些治疗；卵巢癌患者必须至少接受过1次细胞毒性化疗方案，包括至少1次铂类治疗。患者(卵巢癌患者除外)在开始含铂方案的6个月内不得出现疾病进展。
[0441]
2.东部肿瘤协作组(“ecog”)表现得分为0-1。
[0442]
3.适当的器官功能：
[0443]
·
中性粒细胞绝对计数(“anc”)≥1500个细胞/mm3
[0444]
·
血小板≥100,000个细胞/mm3
[0445]
·
血红蛋白≥10.0g/dl
[0446]
·
在过去4周内，肌酸清除率(“clcr”)≥60ml/min，且无记录clcr《60l/min，且clcr》25％无变化
[0447]
·
天冬氨酸转氨酶(“ast”)及丙氨酸转氨酶(“ast”)≤2.5
×
正常值上限(“uln”)；如果肝功能异常是由于肝转移，那么ast和alt≤5
×
uln；
[0448]
·
总胆红素≤1.5
×
uln(吉尔伯特综合征≤3
×
uln)；
[0449]
排除标准：
[0450]
1.卵巢患者：非上皮性肿瘤或低恶性可能的卵巢肿瘤(即交界性肿瘤)或粘液性肿瘤。
[0451]
2.先前抗癌治疗的毒性必须解决为nci ctcae《2级，但脱发、感觉神经病变≤2级或其他不构成安全风险的≤2级aes除外，根据研究者的判断，这些aes是可接受的。
[0452]
3.诊断为骨髓增生异常综合征(“mds”)或急性髓系白血病(“aml”)。
[0453]
4.登记后2周内需要全身治疗的活动性感染。
[0454]
5.活动性出血或病理状况可能带来高出血风险的任何情况(如已知出血性疾病、凝血病或肿瘤累及主要血管)。
[0455]
6.正在接受或需要治疗的已知或疑似脑转移或活动性软脑膜疾病。目前未接受治疗的无症状脑转移瘤是允许的。
[0456]
7.已知有hiv、aids、乙型肝炎病毒表面抗原阳性(“hbv”)、肝炎病毒(“hcv”)rna阳
性或covid-19病毒检测阳性的历史。允许无症状患者，未检测到活动性感染，但抗体检测呈阳性，表明既往感染。
[0457]
8.随机分组前2周或5个半衰期(以较长者为准)内目前或预期使用p-gp抑制剂、bcrp抑制剂和p-gp诱导剂。
[0458]
统计方法
[0459]
为了评估be，将使用混合效应模型分析在治疗期1和2的最后一天多次给药后的自然对数转化的auc
24
和c
max
，该模型将序列、周期和治疗作为固定效应，序列内的参与者作为随机效应。调整后的平均差异(测试参考)和相应的90％置信区间的估计值将从模型中获得。调整后的平均差异和差异的90％置信区间将被指数化，以提供调整后的几何均值(测试/参考)的比率和比率的90％置信区间的估计值。治疗a(在禁食条件下给予的市售制剂)将是参考治疗，而治疗b(在禁食条件下建议的他拉唑帕尼软胶囊制剂)将是试验治疗。
[0460]
为了评估食物效应，将使用混合效应模型分析在治疗b和c的最后一天多次给药后的自然对数转化的auc
24
和c
max
，序列和治疗作为固定效应，序列内的参与者作为随机效应。调整后的平-差异(测试参考)和相应的90％置信区间的估计值将从模型中获得。调整后的平均差异和差异的90％置信区间将被指数化，以提供调整后的几何均值(测试/参考)的比率和比率的90％置信区间的估计值。治疗b(建议的禁食条件下的他拉唑帕尼软凝胶胶囊制剂)将是参考治疗，而治疗c(建议的他拉唑帕尼软凝胶胶囊制剂与高脂肪/高热量膳食一起给药)将是试验治疗。
[0461]
说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用整体并入本文。尽管已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但是对于本领域普通技术人员来说，根据本发明的教导，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改是显而易见的。

技术特征：
1.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种增塑剂是a)甘油；b)山梨醇；或c)甘油和山梨醇。3.根据权利要求1或2所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述抗氧化剂是生育酚。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述至少一种溶剂是a)聚乙二醇；b)甘油；或c)聚乙二醇和甘油。5.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约60重量％至约61重量％的明胶，约15重量％至约16重量％的甘油，和约23％的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.3重量％的生育酚，约95重量％的聚乙二醇，约4重量％的甘油，和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其游离碱当量为约0.15重量％至约0.3重量％。6.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约46.270mg/胶囊的明胶，约11.790mg/胶囊的甘油，和约17.57mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.300mg/胶囊的生育酚，约95.555mg/胶囊的聚乙二醇，约4.000mg/胶囊的甘油，和约0.1mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。7.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约61.097mg/胶囊的明胶，约16.610mg/胶囊的甘油，和约23.190mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.375mg/胶囊的生育酚，约119.262mg/胶囊的聚乙二醇，约5.000mg/胶囊的甘油，和约0.25mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。8.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：
约78.130mg/胶囊的明胶，约20.250mg/胶囊的甘油，和约29.66mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约0.509mg/胶囊的生育酚，约166.966mg/胶囊的聚乙二醇，约7.000mg/胶囊的甘油，和约0.35mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。9.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约104.930mg/胶囊的明胶，约26.640mg/胶囊的甘油，和约39.830mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约00.750mg/胶囊的生育酚，约238.523mg/胶囊的聚乙二醇，约10.000mg/胶囊的甘油，和约0.5mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。10.药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约141.260mg/胶囊的明胶，约36.000mg/胶囊的甘油，和约53.620mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约1.125mg/胶囊的生育酚，约357.784mg/胶囊的聚乙二醇，约15.000mg/胶囊的甘油，和约0.75mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。11.药物软明胶胶囊剂型，包含软明胶壳和填充物，其中所述软明胶壳包含：约177.790mg/胶囊的明胶，约45.310mg/胶囊的甘油，和约67.490mg/胶囊的山梨醇；并且其中所述填充物包含：约1.453mg/胶囊的生育酚，约477.047mg/胶囊的聚乙二醇，约20.000mg/胶囊的甘油，和约1mg他拉唑帕尼游离碱或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述明胶是酸骨明胶。13.根据权利要求2或4-12所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述甘油是85％甘油。
14.根据权利要求2或5-13所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述山梨醇是酐化液体山梨醇nf。15.根据权利要求2或5-14所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述生育酚是全外消旋-α-生育酚。16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述剂型包含以下量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐：相当于约0.1mg他拉唑帕尼游离碱；相当于约0.25mg他拉唑帕尼游离碱；相当于约0.35mg他拉唑帕尼游离碱；相当于约0.5mg他拉唑帕尼游离碱；相当于约0.75mg他拉唑帕尼游离碱；或相当于约1mg他拉唑帕尼游离碱。17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是甲苯磺酸他拉唑帕尼。18.根据前述权利要求中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述剂型用于口服给药。19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述剂型在口服给药于个体后所提供的对数转化的auc
24
的几何平均值的90％置信区间为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充速释口服胶囊的对数转化的auc
24
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态。20.根据权利要求1-18中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述剂型(a)在给药于个体后所提供的对数转化的auc
24
的几何平均值为含有等量他拉唑帕尼的粉末填充口服胶囊的对数转化的auc
24
的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态；(b)在给药于个体后所提供的对数转化的cmax的几何平均值为含有等量他拉佐帕尼的粉末填充口服胶囊的对数转化的cmax的几何平均值的80％至125％，其中所述个体处于禁食状态；或(c)提供(a)和(b)两者。21.根据权利要求1-18中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型，其中所述剂型(a)在口服给药于个体后进食/禁食对数转化的auc
24
的几何平均值之比为约0.8至约1.25；(b)在口服给药于个体后进食/禁食对数转化的c
max
的几何平均值之比为约0.8至约1.25；或(c)具有(a)和(b)两者。22.治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药根据权利要求1-21中任一项所述的药物软明胶胶囊剂型。

技术总结
一种药物软明胶胶囊剂型，其包含软明胶壳和填充物，其中：(a)所述软明胶壳包含明胶和至少一种增塑剂；和(b)所述填充物包含抗氧化剂、至少一种溶剂和他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。所述药物组合物用于治疗癌症。所述药物组合物用于治疗癌症。所述药物组合物用于治疗癌症。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：辉瑞公司
技术研发日：2021.11.11
技术公布日：2023/10/20