一种尼莫地平脂质体、制剂及用途

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种尼莫地平脂质体、制剂及用途。


背景技术：

2.尼莫地平，是一种有机化合物，为淡黄色结晶性粉末或粉末，无臭，化学式为c
21h26
n2o7，主要用作钙通道阻滞药，用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善、各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等，也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗，对突发性耳聋也有一定疗效。
3.但是尼莫地平自身存在一定缺陷，遇光不稳定、易分解，且在水中几乎不溶。
4.公开号为cn100486577a的中国专利公开了一种尼莫地平脂质纳米粒组合物，具有长效、低毒、稳定等优点，但仅仅选用磷脂作为载体成分，导致载药量较低，而且水化时间较长，降低了生产效率。
5.公开号为cn107019682a的中国专利公开了一种尼莫地平脂质纳米粒及其制备工艺，组分配比：尼莫地平为0.5mg/ml～5mg/ml，双硬脂酸甘油酯为0.5％～10％(w/v)，双癸酸丙二醇酯为0.5％～5％(w/v)，双硬脂酸甘油酯：双癸酸丙二醇酯为50～100∶0～50，吐温80为1％～10％(w/v)，纯水适量。但是吐温有异臭、微苦，使用不当会造成溶血，增加了用药风险。
6.公开号为cn102552156a的中国专利公开了一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒及其制备方法，由以下原料制成：尼莫地平2mg～20mg，磷脂0.5g～4g，胆固醇硫酸钠盐0g～0.2g，丙二醇嵌段聚醚0.02g～0.4g，余量为磷酸盐缓冲溶液。但是丙二醇嵌段聚醚有一定的刺激性，会带来用药安全隐患。
7.目前，现有技术中未公开报道利用脂质体技术解决尼莫地平遇光不稳定的问题，且尼莫地平脂质体的质量和用药安全问题有待提高。


技术实现要素：

8.针对现有技术的不足，本发明提供了一种高质量的尼莫地平脂质体、一种光稳定性高的尼莫地平制剂，解决了尼莫地平脂质体包封率、载药量低的问题，解决了尼莫地平遇光易分解的问题，提高了尼莫地平制剂的稳定性。
9.具体而言，本发明的技术方案如下：
10.本发明的第一个目的在于提供一种尼莫地平脂质体，所述尼莫地平脂质体包括尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂，通过薄膜分散法制备而成。
11.在多个实施例中，所述尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂的重量份比为1：0.05～0.1：0.1～0.2：0.5～0.8：1.2～2.5。
12.在一个较优的实施例中，所述尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂的重量份比为1：0.08：0.15：0.5：2.0。
13.进一步的，所述薄膜分散法包括以下步骤：
14.(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于乙醇、三氯甲烷的混合溶剂，溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
15.(2)向步骤(1)薄膜中加入缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
16.在多个实施例中，所述溶剂为体积比为2～4：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂。
17.在一个较优的实施例中，所述溶剂为体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂。
18.在多个实施例中，所述缓冲溶液选自柠檬酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、碳酸缓冲溶液中的一种。
19.在多个实施例中，所述缓冲溶液的ph为5.8～6.5。
20.需要说明的是，在制备方法中利用ph＝5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的柠檬酸缓冲溶液、ph＝5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的磷酸缓冲溶液、ph＝5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的碳酸缓冲溶液，均能达到实施例1～3尼莫地平脂质体的技术效果。
21.在一个较优的实施例中，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液。
22.在一个较优的实施例中，所述缓冲溶液的ph为6.0。
23.进一步的，所述尼莫地平脂质体的粒径为80～500nm，需要说明的是，在本技术方案中，可以根据实际需要利用高压乳匀法对尼莫地平脂质体的粒径大小进行一定程度的控制，实验证明，在尼莫地平脂质体的粒径为80～500nm之间，稳定性高。
24.本发明的第二个目的在于提供一种制剂，所述制剂由上述尼莫地平脂质体和药学上可接受的辅料组成。
25.进一步的，所述制剂为片剂、胶囊、口服液、注射剂。
26.本发明的第三个目的在于提供上述尼莫地平脂质体在制备治疗脑血管药物中的用途。
27.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
28.本发明通过脂质体技术，选用了4-羟基脯氨酸、木糖醇的一定比例加入，提高了尼莫地平脂质体的载药量、包封率，改善了尼莫地平脂质体的储存渗漏情况，提高了尼莫地平脂质体稳定性。
29.同时，利用本发明尼莫地平脂质体制备得到的尼莫地平制剂，也显示出了优异的光稳定性，反映出在尼莫地平脂质体的制备中4-羟基脯氨酸、木糖醇的一定比例加入能够克服尼莫地平遇光易分解的问题，在光照试验中，本发明尼莫地平制剂的有关物质含量明显低于利用对比实施例尼莫地平脂质体制剂。
附图说明
30.图1实施例1～3、对比实施例1～4尼莫地平脂质体的渗漏率
31.图2尼莫地平制剂
具体实施方式
32.为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护
范围之内。
33.一、尼莫地平脂质体
34.实施例1尼莫地平脂质体
35.配方：
[0036] 重量(g)尼莫地平14-羟基脯氨酸0.08木糖醇0.15胆固醇0.5大豆磷脂2
[0037]
制备方法：
[0038]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0039]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.0的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0040]
实施例2尼莫地平脂质体
[0041]
配方：
[0042]
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重量(g)尼莫地平14-羟基脯氨酸0.05木糖醇0.1胆固醇0.5大豆磷脂1.2
[0043]
制备方法：
[0044]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为2：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0045]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为5.8的枸橼酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0046]
实施例3尼莫地平脂质体
[0047]
配方：
[0048] 重量(g)尼莫地平14-羟基脯氨酸0.1木糖醇0.2胆固醇0.8大豆磷脂2.5
[0049]
制备方法：
[0050]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为4：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0051]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.5的碳酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0052]
对比实施例1尼莫地平脂质体
[0053]
配方：
[0054][0055][0056]
制备方法：
[0057]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0058]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.0的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0059]
对比实施例2尼莫地平脂质体
[0060]
配方：
[0061] 重量(g)尼莫地平14-羟基脯氨酸0.08胆固醇0.5大豆磷脂2
[0062]
制备方法：
[0063]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入4-羟基脯氨酸，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0064]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.0的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0065]
对比实施例3尼莫地平脂质体
[0066]
配方：
[0067] 重量(g)尼莫地平1木糖醇0.15胆固醇0.5大豆磷脂2
[0068]
制备方法：
[0069]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0070]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.0的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0071]
对比实施例4尼莫地平脂质体
[0072]
配方：
[0073] 重量(g)尼莫地平14-羟基脯氨酸0.08木糖醇0.2胆固醇0.05大豆磷脂2
[0074]
制备方法：
[0075]
(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，充分溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；
[0076]
(2)向步骤(1)薄膜中加入ph为6.0的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。
[0077]
二、尼莫地平脂质体的质量评价
[0078]
1.尼莫地平脂质体的粒径
[0079]
表1实施例与对比实施例尼莫地平脂质体的粒径(nm)
[0080] 尼莫地平脂质体的平均粒径(nm)实施例1142
±
4.37实施例2150
±
5.01实施例3152
±
4.85对比实施例1201
±
22.67对比实施例2176
±
14.71对比实施例3168
±
16.40对比实施例4162
±
14.13
[0081]
实施例1～3尼莫地平脂质体的外观规则，粒径均匀；对比实施例1～4尼莫地平脂质体呈球形、呈片状，不规则，且粒径大小不均匀。
[0082]
2.尼莫地平脂质体的载药量与包封率
[0083]
表2实施例与对比实施例尼莫地平脂质体的载药量与包封率(％)
[0084][0085][0086]
实施例1～3尼莫地平脂质体的的载药量高、包封率高；对比实施例1～4尼莫地平脂质体的载药量低，药物传达递送效率低、包封率低。
[0087]
3.尼莫地平脂质体的渗漏率
[0088]
将实施例1～3、对比实施例1～4尼莫地平脂质体置于室温25℃储存0个月、1个月、3个月、6个月，对包封率进行测定，计算各个时间节点的尼莫地平脂质体的渗漏率。
[0089]
图1显示，本发明实施例1～3尼莫地平脂质体物理稳定性高，在储存过程中其渗漏率低。对比实施例1～4尼莫地平脂质体稳定性相对较差，储存过程中渗漏程度较为严重。
[0090]
三、尼莫地平制剂
[0091]
将实施例1～3尼莫地平脂质体、对比实施例1～4尼莫地平脂质体分别加入合适且适量的药学上可接受的辅料，分别制备，制备成尼莫地平片剂、胶囊、口服液、注射剂，如图2所示。
[0092]
四、尼莫地平制剂的光稳定性
[0093]
对图2所示的尼莫地平片、胶囊、口服液、注射剂进行光照试验，将图2所示制剂样品作为供试品，放在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx
±
500lx的条件下放置30天，于第30天取样，检测有关物质含量。
[0094]
有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作。供试品溶液：取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。对照溶液：取杂质i对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀。系统适用性溶液：取尼莫地平与杂质i对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含200μg与1μg的混合溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水(35:38:27)为流动相；检测波长为235nm；进样体积20μl。系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，尼莫地平峰与杂质i峰的分离度应大于3.0。测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。限度：供试品溶液色谱图中如有与杂质i峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积(杂质i峰面积乘以1.78)的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积(1.0％)，小于对照溶液中尼莫地平峰面积0.02倍的色谱峰忽略不计。
[0095]
表3尼莫地平片的光照试验
[0096][0097]
表4尼莫地平注射剂的光照试验
[0098][0099]
在此需要说明的是，本发明对尼莫地平制剂中的胶囊剂、口服液也同样进行了光照试验，试验结果、结论与尼莫地平片、尼莫地平注射剂相似，以本发明尼莫地平脂质体制备得到的制剂，光稳定性显著提高，有关物质含量低。

技术特征：
1.一种尼莫地平脂质体，其特征在于，所述尼莫地平脂质体包括尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂，通过薄膜分散法制备而成。2.根据权利要求1所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂的重量份比为1：0.05～0.1：0.1～0.2：0.5～0.8：1.2～2.5；优选的，所述尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂的重量份比为1：0.08：0.15：0.5：2.0。3.根据权利要求1所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述薄膜分散法包括以下步骤：(1)将尼莫地平、大豆磷脂、胆固醇溶于乙醇、三氯甲烷的混合溶剂，溶解后，加入4-羟基脯氨酸、木糖醇，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜；(2)向步骤(1)薄膜中加入缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到尼莫地平脂质体。4.根据权利要求3所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述溶剂为体积比为2～4：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂，优选的，所述溶剂为体积比为3：1的乙醇、三氯甲烷混合溶剂。5.根据权利要求3所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述缓冲溶液选自柠檬酸缓冲溶液、磷酸缓冲溶液、碳酸缓冲溶液中的一种，优选的，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液。6.根据权利要求3所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述缓冲溶液的ph为5.8～6.5，优选的，所述缓冲溶液的ph为6.0。7.根据权利要求1所述的尼莫地平脂质体，其特征在于，所述尼莫地平脂质体的粒径为80～500nm。8.一种制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1所述尼莫地平脂质体和药学上可接受的辅料组成。9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊、口服液、注射剂。10.权利要求1所述尼莫地平脂质体在制备治疗脑血管药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种尼莫地平脂质体、制剂及用途。本发明通过薄膜分散法，利用尼莫地平、4-羟基脯氨酸、木糖醇、胆固醇、大豆磷脂制备成尼莫地平脂质体，提高了尼莫地平脂质体的质量。同时，利用本发明尼莫地平脂质体制备得到的尼莫地平制剂，也显示出了优异的光稳定性，在光照试验中，本发明尼莫地平制剂的有关物质含量明显低于利用对比实施例尼莫地平脂质体制剂。比实施例尼莫地平脂质体制剂。比实施例尼莫地平脂质体制剂。


技术研发人员：李正伟 杨丽
受保护的技术使用者：武汉大学中南医院
技术研发日：2023.08.17
技术公布日：2023/10/20