一种用于治疗心衰的填充剂及其制备方法、应用与流程

1.本技术涉及心衰辅助治疗技术领域，具体而言，涉及一种用于治疗心衰的填充剂及其制备方法、应用。


背景技术：

2.心力衰竭简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和/或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段，其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的。现有的一些常用的治疗心衰的手段包括药物治疗、心脏起搏器等理疗方式以及最终的心脏移植，但是上述临床干预手段大多都有一些局限，例如供体来源、治疗昂贵等原因使其难以普及。临床研究已证实，心室扩张与心衰之间存在密切的因果关系，如何减轻心室扩张有望成为有效治疗心衰的手段。
3.最新研究显示，海藻酸盐材料经交联后形成水凝胶，然后注射至心衰动物的左心室壁，注射后其具有良好的组织支撑效果，可增加室壁厚度，减少左心室扩张，从而改善心衰。本技术的发明人在研究中发现，由于海藻酸盐为水凝胶状，其吸水润胀性强，且代谢相对惰性，在注射时如果因失误泄露至血管中，容易造成栓塞。


技术实现要素：

4.本技术提供了一种用于治疗心衰的填充剂及其制备方法、应用，该填充剂具有较好的组织填充支撑效果，能够起到改善心肌功能的作用，且相较于海藻酸盐水凝胶，不容易引发栓塞。
5.本技术是这样实现的：
6.第一方面，本技术提供一种用于治疗心衰的填充剂，填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。
7.在一种可能的实施方案中，所述填充剂中胶原蛋白的浓度为20～50mg/ml；可选地，所述填充剂中胶原蛋白的浓度为30～40mg/ml。
8.在一种可能的实施方案中，所述胶原蛋白包括交联胶原蛋白。
9.在一种可能的实施方案中，所述交联胶原蛋白的交联度为50～95％。
10.在一种可能的实施方案中，所述胶原蛋白包括ⅰ型胶原蛋白、ⅲ型胶原蛋白和重组胶原蛋白中的任一种或多种。
11.在一种可能的实施方案中，填充剂的ph值为7～7.6。
12.在一种可能的实施方案中，所述填充剂的渗透压为200～400mosmol/kg。
13.在一种可能的实施方案中，胶原蛋白的n端肽的含量≤20nmol/l，c端肽的含量≤15000pg/ml。
14.第二方面，本技术提供一种如第一方面的用于治疗心衰的填充剂的制备方法，包
括以下步骤：将所述胶原蛋白与所述磷酸盐缓冲溶液混合。
15.在一种可能的实施方案中，所述胶原蛋白以胶原蛋白液或冻干胶原蛋白的形式加入。
16.第三方面，本技术提供一种如第一方面的填充剂在治疗心衰的注射液中的应用。
17.本技术至少具有如下有益效果：
18.本技术的用于治疗心衰的填充剂，含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲液，当注射至心室壁后，胶原蛋白能够起到较好地组织填充支撑效果，增加室壁厚度，能够起到改善心肌功能的作用。而且即使本技术的填充剂在注射时泄露至血管，由于本技术的胶原蛋白填充剂并没有吸水溶胀性，因而相较于海藻酸盐水凝胶不容易造成栓塞。
19.本技术的用于治疗心衰的填充剂的制备方法，工艺简单，易操作。
附图说明
[0020][0021]
图1为实验兔注射实施例1的填充剂的心脏解剖图。
具体实施方式
[0022]
下面将结合实施例对本技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本技术，而不应视为限制本技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0023]
以下针对本技术实施例的用于治疗心衰的填充剂及其制备方法进行具体说明：
[0024]
第一方面，本技术实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。
[0025]
本技术的用于治疗心衰的填充剂，含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲液，当注射至心室壁后，胶原蛋白能够起到较好地组织填充支撑效果，增加室壁厚度，能够起到改善心肌功能的作用。而且即使本技术的填充剂在注射时泄露至血管，由于本技术的胶原蛋白填充剂并没有吸水溶胀性，因而相较于海藻酸盐水凝胶不容易造成栓塞。
[0026]
在一些实施方案中，填充剂中胶原蛋白的浓度为20～50mg/ml。该胶原蛋白的浓度更适合用于注射，如果胶原蛋白的浓度较小，则组织支撑效果会降低，如果胶原蛋白的浓度较大，则在进行注射时会有较大阻力。而填充剂中胶原蛋白的浓度为20～50mg/ml时，既能达到较好的组织支撑效果，而且在注射时也相对较容易。示例性地，填充剂中胶原蛋白的浓度为20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml和50mg/ml中的任一者或者任意两者之间的数值。可选地，填充剂中胶原蛋白的浓度为30～40mg/ml。
[0027]
进一步地，本技术的胶原蛋白的n端肽的含量≤20nmol/l，c端肽的含量≤15000pg/ml。其中，n端肽和c端肽的含量会影响胶原蛋白的免疫原性，当胶原蛋白的n端肽的含量≤20nmol/l，c端肽的含量≤15000pg/ml，胶原蛋白具有很低的免疫原性，更不容易引起机体的免疫反应，安全性更高。
[0028]
示例性地，胶原蛋白的n端肽的含量为0.5nmol/l、1nmol/l、2nmol/l、3nmol/l、4nmol/l、5nmol/l、6nmol/l、7nmol/l、8nmol/l、9nmol/l、10nmol/l、12nmol/l、14nmol/l、
15nmol/l、16nmol/l、18nmol/l和20nmol/l中的任一者或者任意两者之间的数值。
[0029]
示例性地，胶原蛋白的c端肽的含量为1000pg/ml、2000pg/ml、3000pg/ml、4000pg/ml、5000pg/ml、6000pg/ml、7000pg/ml、8000pg/ml、9000pg/ml、10000pg/ml、11000pg/ml、12000pg/ml、13000pg/ml、14000pg/ml和15000pg/ml中的任一者或者任意两者之间的数值。
[0030]
其中，胶原蛋白包括ⅰ型胶原蛋白、ⅲ型胶原蛋白和重组胶原蛋白中的任一种或多种。
[0031]
可选地，胶原蛋白包括交联胶原蛋白。即是说，填充剂中既可以单独含非交联胶原蛋白，也可以单独含交联胶原蛋白，还可以同时含有交联胶原蛋白和非交联胶原蛋白。其中，交联胶原蛋白相较于非交联胶原蛋白组织支撑效果更好，填充效果持续时间更长。可选地，交联胶原蛋白的交联度为50～95％，例如为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％和95％中的任一者或者任意两者的数值。
[0032]
进一步地，填充剂的渗透压为200～400mosmol/kg，通过磷酸盐缓冲液能够调整填充剂的渗透压，使得填充剂的渗透压保持在200～400mosmol/kg，安全性较高，避免细胞脱水或细胞吸水破裂。示例性地，本技术的填充剂的渗透压为200mosmol/kg、210mosmol/kg、220mosmol/kg、230mosmol/kg、240mosmol/kg、250mosmol/kg、260mosmol/kg、270mosmol/kg、280mosmol/kg、290mosmol/kg、300mosmol/kg、310mosmol/kg、320mosmol/kg和330mosmol/kg中的任一者或者任意两者之间的数值。
[0033]
可选地，填充剂的ph值为7.2～7.6，例如为7.2、7.3、7.4、7.5和7.6中的任一者或者任意两者之间的数值。
[0034]
第二方面，本技术提供一种第一方面的用于治疗心衰的填充剂的制备方法，包括以下步骤：将所述胶原蛋白与所述磷酸盐缓冲溶液混合。其中，胶原蛋白可以以胶原蛋白液的形式加入，也可以以冻干胶原蛋白的形式加入。
[0035]
第三方面，本技术提供一种如第一方面的填充剂在治疗心衰的注射液中的应用。
[0036]
本技术的填充剂注射至心室壁，尤其是左心室壁后，胶原蛋白能够起到较好的填充效果，增加心室壁的厚度，减少左心室扩张，从而改善心衰。
[0037]
以下结合实施例对本技术的用于治疗心衰的填充剂及其制备方法、应用作进一步的详细描述。
[0038]
实施例1
[0039]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为30mg/ml，胶原蛋白为交联度为56％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为289mosmol/kg，ph值为7.3。
[0040]
实施例2
[0041]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为35mg/ml，胶原蛋白为交联度为62％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为294mosmol/kg，ph值为7.2。
[0042]
实施例3
[0043]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为40mg/ml，胶原蛋白为交联度为58％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为305mosmol/kg，ph值为7.4。
[0044]
实施例4
[0045]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为20mg/ml，胶原蛋白为交联度为75％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为282mosmol/kg，ph值为7.6。
[0046]
实施例5
[0047]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为25mg/ml，胶原蛋白为交联度为62％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为295mosmol/kg，ph值为7.5。
[0048]
实施例6
[0049]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为50mg/ml，胶原蛋白为非交联胶原蛋白，填充剂的渗透压为282mosmol/kg，ph值为7.2。
[0050]
实施例7
[0051]
本实施例提供一种用于治疗心衰的填充剂，该填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。填充剂中胶原蛋白的浓度为30mg/ml，胶原蛋白为交联度为56％的交联胶原蛋白；填充剂的渗透压为261mosmol/kg，ph值为6.8。
[0052]
试验例
[0053]
提供成年兔作为实验对象，麻醉后进行开胸，暴露心脏，在左心室壁进行多点注射实施例1的填充剂共计1μl，逐层缝合胸壁，关闭胸腔，并用青霉素肌注3天预防感染。实验兔饲养一周后，对其进行开胸解剖并取出心脏，用手术刀沿实验兔的心脏纵向解剖，如图1所示，左心室壁有明显的胶原蛋白(呈乳白色)填充剂占位，说明注射本技术实施例1的填充剂能够起到填充的作用以增加室壁厚度，从而可以减少左心室扩张，改善心衰。
[0054]
以上所述仅为本技术的具体实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液。2.根据权利要求1所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述填充剂中胶原蛋白的浓度为20～50mg/ml；可选地，所述填充剂中胶原蛋白的浓度为30～40mg/ml。3.根据权利要求1所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述胶原蛋白包括交联胶原蛋白。4.根据权利要求3所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述交联胶原蛋白的交联度为50～95％。5.根据权利要求1～4任一项所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述胶原蛋白包括ⅰ型胶原蛋白、ⅲ型胶原蛋白和重组胶原蛋白中的任一种或多种。6.根据权利要求1～4任一项所述用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述填充剂的ph值为7～7.6。7.根据权利要求1～4任一项所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述填充剂的渗透压为200～400mosmol/kg。8.根据权利要求1～4任一项所述的用于治疗心衰的填充剂，其特征在于，所述胶原蛋白的n端肽的含量≤20nmol/l，c端肽的含量≤15000pg/l。9.一种如权利要求1～8任一项所述的用于治疗心衰的填充剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述胶原蛋白与所述磷酸盐缓冲溶液混合。10.一种如权利要求1～8任一项所述的填充剂在治疗心衰的注射液中的应用。

技术总结
一种用于治疗心衰的填充剂及其制备方法，涉及心衰辅助治疗技术领域。填充剂中含有胶原蛋白和磷酸盐缓冲溶液，填充剂中胶原蛋白的浓度为20～50mg/mL。该填充剂具有较好的组织填充支撑效果，能够起到改善心肌功能的作用，且相较于海藻酸盐水凝胶，不容易引发栓塞。不容易引发栓塞。不容易引发栓塞。


技术研发人员：宋磊 曾静雯 何伟成 唐菲
受保护的技术使用者：成都奇璞生物科技有限公司
技术研发日：2023.08.04
技术公布日：2023/10/20