稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

1.本公开属于医药领域，涉及一种稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的稠环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为3cl蛋白酶抑制剂在治疗3cl蛋白酶活性相关的疾病或病症的用途。


背景技术：

[0002][0003]
目前，国内外均在积极开展抗sars-cov-2药物的研究工作，理想的抗sars-cov-2药物可以选择性干扰sars-cov-2病毒的复制周期，从而抑制其复制过程，同时，不影响宿主细胞的正常生理功能。相关的热门靶点包括：rna聚合酶(rdrp)、sars-covs蛋白(棘突蛋白)、ace2(血管紧张素转化酶2)、3cl水解酶(3cl
pro
，m
pro
)、木瓜样蛋白酶(pl
pro
)等。
[0004]
其中，3cl
pro
，也称为3cl蛋白酶或主蛋白酶，是一种半胱氨酸水解酶，在病毒复制过程中发挥着重要作用。病毒rna进入宿主细胞后翻译产生的多聚蛋白前体主要由3cl蛋白酶(3cl
pro
)及木瓜样蛋白酶(pl
pro
)切割后，形成病毒所必须的各种功能蛋白，而这些蛋白将会进一步参与病毒rna的复制过程。因此，抑制3cl
pro
的活性将能阻止病毒的感染和复制，同时，3cl
pro
在人体内没有同源蛋白，这使得3cl
pro
成为抗病毒药物研发的理想靶点。此外，3cl
pro
在所有冠状病毒中高度保守，研究表明sars-cov-2与sars-cov的3cl蛋白酶只差12个氨基酸，同源性高达96％，而底物结合口袋部分更是100％保守，可避免病毒突变引起的耐药，同时筛选出的3cl蛋白酶抑制剂具有一定程度的广谱抗冠状病毒能力，可推广用于其它种类冠状病毒感染。目前，已经有多个以3cl
pro
为靶点的抑制剂被报道。
[0005]
积极开发广谱抗sars-cov-2的3cl蛋白酶抑制剂具有重要意义。
[0006]
目前已公开的相关专利申请包括wo2021250648a1、wo2021226546a1、wo2021252644a1、wo2021212039a1、wo2021252491a1、wo2022020242a1、wo2010092966a1、wo2012020749a1、wo2013089212a1等。


技术实现要素：

[0007]
本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]
其中：
[0010]
环b为不存在，或者环b为环烷基或杂环基；
[0011]
环d为不存在，或者环d为环烷基或杂环基；条件是，环b和环d不同时为不存在；
[0012]
环a为芳基或杂芳基；
[0013]
g选自cr
c0
、n、nr
n0
、o和s；
[0014]
g1选自c、cr
c1
、n、nr
n1
、o和s；
[0015]
g2选自c、cr
c2
、n、nr
n2
、o和s；
[0016]
g3选自c、cr
c3
和n；
[0017]
g4选自c、cr
c4
和n；
[0018]
g5选自c、cr
c5
和n；
[0019]
g6选自c、cr
c6
和n；条件是g3、g4、g5和g6中仅有一个为c；
[0020]
g7选自c、cr
c7
、n、nr
n7
、o和s；
[0021]
g8选自cr
c8
、n、nr
n8
、o和s；
[0022]
g9选自cr
c9
、n、nr
n9
、o和s；
[0023]g10
选自c、cr
c10
、n、nr
n10
、o和s；
[0024]
各个ra、rb和rd相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)unr
u1ru2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]
ra、rb、rc和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；
[0026]rc0
、r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
和r
c10
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)vnr
v1rv2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0027]rn0
、r
n1
、r
n2
、r
n7
、r
n8
、r
n9
、r
n10
、r
u1
、r
u2
、r
v1
和r
v2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0028]
a为0、1、2、3、4、5或6；
[0029]
b为0、1、2、3、4、5或6；
[0030]
d为0、1、2、3、4、5或6；
[0031]
m为1、2、3或4；
[0032]
n为1、2、3或4；
[0033]
u为0、1、2、3或4；且
[0034]
v为0、1、2、3或4。
[0035]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为杂环基；和/或环d为不存在；优选地，环b为5元或6元杂环基；和/或环d为不存在；更优选地，环b为吗啉基或四氢吡咯基；和/或环d为不存在。
[0036]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为5元或6元杂环基或7至10元螺杂环基；和/或环d为不存在；优选地，环b为5元或6元杂环基或3元/6元单螺杂环基；更优选地，环b为3元/6元单螺杂环基。
[0037]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b和环d均为杂环基；优选地，环b和环d均为5元或6元杂环基；更优选地，环b和环d相同或不同，且各自独立地为吗啉基或四氢吡咯基。
[0038]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b和环d相同或不同，且各自独立地选自
[0039]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中rb选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)unr
u1ru2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
u1
、r
u2
和u如通式(i)中所定义；进一步优选地，rb选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0040]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中rd选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)unr
u1ru2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
u1
、r
u2
和u如通式(i)中所定义；进一步优选地，rd选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0041]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中b为0、1或2；优选地，b为0或1；更优选地，b为0。
[0042]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中d为0、1或2；优选地，d为0。
[0043]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0044][0045]
其中：
[0046]
q选自cr
q1rq2
、nr
q3
、o和s；
[0047]
g1为c或n；
[0048]
g2为c或n；
[0049]
g7选自cr
c7
、n、nr
n7
、o和s；
[0050]g10
选自cr
c10
、n、nr
n10
、o和s；
[0051]
re、rf、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧
基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；或者
[0052]
re、rf与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，或者rg、rh与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0053]rq1
和r
q2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)wnr
w1rw2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0054]rq3
、r
w1
和r
w2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0055]
p为0、1、2或3；
[0056]
q为0、1、2或3；
[0057]
w为0、1、2、3或4；且
[0058]
环a、g、g3、g4、g5、g6、g8、g9、ra、ra、rb、rc、rd、r
c7
、r
n7
、r
c10
、r
n10
、a、m和n如通式(i)中所定义。
[0059]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
[0060]
q选自cr
q1rq2
、nr
q3
、o和s；
[0061]
g1为c或n；
[0062]
g2为c或n；
[0063]
g7选自cr
c7
、n、nr
n7
、o和s；
[0064]g10
选自cr
c10
、n、nr
n10
、o和s；
[0065]
re、rf、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；
[0066]rq1
和r
q2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)wnr
w1rw2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0067]rq3
、r
w1
和r
w2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0068]
p为0、1、2或3；
[0069]
q为0、1、2或3；
[0070]
w为0、1、2、3或4；且
[0071]
环a、g、g3、g4、g5、g6、g8、g9、ra、ra、rb、rc、rd、r
c7
、r
n7
、r
c10
、r
n10
、a、m和n如通式(i)中所定义。
[0072]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中
re、rf、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，re、rf、rg和rh均为氢原子。
[0073]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中re、rf、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或者re、rf与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基，或者rg、rh与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基；优选地，re、rf、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或者re、rf与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基；进一步优选地，re、rf、rg和rh均为氢原子，或者re、rf与所连的碳原子一起形成环丙基；更优选地，rg和rh均为氢原子，且re、rf与所连的碳原子一起形成环丙基。
[0074]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自选自
[0075]
q、re、rf和r
c5
如通式(ii)中所定义；优选地，选自选自
[0076][0077]rq3
为氢原子或c
1-6
烷基(r
q3
优选选自氢原子、甲基、乙基和异丙基)；更优选地，选自
[0078]
最优选地，选自选自
[0079]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g为n。
[0080]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g9为n。
[0081]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0082][0083]
其中q、环a、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g
10
、ra、a、p、q、m和n如通式(ii)中所定义。
[0084]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自选自
[0085]rc5
如通式(ii-1)中所定义；优选地，选自选自
[0086]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自选自q、g1、g2、r
c5
、p和q如通式(ii-1)中所定义；优选地，选自rc5
如通式(ii-1)中所定义；更优选地，选自
[0087]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自q、g1、g2、r
c5
和q如通式(ii-1)中所定义。
[0088]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自q、g1、g2、r
c5
和q如通式(ii-1)中所定义；优选地，选自选自r
c5
如通式(ii-1)中所定义；更优选地选自
[0089]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为cr
q1rq2
或o，r
q1
和r
q2
如通式(ii)中所定义；优选地，q为cr
q1rq2
或o，r
q1
和r
q2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，q为ch2或o；最优选地，q为o。
[0090]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中q选自ch2、o和nr
q3
，r
q3
为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，q选自ch2、o、nh、nch3、nch2ch3和nch(ch3)2。
[0091]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为1、2或3；优选地，p为1或2；更优选地，p为1。
[0092]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0、1或2；优选地，q为1或2；更优选地，q为2。
[0093]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为1、2或3；和/或q为0、1或2；优选地，p为1或2；和/或q为1或2；更优选地，p为1；和/或q为1或2；在一些实施方案中，p为2，和/或q为1。
[0094]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g
10
为nr
n10
，r
n10
如通式(i)中所定义；优选地，g
10
为nr
n10
，r
n10
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和3至8元环烷基；更优选地，g
10
为nr
n10
，r
n10
为c
1-6
烷基或3至6元环烷基；最优选地，g
10
为n-甲基或n-环丙基。
[0095]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g
10
为nr
n10
，r
n10
如通式(i)中所定义；优选地，g
10
为nr
n10
，r
n10
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，g
10
为nr
n10
，r
n10
为c
1-6
烷基；最优选地，g
10
为n-甲基。
[0096]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)和(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g7为cr
c7
，r
c7
如通式(i)中所定义；优选地，g7为cr
c7
，r
c7
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，g7为cr
c7
，r
c7
为氢原子。
[0097]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环d为杂环基；和/或环b为不存在；优选地，d为5元或6元杂环基；和/或环b为不存在；更优选地，d为吗啉基或四氢吡咯基；和/或环b为不存在。
[0098]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0099][0100]
其中：
[0101]
t选自cr
t1rt2
、nr
t3
、o和s；
[0102]
g1选自cr
c1
、n、nr
n1
、o和s；
[0103]
g2选自cr
c2
、n、nr
n2
、o和s；
[0104]g10
为c或n；
[0105]ri
、rj、rk和rr相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；
[0106]rt1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)ynr
y1ry2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0107]rt3
、r
y1
和r
y2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0108]
r为0、1、2或3；
[0109]
s为0、1、2或3；
[0110]
y为0、1、2、3或4；且
[0111]
环a、g、g3、g4、g5、g6、g8、g9、ra、ra、rb、rc、rd、r
c1
、r
c2
、r
n1
、r
n2
、a、m和n如通式(i)中所定义。
[0112]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为t和s如通式(iii)中所定义；优选地，为
[0113]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中
选自选自r
n1
、r
c5
和r
c5
如通式(iii)中所定义；优选地，为r
n1
和r
c5
如通式(iii)中所定义；更优选地，为
[0114]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中ri、rj、rk和rr相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，ri、rj、rk和rr均为氢原子。
[0115]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g
10
为n。
[0116]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)和(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0117][0118]
其中t、环a、g、g1、g2、g8、g9、ra、r
c4
、r
c5
、a、r、s、m和n如通式(iii)中所定义。
[0119]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为cr
t1rt2
或o，r
t1
和r
t2
如通式(iii)中所定义；优选地，t为cr
t1rt2
或o，r
t1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，t为ch2或o。
[0120]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为1或2；优选地，r为1。
[0121]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为1或2；优选地，s为2。
[0122]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用
的盐，其中r为1；和/或s为1或2。
[0123]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为nr
n1
，r
n1
如通式(i)中所定义；优选地，g1为nr
n1
，r
n1
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，g1为nr
n1
，r
n1
为c
1-6
烷基；最优选地，g1为n-甲基。
[0124]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
n1
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，r
n1
为c
1-6
烷基；更优选地，r
n1
为甲基。
[0125]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为cr
c2
，r
c2
如通式(i)中所定义；优选地，g2为cr
c2
，r
c2
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，g2为cr
c2
，r
c2
为氢原子。
[0126]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c5
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)vnr
v1rv2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
v1
、r
v2
和v如通式(i)中所定义；进一步优选地，r
c5
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，r
c5
为卤素；最优选地，r
c5
为cl。
[0127]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c6
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)vnr
v1rv2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
v1
、r
v2
和v如通式(i)中所定义；优选地，r
c6
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，r
c6
为卤素。
[0128]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c4
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)vnr
v1rv2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
v1
、r
v2
和v如通式(i)中所定义；进一步优选地，r
c4
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，r
c4
为氢原子。
[0129]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2；优选地，m为1。
[0130]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2；优选地，n为1。
[0131]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1；和/或n为1。
[0132]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)和(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中ra、rb、rc和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，ra、rb、rc和rd均为氢原子。
[0133]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环a为苯基或5元或6元杂芳基；进一步优选地，环a为苯基。
[0134]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个ra相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-(c
1-6
烷基)unr
u1ru2
、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基，r
u1
、r
u2
和u如通式(i)中所定义；进一步优选地，各个ra相同或不同，且各自独立地选自
卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，ra为卤素；最优选地，ra为f。
[0135]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中a为0、1、2或3；优选地，a为3。
[0136]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g8为cr
c8
或n，r
c8
如通式(i)中所定义；优选地，g8为n。
[0137]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c8
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0138]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g9为cr
c9
或n，r
c9
如通式(i)中所定义；优选地，g9为n。
[0139]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c9
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0140]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g8为n；和/或g9为n。
[0141]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g为cr
c0
或n，r
c0
如通式(i)中所定义；优选地，g为n。
[0142]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
c0
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0143]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)和(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g3为c或cr
c3
；g4为c或cr
c4
；g5为c或cr
c5
；g6为c或cr
c6
；r
c3
、r
c4
、r
c5
和r
c6
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0144]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
u1
、r
u2
、r
v1
和r
v2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，r
u1
、r
u2
、r
v1
和r
v2
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。
[0145]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中u为0、1或2。
[0146]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)和(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中v为0、1或2。
[0147]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自选自
m为1；n为1；环a为苯基或5元或6元杂芳基；ra为卤素；a为0、1、2或3；g7为cr
c7
，r
c7
为氢原子；g8为n；g9为n；且g
10
为nr
n10
，r
n10
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；且ra、rb、rc和rd均为氢原子。
[0148]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中，选自m为1；n为1；环a为苯基或5元或6元杂芳基；ra为卤素；a为0、1、2或3；g7为cr
c7
，r
c7
为氢原子；g8为n；g9为n；且g
10
为nr
n10
，r
n10
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；且ra、rb、rc和rd均为氢原子。
[0149]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为c或n；g2为c或n；g3为c或cr
c3
；g4为c或cr
c4
；g5为c或cr
c5
；g6为c或cr
c6
；r
c3
、r
c4
、r
c5
和r
c6
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；q为ch2或o；p为1、2或3；q为0、1或2；m为1；n为1；环a为苯基；ra选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；a为0、1、2或3；g7为cr
c7
，r
c7
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；g8为n；且g
10
为nr
n10
，r
n10
为c
1-6
烷基和3至6元环烷基。
[0150]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为c或n；g2为c或n；g3为c或cr
c3
；g4为c或cr
c4
；g5为c或cr
c5
；g6为c或cr
c6
；r
c3
、r
c4
、r
c5
和r
c6
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；q为ch2或o；p为1或2；q为1或2；m为1；n为1；环a为苯基；ra选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；a为0、1、2或3；g7为cr
c7
，r
c7
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；g8为n；且g
10
为nr
n10
，r
n10
为c
1-6
烷基和3至6元环烷基。
[0151]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为c或n；g2为c或n；g3为c或cr
c3
；g4为c或cr
c4
；g5为c或cr
c5
；g6为c或cr
c6
；r
c3
、r
c4
、r
c5
和r
c6
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；q为cr
q1rq2
或o，r
q1
和r
q2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；p为1；q为1或2；m
为1或2；n为1或2；环a为苯基或5元或6元杂芳基；ra选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；a为0、1、2或3；g7为cr
c7
，r
c7
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；g8为cr
c8
或n，r
c8
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；且g
10
为nr
n10
，r
n10
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0152]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为nr
n1
，r
n1
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；g2为cr
c2
，r
c2
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；g为n；r
c5
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r
c4
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；m为1或2；n为1或2；环a为苯基或5元或6元杂芳基；ra选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；a为0、1、2或3；t为cr
t1rt2
或o，r
t1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r为1；s为1或2；g8为cr
c8
或n，r
c8
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；且g9为n。
[0153]
表a本公开的典型化合物包括但不限于：
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159][0160]
本公开的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其盐：
[0161][0162]
其中：
[0163]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0164]
环a、环d、g7、g8、g9、g
10
、ra、rd、ra、rb、rc、rd、a、d、m和n如通式(i)中所定义。
[0165]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ia)所示的化合物或其可药用的盐，其中环d为不存在，或者环d为3至8元环烷基或3至8元杂环基。
[0166]
本公开的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其盐：
[0167][0168]
其中：
[0169]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0170]
环a、g7、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、m和n如通式(ii)中所定义。
[0171]
本公开的另一方面涉及通式(ii-1a)所示的化合物或其盐：
[0172][0173]
其中：
[0174]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0175]
环a、g7、g8、g
10
、ra、a、m和n如通式(ii-1)中所定义。
[0176]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ia)、(iia)、(ii-1a)所示的化合物或其可药用的盐，其不为如下化合物：
[0177][0178]
本公开的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其盐：
[0179][0180]
其中：
[0181]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0182]
t、ri、rj、rk、rr、环a、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、r、s、m和n如通式(iii)中所定义。
[0183]
本公开的另一方面涉及通式(iii-1a)所示的化合物或其盐：
[0184][0185]
其中：
[0186]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0187]
t、环a、g8、g9、ra、a、r、s、m和n如通式(iii-1)中所定义。
[0188]
表b本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0189]
[0190][0191]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0192][0193]
通式(ia)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐发生反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐，
[0194]
其中：
[0195]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0196]
环a、环b、环d、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g9、g
10
、ra、rb、rd、ra、rb、rc、rd、a、b、d、m和n如通式(i)中所定义。
[0197]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0198][0199]
通式(iia)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐发生反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐，
[0200]
其中：
[0201]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0202]
q、re、rf、rg、rh、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、p、q、m和n如通式(ii)中所定义。
[0203]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方
法，该方法包括：
[0204][0205]
通式(ii-1a)的化合物或其盐与通式(ii-1b)的化合物或其盐发生反应，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐，
[0206]
其中：
[0207]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0208]
q、环a、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g
10
、ra、a、p、q、m和n如通式(ii-1)中所定义。
[0209]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0210][0211]
通式(iiia)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐，
[0212]
其中：
[0213]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0214]
t、ri、rj、rk、rr、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、r、s、m和n如通式(iii)中所定义。
[0215]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0216][0217]
通式(iii-1a)的化合物或其盐与通式(iii-1b)的化合物或其盐发生反应，得到通式(iii-1)的化合物或其可药用的盐，
[0218]
其中：
[0219]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0220]
t、环a、g、g1、g2、g8、g9、ra、r
c4
、r
c5
、a、r、s、m和n如通式(iii-1)中所定义。
[0221]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ia)、(iia)、(ii-1a)、(iiia)和(iii-1a)所示的化合物或其盐，其中r
l
优选为c
1-6
烷基，更优选为乙基。
[0222]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a中所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0223]
本公开进一步涉及通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制3cl蛋白酶的药物中的用途。
[0224]
本公开进一步涉及通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由3cl蛋白酶介导的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述的疾病或病症为病毒感染；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0225]
本公开进一步涉及通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0226]
本公开进一步涉及一种抑制3cl蛋白酶的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
[0227]
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由3cl蛋白酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；优选地，所述的疾病或病症为病毒感染；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0228]
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防病毒感染的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0229]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
[0230]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作抑制3cl蛋白酶的药物。
[0231]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由3cl蛋白酶介导的疾病或病症的药物；优选地，所述的疾病或病症为病毒感染；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0232]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(ii)、(ii-1)、(iii)、(iii-1)和表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防病毒感染的药物；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。
[0233]
本公开中所述的由3cl蛋白酶介导的疾病或病症优选选自病毒感染、慢性阻塞性肺病、老年痴呆症病、运动神经元疾病、多发性硬化症、帕金森氏病、肥大细胞增多症、哮喘、认知障碍、缺血性中风和肿瘤；所述的病毒优选为冠状病毒(coronavirus)、小rna病毒(picornavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、诺如病毒(norovirus)和单纯疱疹病毒1型(hsv-1)，进一步优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选为sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2；所述的肿瘤优选为胃肠道肿瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、胰腺肿瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌和头颈癌。
[0234]
优选地，本公开中所述的淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细
胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤)；所述的肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)(例如肺鳞癌和肺腺癌，其中肺腺癌优选为细支气管肺泡癌)和小细胞肺癌(sclc)；所述的肝癌为肝细胞癌(hcc)；所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌；所述的结直肠癌为结肠癌和直肠癌；所述的前列腺癌为激素难治性前列腺癌。
[0235]
作为一般性指导，本公开活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0236]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0237]
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0238]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0239]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0240]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0241]
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
[0242]
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0243]
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可
以制备注射剂。
[0244]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0245]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
[0246]
术语说明
[0247]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0248]
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c
1-20
烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0249]
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c
1-20
亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即c
1-12
亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c
1-6
亚烷基)。非限制性的实例包括：-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-、-ch2ch
2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0250]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c
2-12
烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取
代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0251]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c
2-12
炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0252]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0253]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。
[0254]
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
[0255]
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
[0256]
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
[0257]
其连接点可在任意位置；
[0258]
等。
[0259]
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
[0260]
其连接点可在任意位置；
[0261][0262]
等。
[0263]
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
[0264]
其连接点可在任意位置。
[0265]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0266]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)、具有4至6个环原子的杂环基(即4至6元杂环基)或具有5至7个环原子的杂环基(即5至7元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
[0267]
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
[0268]
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
[0269]
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
[0270]
等。
[0271]
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，进一步优选具有6至10个环原子的稠杂环基(即6至10元稠杂环基)，更优选为6元或7元稠杂环基。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
[0272][0273]
等。
[0274]
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，进一步优选具有6至10个环原子的桥杂环基(即6至10元桥杂环基)，更优选为6元、7元或8元桥杂环基。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
[0275][0276]
等。
[0277]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或
多个。
[0278]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
[0279]
等。
[0280]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0281]
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。
[0282]
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、n-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、n-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
[0283]
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
[0284][0285]
等。
[0286]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0287]
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。
[0288]
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(mom)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(thp)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
[0289]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0290]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0291]
术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。
[0292]
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-o-，其中杂芳基如上所定义。
[0293]
术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。
[0294]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0295]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0296]
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
[0297]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0298]
术语“甲叉基”指＝ch2。
[0299]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0300]
术语“羟基”指-oh。
[0301]
术语“巯基”指-sh。
[0302]
术语“氨基”指-nh2。
[0303]
术语“氰基”指-cn。
[0304]
术语“硝基”指-no2。
[0305]
术语“氧代”或“氧代基”指“＝o”。
[0306]
术语“羰基”指c＝o。
[0307]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0308]
术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)、(烷基)c(o)o-或(环烷基)c(o)o-，其中烷基和环烷基如上所定义。
[0309]
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
[0310]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。
[0311]
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：
[0312][0313]
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
[0314][0315]
再如：
[0316][0317]
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0318]
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
33
s、
34
s、
35
s、
36
s、
18
f、
36
cl、
82
br、
123
i、
124
i、
125
i、
129
i和
131
i等，优选氘。
[0319]
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
[0320]
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“d”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
[0321]“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
[0322]“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
[0323]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0324]“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0325]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0326]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0327]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0328]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0329]
本公开化合物的合成方法
[0330]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0331]
方案一
[0332]
本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0333][0334]
通式(ia)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐在碱性条件下发生反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐，
[0335]
其中：
[0336]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0337]
环a、环b、环d、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g9、g
10
、ra、rb、rd、ra、rb、rc、rd、a、b、d、m和n如通式(i)中所定义。
[0338]
方案二
[0339]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0340][0341]
通式(iia)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐在碱性条件下发生反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐，
[0342]
其中：
[0343]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0344]
q、re、rf、rg、rh、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、p、q、m和n如通式(ii)中所定义。
[0345]
方案三
[0346]
本公开通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0347][0348]
通式(ii-1a)的化合物或其盐与通式(ii-1b)的化合物或其盐在碱性条件下发生反应，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐，
[0349]
其中：
[0350]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0351]
q、环a、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g
10
、ra、a、p、q、m和n如通式(ii-1)中所定义。
[0352]
方案四
[0353]
本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0354][0355]
通式(iiia)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下发生反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐，
[0356]
其中：
[0357]rl
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0358]
t、ri、rj、rk、rr、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g8、g9、g
10
、ra、ra、rb、rc、rd、a、r、s、m和n如通式(iii)中所定义。
[0359]
方案五
[0360]
本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
qexactive)
[0374]
高效液相色谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc 1200vwd和waters hplc e2695-2489高效液相色谱仪。
[0375]
手性hplc分析测定使用agilent 1260dad高效液相色谱仪。
[0376]
高效液相制备使用waters 2545-2767、waters 2767-sq detecor2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制备型色谱仪。
[0377]
手性制备使用shimadzu lc-20ap制备型色谱仪。
[0378]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0379]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0380]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0381]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0382]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0383]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0384]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0385]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0386]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0387]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0388]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0389]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0390]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0391]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，c：石油醚/乙酸乙酯体系，d：乙酸乙酯/甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0392]
实施例1-p1,1-p2
[0393]
(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮1-p1(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮1-p2
[0394][0395][0396]
第一步
[0397]
3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮1c
[0398]
将s-乙基异硫脲氢溴酸盐1a(20.50g，110.7mmol，上海泰坦)溶于n,n-二甲基甲酰胺(90ml)，干冰-乙醇浴下加入叔丁基异氰酸酯1b(11.50g，116.2mmol，上海泰坦)，1,8-二
氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(17.70g，116.2mmol，上海韶远)，冰浴反应4小时，干冰-乙醇浴下加入n,n'-羰基二咪唑(cdi)(21.50g，149.4mmol，上海韶远)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(25.30g，166mmol)，恢复室温搅拌反应2小时后，冰浴下缓慢加入2m稀盐酸(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200ml
×
4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1c(24.20g，产率：95.2％)。
[0399]
ms m/z(esi):228.2[m-1]。
[0400]
第二步
[0401]
3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮1e
[0402]
将化合物1c(23g，100.3mmol)溶于乙腈(150ml)，加入2,4,5-三氟苄基溴1d(24.8g，110.3mmol，上海毕得)，无水碳酸钾(18g，130.3mmol)，80℃反应1小时，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1e(30g，产率：80.3％)。ms m/z(esi):374.2[m+1]。
[0403]
第三步
[0404]
6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮1f
[0405]
将化合物1e(30g，80.3mmol)溶于三氟乙酸(60ml)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤即得粗品标题化合物1f(25g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0406]
ms m/z(esi):318.2[m+1]。
[0407]
第四步
[0408]
6-(乙硫基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪
[0409]-2,4(1h,3h)-二酮1h
[0410]
将粗品化合物1f(14.5g，45.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(90ml)，加入3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑1g(9g，68.5mmol，采用文献“chemistry and biodiversity,2017,vol.14,#12,art.no.e1700351”公开的方法制备而得)，无水碳酸钾(15.8g，114.2mmol)，60℃反应4小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物中加入饱和氯化铵溶液(100ml)，析出固体，加入水稀释，过滤，滤饼用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系d纯化得到标题化合物1h(14.5g，产率：76.9％)。
[0411]
ms m/z(esi):413.2[m+1]。
[0412]
第五步
[0413]
4-(4-氯-2-硝基苯基)吗啉1j
[0414]
将4-氯-1-氟-2-硝基苯1i(6.04g，34.4mmol，上海毕得)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，加入吗啡啉(3g，34.4mmol，上海泰坦)，无水碳酸钾(14.3g，103.2mmol)，80℃反应4小时，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释(200ml)，依次用水(200ml
×
2)，饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物1j(5g)，产物不经纯化直接用于下步反应。
[0415]
ms m/z(esi):243.2[m+1]。
[0416]
第六步
[0417]
5-氯-2-吗啉代苯胺1k
[0418]
将粗品化合物1j(150mg，618μmol)溶于乙醇(10ml)和水(2ml)，加入铁粉(346mg，6.18mmol)，氯化铵(330mg，6.18mmol)，80℃反应14小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩即得粗品标题化合物1k(100mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0419]
ms m/z(esi):213.2[m+1]。
[0420]
第七步
[0421]
n-(5-氯-2-吗啉代苯基)乙酰胺1l
[0422]
将粗品化合物1k(2g，9.4mmol)溶于甲醇(20ml)，加入乙酸酐(4.8g，47mmol)，回流反应0.5小时，反应液冷却后减压浓缩，加入冰水稀释(100ml)，搅拌3小时，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得粗品标题化合物1l(1g)，不经纯化直接用于下步反应。
[0423]
ms m/z(esi):255.2[m+1]。
[0424]
第八步
[0425]
4-(2-乙酰氨基-4-氯苯基)吗啉4-氧化物1m
[0426]
将化合物1l(1g，3.9mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，加入间氯过氧苯甲酸(677.5mg，3.9mmol)，回流反应1小时，反应液冷却后加入二氯甲烷稀释(20ml)，用5％碳酸钠溶液洗涤(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物1m(0.8g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0427]
ms m/z(esi):271.2[m+1]。
[0428]
第九步
[0429]
8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑[2,1-c][1,4]噁嗪1n
[0430]
将化合物1m(1g，3.69mmol)和甲酸(1.7g，36.9mmol)混合，40℃反应14小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1n(0.2g，产率：25.7％)。
[0431]
ms m/z(esi):211.2[m+1]。
[0432]
第十步
[0433]
8-氯-9-硝基-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪1-o1
[0434]
和
[0435]
8-氯-7-硝基-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪1-o2的混合物
[0436]
将化合物1n(198mg，949μmol)溶于硫酸(2ml)，冰浴下滴加硝酸(0.5ml)，保持温度反应0.5小时，反应液中加入冰水，用4m氢氧化钠溶液调至ph＝8左右，乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，即得粗品标题化合物1o-1和1o-2的混合物(200mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0437]
ms m/z(esi):254.2[m+1]。
[0438]
第十一步
[0439]
8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-胺1p-1
[0440]
和
[0441]
8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-胺1p-2的混合物
[0442]
将化合物1o-1和1o-2的粗品混合物(200mg，198μmol)溶于乙醇(10ml)和水(1ml)，加入铁粉(437mg，7.8mmol)，氯化铵(438mg，8.1mmol)，80℃反应3小时，反应液冷却至室温，
过滤，滤液减压浓缩即得标题化合物1p-1和1p-2的粗品混合物(170mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0443]
ms m/z(esi):224.2[m+1]。
[0444]
第十二步(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮1-p1(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮1-p2
[0445]
将1p-1和1p-2的粗品混合物(135mg，606μmol)，化合物1h(250mg，606μmol)溶于无水四氢呋喃中(5ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(1.5ml)，保持温度反应2.5小时后恢复室温再反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物1-p1(5mg，产率：1.4％)和1-p2(5mg，产率：1.4％)。
[0446]
单一构型化合物(较短保留时间)1-p2(5mg，产率：1.4％)
[0447]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0448]
hplc分析：保留时间0.99分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.00(s,1h),8.36(s,1h),7.58(s,3h),7.11(s,1h),5.23(s,2h),4.93(d,2h),4.14(s,3h),3.81(s,2h),3.32(s,4h)。
[0449]
单一构型化合物(较长保留时间)1-p1(5mg，产率：1.4％)
[0450]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0451]
hplc分析:保留时间1.09分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.38(s,1h),8.44-8.34(m,1h),7.78(s,1h),7.54(s,1h),7.23(s,2h),5.26(s,2h),4.95(s,2h),4.17(s,3h),3.81(s,2h),3.32(s,4h)。
[0452]
实施例2
[0453]
(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((5,6-二氢-8h-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]
[0454]
噁嗪-2-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮2
[0455][0456]
实施例3
[0457]
(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮3
[0458][0459][0460]
第一步
[0461]
4-氯丁酰肼3b
[0462]
将2-(4-氯丁酰)肼-1-羧酸叔丁酯3a(3g，12.6mmol，采用文献“journal of organic chemistry,2004,vol.69,#26,p.8987-8996”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(3ml)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8左右，减压浓缩，残余物加入30ml乙醇，搅拌30分钟后过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物3b(1.7g)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0463]
ms m/z(esi):137.2[m+1]。
[0464]
第二步
[0465]
(z)-2-氨基-2-(2-(4-氯丁酰)肼基亚基)乙酸乙酯3c
[0466]
将粗品化合物3b(1.5g，10.9mmol)，2-乙氧基-2-亚胺乙酸乙酯(1.59g，10.9mmol，上海毕得)溶于乙醇(50ml)，搅拌反应14小时，有固体析出，反应液过滤，滤饼干燥后即得到粗品标题化合物3c(1g)，不经纯化，直接用于下步反应。ms m/z(esi):236.2[m+1]。
[0467]
第三步
[0468]
5-(3-氯丙基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯3d
[0469]
将粗品化合物3c(1g，4.2mmol)溶于三氯氧磷(10ml)，120℃反应2小时，反应液冷
2.70(m,2h)。
[0487]
实施例4-p1,4-p2,4-p3
[0488]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0489]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p1
[0490]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-6-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0491]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p2
[0492]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0493]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p3
[0494][0495]
第一步
[0496]
7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑4c
[0497]
将4-氯-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸酯4b(1.59g，4.8mmol，采用文献“organic letters,2014,vol.16,#10,p.2684-2687”公开的方法制备而得)，5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-正离子-3-醇负离子4a(0.5g，4mmol，采用文献“tetrahedron letters,1983,vol.24,10,p1067-1070”公开的方法制备而得)混于四氢呋喃(15ml)，加入1m四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6.3ml)，回流反应6小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物4c(150mg，产率：19.6％)。
[0498]
ms m/z(esi):193.2[m+1]。
[0499]
第二步
[0500]
7-氯-8-硝基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑4d-1
[0501]
和
[0502]
7-氯-6-硝基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑4d-2
[0503]
和
[0504]
7-氯-9-硝基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑4d-3的混合物
[0505]
将化合物4c(100mg，519μmol)溶于硫酸(2ml)，冰浴下加入硝酸钾(57.6mg，571μmol)，保持温度反应10分钟，反应液中加入冰水，用4m氢氧化钠溶液调至碱性ph＝8左右，乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得标题化合物4d-1、4d-2和4d-3的粗品混合物(120mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0506]
ms m/z(esi):238.2[m+1]。
[0507]
第三步(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0508]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p1
[0509]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-6-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0510]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p2
[0511]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0512]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮4-p3
[0513]
采用实施例1-p1,1-p2中的合成路线第十一步至第十二步，将第十一步原料1o-1和1o-2的粗品混合物替换为4d-1、4d-2和4d-3的粗品混合物得到标题化合物4-p1(8mg，产率：14.8％)，4-p2(5mg，产率：9.2％)，4-p3(5mg，产率：9.2％)。单一构型化合物(最短保留时间)4-p3(5mg，产率：9.2％)
[0514]
ms m/z(esi):558.2[m+1]。
[0515]
hplc分析：保留时间1.79分钟，纯度：96％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.16(s,1h),8.37(s,1h),7.85-7.79(m,1h),7.57-7.52(m,1h),7.33-7.31(m,1h),6.95-6.92(m,1h),5.36(s,2h),4.92(s,2h),4.38-4.35(m,2h),3.82(s,3h)3.17-3.14(m,2h),2.71-2.68(m,2h)。
[0516]
单一构型化合物(较短保留时间)4-p1(8mg，产率：14.8％)
[0517]
ms m/z(esi):558.2[m+1]。
[0518]
hplc分析：保留时间1.85分钟，纯度：96％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.97(s,1h),7.78(s,1h),7.47-7.39(m,1h),7.03(s,1h),6.94(q,1h),5.37(s,2h),5.18(s,2h),4.47(t,2h),3.90(d,3h),3.19(t,2h),2.81(p,2h)。
[0519]
单一构型化合物(较长保留时间)4-p2(5mg，产率：9.2％)
[0520]
ms m/z(esi):558.2[m+1]。
[0521]
hplc分析：保留时间2.10分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr
(400mhz,dmso-d6):δ8.40(s,1h),7.65-7.55(m,2h),7.31-7.29(m,1h),7.19-7.10(m,1h),5.33-5.20(m,2h),4.96(s,2h),4.32-4.28(m,2h),4.09-4.03(m,1h),3.83(s,3h),2.99-2.94(m,1h),2.74-2.71(m,1h),2.62-2.59(m,1h)。
[0522]
实施例5-p1,5-p2
[0523]
(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮5-p1
[0524]
和(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮5-p2
[0525][0526][0527]
第一步
[0528]
6-氯-3-(氯甲基)-2h-吲唑5b
[0529]
将1-(2-氨基-4-氯苯基)-2-氯乙烷-1-酮5a(3.4g，16.6mmol，采用文献“amino acids,2018,vol.50,#12,p.1697-1705”公开的方法制备而得)溶于浓盐酸(50ml)，冰浴下滴加入10ml亚硝酸钠溶液(2m)，保持温度反应2小时，再加入二氯化锡(9g，39.9mmol)，恢复室温反应3小时，反应液中加入20ml水，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗后溶于50ml二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩，即得到粗品标题化合物5b(1.8g，产率：53.7％)。
[0530]
ms m/z(esi):202.2[m+1]。
[0531]
第二步
[0532]
6-氯-3-(氯甲基)-2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-吲唑5c
[0533]
将化合物5b(1.8g，8.9mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，加入4-甲基苯磺酸(154mg，895.3μmol)，3,4-二氢-2h-吡喃(1.5g，17.8mmol，上海泰坦)，70℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物5c(2.1g，产率：82.2％)。
[0534]
ms m/z(esi):285.2[m+1]。
[0535]
第三步
[0536]
2-((6-氯-2-(四氢-2h-吡喃-2-基)-2h-吲唑-3-基)甲氧基)乙烷-1-醇5d
[0537]
将化合物5c(1.6g，5.6mmol)溶于乙二醇(10ml)，加入氢氧化钠(225mg，5.6mmol)，130℃反应3小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物5d(1.2g，产率：68.8％)。
[0538]
ms m/z(esi):311.2[m+1]。
[0539]
第四步
[0540]
2-((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲氧基)乙烷-1-醇5e
[0541]
将化合物5d(1.2g，3.86mmol)溶于甲醇(10ml)，加入浓盐酸(4ml)，50℃反应6小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用5ml二氯甲烷和50ml甲醇溶解，加入1g无水碳酸钾，搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物5e(623mg，产率：71％)。
[0542]
ms m/z(esi):227.2[m+1]。
[0543]
第五步
[0544]
2-((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲氧基)甲基磺酸乙酯5f
[0545]
将化合物5e(200mg，882μmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(343mg，2.65mmol)，甲烷磺酰氯(152mg，1.32mmol，国药)，搅拌反应4小时，反应液中加入10ml水，用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物5f(268mg)。
[0546]
ms m/z(esi):305.2[m+1]。
[0547]
第六步
[0548]
8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]恶嗪并[4,3-b]吲唑5g
[0549]
将粗品化合物5f(268mg，879μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入无水碳酸钾(608mg，4.4mmol)，50℃反应14小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物5g(123mg，产率：67％)。
[0550]
ms m/z(esi):209.2[m+1]。
[0551]
第七步(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮5-p1
[0552]
和(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮5-p2
[0553]
采用实施例1-p1,1-p2中的合成路线第十步至第十二步，将第十步原料化合物1n替换为化合物5g，制得标题化合物5-p1(12mg，产率：9.3％)和5-p2(20mg，产率：15.6％)。
[0554]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0555]
单一构型化合物(较短保留时间)5-p1(12mg，产率：9.3％)
[0556]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0557]
hplc分析：保留时间1.03分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.78(s,1h),7.44-7.39(m,1h),6.97-6.92(m,2h),5.36(s,2h),5.14(s,2h),5.11(s,2h),4.50-4.48(m,2h),4.27-4.23(m,2h),3.90(s,3h).
[0558]
单一构型化合物(较长保留时间)5-p2(20mg，产率：15.6％)
[0559]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0560]
hplc分析:保留时间1.07分钟，纯度：95％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(s,1h),7.63-7.57(m,1h),7.23-7.21(m,1h),7.12-7.10(m,1h),6.96-6.90(m,1h),5.49(s,2h),5.18(s,4h),4.52-4.50(m,2h),4.27-4.25(m,2h),3.90(s,3h)。
[0561]
实施例6-p1,6-p2,6-p3
[0562]
(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)6-p1
[0563]
和(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮6-p2
[0564]
和(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-6-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮6-p3
[0565]
[0566][0567]
第一步
[0568]
2-(2-环丙基肼基)-2-亚氨基乙酸乙酯6b
[0569]
将环丙基肼盐酸盐6a(1g，9.2mmol，上海毕得)，2-乙氧基-2-亚胺乙酸乙酯(1.4g，9.6mmol)溶于乙醇(15ml)，40℃搅拌反应2小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物6b(1.5g)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0570]
ms m/z(esi):172.2[m+1]。
[0571]
第二步
[0572]
1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯6c
[0573]
将粗品化合物6b(1.5g，8.76mmol)溶于甲酸(5ml)，加热回流反应2小时，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物6c(200mg，产率：12％)。
[0574]
ms m/z(esi):182.2[m+1]。
[0575]
第三步
[0576]
(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇6d
[0577]
将化合物6c(200mg，1.1mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，冰浴下加入2m硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.6ml，上海泰坦)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入水(1ml)淬灭，减压浓缩得到粗品标题化合物6d(150mg)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0578]
ms m/z(esi):140.2[m+1]。
[0579]
第四步
[0580]
3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪
[0581]-2,4(1h,3h)-二酮6e
[0582]
将化合物6d(150mg，1.1mmol)，化合物1f(345mg，1.1mmol)，三苯基膦(565mg，2.1mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，加入偶氮二甲酸二异丙酯(436mg，2.1mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物6e(300mg，产率：63.4％)。
[0583]
ms m/z(esi):439.2[m+1]。
[0584]
第五步
[0585]
7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-9-胺6f-1
[0586]
和
[0587]
7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-胺6f-2
[0588]
和
[0589]
7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-6-胺6f-3的混合物
[0590]
将化合物4d-1、4d-2和4d-3的混合物(10g，42mmol)溶于乙醇(240ml)和水(24ml)，加入铁粉(23.5g，420mmol)和氯化铵(22.6g，422mmol)，80℃反应5小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液加水(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物6f-1、6f-2和6f-3的混合物(5g，产率：57％)。
[0591]
ms m/z(esi):208.2[m+1]。
[0592]
第六步(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)6-p1
[0593]
和(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮6-p2
[0594]
和(e)-6-((7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-6-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮6-p3
[0595]
将化合物6f-1、6f-2和6f-3的混合物(50mg，240μmol)，化合物6e(105mg，239μmol)溶于无水四氢呋喃中(5ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(0.5ml)，保持温度反应1小时后恢复室温，反应液中加入饱和氯化铵(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物6-p1(8mg，产率：5.6％)，6-p2(5mg，产率：3.5％)，6-p3(10mg，产率：7％)。
[0596]
单一构型化合物(最短保留时间)6-p1(8mg，产率：5.6％)
[0597]
ms m/z(esi):584.2[m+1]。
[0598]
hplc分析：保留时间2.10分钟，纯度：94％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.12(d,1h),8.03(s,1h),7.63-7.54(m,1h),7.33-7.28(m,1h),7.10(dd,1h),6.93(td,1h),5.49(s,2h),5.16(s,2h),4.47(t,2h),3.56(tt,1h),3.24(t,2h),2.82(p,2h),1.11-1.07(m,2h),0.94-0.89(dt,2h)。
[0599]
单一构型化合物(较短保留时间)6-p2(5mg，产率：3.5％)
[0600]
ms m/z(esi):584.2[m+1]。
[0601]
hplc分析：保留时间2.34分钟，纯度：96％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.03(s,1h),7.75(s,1h),7.44(q,1h),7.03(s,1h),6.94(q,1h),5.36(s,2h),5.15(s,2h),4.46(t,2h),3.56(dq,1h),3.19(t,2h),2.80(p,2h),1.33(s,1h),1.28-1.25(m,2h),1.15-1.05(m,2h)。
[0602]
单一构型化合物(较长保留时间)6-p3(10mg，产率：7％)
[0603]
ms m/z(esi):584.2[m+1]。
[0604]
hplc分析：保留时间2.49分钟，纯度：84％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.03(d,1h),7.44(q,1h),7.32(d,1h),7.20(dd,1h),6.96(td,1h),5.40(s,2h),5.17(s,2h),4.39(t,2h),3.57(tt,1h),2.89(s,1h),2.71(p,2h),1.33(s,1h),1.28(d,2h),1.14(s,1h),1.16-1.09(m,4h)。
[0605]
实施例7
[0606]
(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮7
[0607][0608]
第一步
[0609]
8-氯-9-硝基-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑7a-1
[0610]
和
[0611]
8-氯-7-硝基-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑7a-2的混合物
[0612]
将化合物5g(1.3g，6.23mmol)溶于硫酸(15ml)，冰浴下分批加入硝酸钾(693mg，6.85mmol)，保持温度反应1小时，反应液倒入100ml冰水中，用二氯甲烷萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，即得粗品标题化合物7a-1和7a-2的混合物(1.5g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0613]
ms m/z(esi):254.2[m+1]。
[0614]
第二步
[0615]
8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-9-胺7b-1
[0616]
和
[0617]
8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-7-胺7b-2的混合物
[0618]
将化合物7a-1和7a-2的粗品混合物(1.3g，5.12mmol)溶于乙醇(30ml)和水(10ml)中，加入铁粉(1.15g，20.5mmol)，氯化铵(2.2g，41.1mmol)，80℃反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩即得标题化合物7b-1和7b-2的粗品混合物(1.1g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0619]
ms m/z(esi):224.2[m+1]。
[0620]
第三步
[0621]
(e)-6-(8-氯-3,4-二氢-1h-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-环丙基
[0622]-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮7
[0623]
将化合物7b-1和7b-2的粗品混合物(31mg，138.6μmol)，化合物6e(60mg，136.8μmol)溶于无水四氢呋喃中(5ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(275μl)，保持温度反应2.5小时后恢复室温再反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物7(15mg，产率：18.2％)。
[0624]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0625]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.06(s,1h),8.49(s,1h),7.65(t,3h),7.12(s,1h),5.19(dd,4h),4.91(s,2h),4.41(s,2h),4.19(d,2h),1.24(s,2h),1.11-0.91(m,3h)。
[0626]
实施例8
[0627]
(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-1h-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)亚氨基)-3-((1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮8
[0628]
[0629]
采用实施例1-p1,1-p2中的合成路线，将第十二步原料化合物1h替换为化合物6e，制得标题化合物8。
[0630]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0631]
实施例9-p1,9-p2
[0632]
(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-2h-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮9-p1
[0633]
和(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-2h-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮9-p2
[0634][0635]
第一步
[0636]
3-((4-氯-2-硝基苄基)氨基)丙-1-醇9c
[0637]
将4-氯-2-硝基苯甲醛9a(3g，16.1mmol，上海瀚鸿)，3-氨基-1-丙醇9b(1.21g，16.1mmol，上海瀚鸿)溶于二氯甲烷(40ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.85g，32.3mmol)，搅拌反应14小时，反应液中加入100ml甲醇搅拌2小时后减压浓缩即得到粗品标题化合物9c(4g)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0638]
ms m/z(esi):245.2[m+1]。
[0639]
第二步
[0640]
8-氯-3,4-二氢-2h-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑9d
[0641]
将粗品化合物9c(1g，4.08mmol)溶于60℃的50ml乙醇和水(v:v＝7:3)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(2.29g，40.8mmol)，保持温度搅拌反应10小时，反应液冷却至室温，加入50ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物9d(300mg，产率：35％)。ms m/z(esi):209.2[m+1]。
[0642]
第三步(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-2h-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮9-p1
[0643]
和(e)-6-((8-氯-3,4-二氢-2h-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮9-p2
[0644]
采用实施例1-p1,1-p2中的合成路线第十步至第十二步，将第十步化合物1n替换为化合物9d得到标题化合物9-p1(20mg，产率：7.5％)和9-p2(20mg，产率：7.5％)。
[0645]
单一构型化合物(较短保留时间)9-p1(20mg，产率：7.5％)
[0646]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0647]
hplc分析：保留时间0.92分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.88(s,1h),7.50(s,1h),7.45-7.39(m,1h),6.95-6.90(m,2h),5.34(s,2h),5.15(s,2h),4.50-4.48(m,2h),4.45-4.43(m,2h),3.87(s,3h),2.43-2.41(m,2h)。
[0648]
单一构型化合物(较长保留时间)9-p2(20mg，产率：7.5％)
[0649]
ms m/z(esi):574.2[m+1]。
[0650]
hplc分析:保留时间1.19分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.57-7.49(m,1h),7.25-7.23(m,1h),6.96-6.90(m,2h),5.49(s,2h),5.19(s,2h),4.54-4.52(m,2h),4.48-4.45(m,2h),3.89(s,3h),2.44-2.42(m,2h)。
[0651]
实施例10
[0652]
(e)-6-(3-氯-7,8,9,10-四氢吡啶并[1,2-b]吲唑-2-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0653]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮10
[0654][0655]
采用实施例4中的合成路线，将第一步化合物4a替换为4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-正离子-3-醇负离子(采用文献“heterocycles,1990,vol.31,#3,p.481-484]”公开的方法制备而得)得到标题化合物10(5mg，产率：1.46％)。ms m/z(esi):572.2[m+1]。
[0656]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.98(s,1h),7.77(s,1h),7.44(q,1h),7.02(s,1h),6.94(q,1h),5.37(s,2h),5.18(s,2h),4.46(t,2h),3.90(s,3h),3.08(t,2h),2.24-2.19(m,2h),2.06(d,2h)。
[0657]
实施例11-p1,11-p2,11-p3
[0658]
(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-10'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二
酮11-p1
[0659]
(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-9'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮11-p2
[0660]
(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-7'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮11-p3
[0661][0662]
第一步
[0663]
(1-(((4-氯-2-硝基苄基)氨基)甲基)环丙基)甲醇11c
[0664]
将4-氯-2-硝基苯甲醛11a(1g，5.38mmol，上海泰坦)，[1-(氨基甲基)环丙基]甲醇11b(545mg，5.38mmol，上海泰坦)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g，10.8mmol)，氯化铵(2.2g，41.1mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物11c(1.3g，产率：89.1％)。
[0665]
ms m/z(esi):271.2[m+1]。
[0666]
第二步
[0667]8’‑
氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]11d
[0668]
将化合物11c(1.2g，4.43mmol)溶于乙醇(28ml)和水(12ml)，加入氢氧化钾(2.5g，44.5mmol)，60℃搅拌反应10小时，反应液冷却至室温，加水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物11d(0.9g，产率：86.5％)。
[0669]
ms m/z(esi):235.2[m+1]。
[0670]
第三步
[0671]8’‑
氯-10
’‑
硝基-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]11e-1
[0672]
和
[0673]8’‑
氯-9
’‑
硝基-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]11e-2
[0674]
和
[0675]8’‑
氯-7
’‑
硝基-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]11e-3的混合物
[0676]
将化合物11d(0.4g，1.7mmol)溶于浓硫酸(3ml)，冰浴下分批加入硝酸钾(190mg，1.87mmol)，保持温度反应1小时，反应液倒入30ml冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得粗品标题化合物11e-1，11e-2和11e-3的混合物(470mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0677]
ms m/z(esi):280.2[m+1]。
[0678]
第四步
[0679]8’‑
氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-10
’‑
胺11f-1
[0680]
和
[0681]8’‑
氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲哚唑]-9
’‑
胺11f-2
[0682]
和
[0683]8’‑
氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,3]噁嗪[3,2-b]吲唑]-7
’‑
胺11f-3的混合物
[0684]
将化合物11e-1，11e-2和11e-3的粗品混合物(470mg，1.68mmol)溶于甲醇(10ml)和水(10ml)，加入铁粉(375mg，6.7mmol)，氯化铵(360mg，6.7mmol)，70℃反应1小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物11f-1，11f-2和11f-3的混合物(160mg，产率：38.1％)。
[0685]
ms m/z(esi):250.2[m+1]。
[0686]
第五步(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-10'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮11-p1
[0687]
(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-9'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮11-p2
[0688]
(e)-6-(8'-氯-2'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,3]噁嗪并[3,2-b]吲唑]-7'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮11-p3
[0689]
将化合物11f-1，11f-2和11f-3的混合物(160mg，640.7μmol)，化合物1h(264mg，
640.7μmol)溶于无水四氢呋喃中(10ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(1.28ml)，保持温度反应2.5小时后恢复室温再反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物11-p1(8mg，产率：2.1％)，11-p2(12.5mg，产率：3.2％)，11-p3(7.9mg，产率：2.0％)。
[0690]
单一构型化合物(最短保留时间)11-p1(8mg，产率：2.1％)
[0691]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0692]
hplc分析：保留时间2.12分钟，纯度：95％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.68(s,1h),7.55(s,1h),7.35(q,1h),6.89(td,1h),5.63(s,2h),5.24(s,2h),4.78(dd,1h),4.54(dd,1h),4.22(d,4h),3.86(s,3h),0.92(dq,2h)。
[0693]
单一构型化合物(较短保留时间)11-p2(12.5mg，产率：3.2％)
[0694]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0695]
hplc分析：保留时间2.26分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.58(s,1h),7.47-7.39(m,1h),6.98(s,1h),6.94(td,1h),5.36(s,2h),5.18(s,2h),4.26(s,2h),4.21(s,2h),3.90(s,3h),0.93(s,2h),0.91(s,2h)。
[0696]
单一构型化合物(较长保留时间)11-p3(7.9mg，产率：2.0％)
[0697]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0698]
hplc分析：保留时间2.55分钟，纯度：93％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.55(q,1h),7.27(d,1h),6.97(dd,1h),6.92(q,1h),5.49(s,2h),5.18(s,2h),4.27(s,2h),4.23(s,2h),3.89(s,3h),0.93(d,2h),0.90(d,2h)。
[0699]
实施例12-p1,12-p2
[0700]
(e)-6-(8-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基
[0701]-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮12-p1
[0702]
(e)-6-(8-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-(1-甲基
[0703]-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮12-p2
[0704][0705]
第一步
[0706]
(6-氯-2h-吲唑-3-基)甲醇12b
[0707]
将6-氯-1h-吲唑-3-羧酸甲酯12a(2.5g，11.8mmol，上海毕得)溶于无水四氢呋喃(50ml)，冰浴下加入2.5m氢化锂铝的四氢呋喃溶液(5.3ml)，自然恢复室温反应3小时，加入乙酸乙酯稀释，冰浴下加入十水硫酸钠搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩即得粗品标题化合物12b(2g)，产物不经纯化，直接用于下步反应。ms m/z(esi):183.2[m+1]。
[0708]
第二步
[0709]
6-氯-2h-吲唑-3-甲醛12c
[0710]
将化合物12b(2.1g，11.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入二氧化锰(10g，115mmol，上海泰坦)，搅拌反应14小时，反应液过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥后即得标题化合物12c(1.2g，产率：57.7％)。ms m/z(esi):181.2[m+1]。
[0711]
第三步
[0712]
2-(((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲基)氨基)乙-1-醇12d
[0713]
将化合物12c(5.5g，30.4mmol)，乙醇胺(5.58g，91.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和
甲醇(20ml)，加入冰醋酸(3.65g，60.8mmol)，搅拌反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.36g，91.3mmol)，搅拌反应0.5小时，反应减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物12d(7.2g，产率：70.5％)。ms m/z(esi):226.2[m+1]。
[0714]
第四步
[0715]
((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲基)(2-羟乙基)氨基甲酸苄酯12e
[0716]
将化合物12d(6.4g，28.3mmol)溶于四氢呋喃(25ml)和水(25ml)中，加入碳酸氢钠(4.76g，56.6mmol)，氯甲酸苄酯(4.83g，18.3mmol)，搅拌反应2小时，反应液中加水(30ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物12e(7.2g，产率：86.5％)。
[0717]
ms m/z(esi):360.2[m+1]。
[0718]
第五步
[0719]
2-(((苄氧基)羰基)((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基磺酸乙酯12f
[0720]
将化合物12e(7.2g，20mmol)，n,n-二异丙基乙胺(6.46g，50mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，冰浴下加甲烷磺酰氯(5.78g，30mmol)，自然恢复室温搅拌反应1小时，反应液中加水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物12f(6.5g，产率：74.1％)。ms m/z(esi):438.2[m+1]。
[0721]
第六步
[0722]
8-氯-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸苄酯12g
[0723]
将化合物12f(6.5g，14.8mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸钾(8.2g，59.2mmol)，80℃反应0.5小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物12g(3.3g，产率：65％)。
[0724]
ms m/z(esi):342.2[m+1]。
[0725]
第七步
[0726]
8-氯-9-硝基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑12h-1
[0727]
和
[0728]
8-氯-7-硝基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑12h-2的混合物
[0729]
将化合物12g(3.3g，9.6mmol)溶于浓硫酸(20ml)，冰浴下分批加入硝酸钾(1.5g，14.5mmol)，保持温度反应1小时，反应液倒入50ml冰水中，用4m氢氧化钠溶液调至ph为8左右，乙酸乙酯萃取(30ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物12h-1和12h-2的混合物(1.3g，产率：53％)。
[0730]
ms m/z(esi):253.2[m+1]。
[0731]
第八步
[0732]
8-氯-2-乙基-9-硝基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑12i-1
[0733]
和
[0734]
8-氯-2-乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑12i-2的混合物
[0735]
将化合物12h-1和12h-2的混合物(180mg，712μmol)，乙醛(94mg，2.13mmol)溶于二
氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)，加入冰醋酸(43mg，712μmol)，搅拌反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(452mg，2.13mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，即得标题化合物12i-1和12i-2的粗品混合物(190mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0736]
ms m/z(esi):281.2[m+1]。
[0737]
第九步
[0738]
(e)-6-(8-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮12-p1
[0739]
(e)-6-(8-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-(1-甲基
[0740]-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮12-p2
[0741]
采用实施例1-p1,1-p2中的合成路线第十一步至第十二步，将第十一步原料化合物1o-1和1o-2的混合物替换为化合物12i-1和12i-2的混合物，制得标题化合物12-p1(3mg，产率：5％)和12-p2(6mg，产率：10％)。
[0742]
单一构型化合物(较短保留时间)12-p1(3mg，产率：5％)
[0743]
ms m/z(esi):601.2[m+1]。
[0744]
hplc分析：保留时间1.79分钟，纯度：96％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cd3od):δ8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.53(d,1h),7.20(br,2h),5.35(s,2h),5.12(s,2h),4.48(t,3h),4.06(s,2h),3.90(d,2h),3.15(t,2h),2.78(q,2h),1.31-1.23(m,3h)。
[0745]
单一构型化合物(较长保留时间)12-p2(6mg，产率：10％)
[0746]
ms m/z(esi):601.2[m+1]。
[0747]
hplc分析:保留时间2.00分钟，纯度：96％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cd3od):δ8.33(d,1h),7.71(q,1h),7.38(d,1h),7.14(d,1h),7.07(d,1h),5.35(s,2h),5.06(s,2h),4.60(s,3h),4.49(t,2h),4.08(s,2h),3.16(t,2h),2.79(q,2h),1.35-1.24(m,3h)。
[0748]
实施例13
[0749]
(e)-6-(8-氯-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0750]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮13
[0751]
[0752][0753]
第一步
[0754]
8-氯-9-硝基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13a-1
[0755]
和
[0756]
8-氯-7-硝基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13a-2的混合物
[0757]
将化合物12h-1和12h-2的混合物(150mg，594μmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺(194mg，889μmol)，二碳酸二叔丁酯(120mg，1.18mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物13a-1和13a-2的混合物(200mg，产率：95.4％)。
[0758]
ms m/z(esi):353.2[m+1]。
[0759]
第二步
[0760]
9-氨基-8-氯-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13b-1
[0761]
和
[0762]
7-氨基-8-氯-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13b-2的混合物
[0763]
将化合物13a-1和13a-2的混合物(100mg，283μmol)溶于乙酸乙酯(5ml)和四氢呋喃(1ml)，加入10％钯碳催化剂(150mg)，氢气置换，搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，即得标题化合物13b-1和13b-2的粗品混合物(96mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0764]
ms m/z(esi):323.2[m+1]。
[0765]
第三步
[0766]
(e)-8-氯-9-(5-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧亚基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2-亚基)氨基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13c-1
[0767]
和
[0768]
(e)-8-氯-7-(5-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧亚基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2-亚基)氨基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-2(1h)-羧酸叔丁酯13c-2的混合物
[0769]
将化合物13b-1和13b-2的粗品混合物(96mg，297μmol)，化合物1h(135mg，327μ
mol)溶于无水四氢呋喃中(5ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(0.5ml)，保持温度反应2.5小时后恢复室温再反应1小时，反应液中加入甲醇淬灭，减压浓缩，即得标题化合物13c-1和13c-2的粗品混合物(200mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
[0770]
ms m/z(esi):673.2[m+1]。
[0771]
第四步
[0772]
(e)-6-(8-氯-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0773]-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮13
[0774]
将化合物13c-1和13c-2的粗品混合物(200mg，297μmol)溶于二氯甲烷中(2ml)，加入三氟乙酸(1.5ml)，搅拌反应1小时后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物13(5mg，产率：2.9％)。
[0775]
ms m/z(esi):573.2[m+1]。
[0776]1h nmr(500mhz,cd3od):δ8.34(s,1h),7.67(s,1h),7.53(q,1h),7.20(s,2h),5.35(s,2h),5.12(s,2h),4.39(d,2h),4.34(s,2h),3.91(s,3h),3.41(d,2h)。
[0777]
实施例14
[0778]
(e)-6-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基
[0779]-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮14
[0780][0781]
采用实施例12-p1,12-p2中的合成路线，将第八步乙醛替换为甲醛水溶液得到标题化合物14(5mg，产率：1.46％)。
[0782]
ms m/z(esi):587.2[m+1]。
[0783]1h nmr(500mhz,cd3od):δ8.34(d,1h),7.68(s,1h),7.53(s,1h),7.18(s,2h),5.35(s,2h),5.13(d,2h),4.48(s,2h),4.02(s,2h),3.91(s,3h),3.11(d,2h),2.61(d,3h)。
[0784]
实施例15-p1,15-p2
[0785]
(e)-6-(8
’‑
氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-9
’‑
基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮15-p1
[0786]
(e)-6-(8'-氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-7'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮15-p2
[0787][0788]
第一步
[0789]
6-氯-3-甲基-2h-吲唑15b
[0790]
将1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮15a(100g，579.4mmol，上海泰坦)溶于乙二醇(500ml)，加入水合肼(68.26g，1.15mol，85％purity)，180℃反应16小时，反应液冷却至室温，倒入1l冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得到粗品标题化合物15b(82.6g，产率：85.5％)，产物不经纯化，直接用于下步反应。ms m/z(esi):167.2[m+1]。
[0791]
第二步
[0792]
1-(6-氯-3-甲基-2h-吲唑-2-基)乙-1-酮15c
[0793]
将化合物15b(8g，48mmol)溶于二氯甲烷(500ml)，加入乙酸酐(7.85g，76.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(592mg，4.8mmol)，n,n-二异丙基乙胺(9.95g，76.9mmol)，搅拌反应1小时，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去
干燥剂后减压浓缩，残余物用正己烷重结晶后即得标题化合物15c(8g，产率：79.8％)。
[0794]
ms m/z(esi):209.2[m+1]。
[0795]
第三步
[0796]
1-(3-(溴甲基)-6-氯-2h-吲唑-2-基)乙-1-酮15d
[0797]
将化合物15c(4.0g，19.2mmol)溶于四氯化碳(50ml)，加入偶氮二异丁腈(630mg，3.8mmol)，加入n-溴代丁二酰亚胺(4.8g，26.9mmol)，回流反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物15d(4g，产率：72.5％)。
[0798]
ms m/z(esi):288.2[m+1]。
[0799]
第四步
[0800]
1-(6-氯-2h-吲唑-3-基)甲氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯15e
[0801]
将化合物15d(3g，10.43mmol)，1-羟基-1-环丙羧酸甲酯(1.81g，15.6mmol，上海毕得)溶于无水四氢呋喃(50ml)，冰浴下缓慢加入2m双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(6.78ml)，自然恢复室温反应2小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物15e(2g，产率：68％)。
[0802]
ms m/z(esi):281.2[m+1]。
[0803]
第五步
[0804]
(1-((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲氧基)环丙基)甲醇15f
[0805]
将化合物15e(2.5g，8.9mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)，冰浴下加入2.5m氢化铝锂的四氢呋喃溶液(4ml)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物15f(1.9g)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0806]
ms m/z(esi):253.2[m+1]。
[0807]
第六步
[0808]
(1-((6-氯-2h-吲唑-3-基)甲氧基)环丙基)甲磺酸甲酯15g
[0809]
将化合物15f(1.9g，7.5mmol)，n,n-二异丙基乙胺(2.4g，18.8mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，冰浴下加入甲烷磺酰氯(1.3g，11.3mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加水(30ml)稀释，用二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩得到粗品标题化合物15g(2.4g，产率：74.1％)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0810]
ms m/z(esi):331.2[m+1]。
[0811]
第七步
[0812]8’‑
氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]15h
[0813]
将化合物15g(1.43g，4.32mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，加入碳酸铯(4.22g，12.95mmol)，80℃反应1小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物15h(330mg，产率：32.5％)。ms m/z(esi):235.2[m+1]。
[0814]
第八步
[0815]
8'-氯-9'-硝基-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]15i-1
[0816]
和
[0817]
8'-氯-7'-硝基-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]15i-2的混合物
[0818]
将化合物15h(330mg，1.4mmol)溶于浓硫酸(8ml)，冰浴下分批加入硝酸钾(156mg，1.54mmol)，保持温度反应1小时，反应液倒入30ml冰水中，用二氯甲烷萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到标题化合物15i-1和15i-2的粗品混合物(273mg)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0819]
ms m/z(esi):280.2[m+1]。
[0820]
第九步
[0821]
8'-氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-9'-胺15j-1
[0822]
和
[0823]
8'-氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-7'-胺15j-2的混合物
[0824]
将化合物15i-1和15i-2的粗品混合物(273mg，976.1μmol)溶于甲醇(10ml)和水(1ml)，加入铁粉(546mg，9.7mmol)，氯化铵(523mg，9.7mmol)，回流反应14小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(30ml)溶解，依次用2m碳酸钠溶液(20ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到标题化合物15j-1和15j-2的粗品混合物(243mg)，不经纯化，直接用于下步反应。
[0825]
ms m/z(esi):250.2[m+1]。
[0826]
第十步(e)-6-(8
’‑
氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3
’‑
[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-9
’‑
基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮15-p1
[0827]
(e)-6-(8'-氯-1'h,4'h-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-b]吲唑]-7'-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮15-p2
[0828]
将15j-1和15j-2的粗品混合物(243mg，973.2μmol)，化合物1h(410mg，994.2μmol)溶于无水四氢呋喃中(10ml)，冰浴下滴加1m的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(1.95ml)，保持温度反应2.5小时后恢复室温再反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(waters-2545，色谱柱：ymc triart-exrs c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物15-p1(2.3mg，产率：0.39％)和15-p2(1.65mg，产率：0.28％)。
[0829]
单一构型化合物(较短保留时间)15-p1(2.3mg，产率：0.39％)
[0830]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0831]
hplc分析：保留时间1.98分钟，纯度：90％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.77(s,1h),7.51-7.36(m,1h),6.96(s,2h),5.35(s,2h),5.10(d,4h),4.43(s,2h),3.89(s,3h),1.17(s,2h),0.86(d,2h)。单一构型化合物(较长保留时间)15-p2(1.65mg，产率：0.28％)
[0832]
ms m/z(esi):600.2[m+1]。
[0833]
hplc分析:保留时间2.14分钟，纯度：92％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.97(s,1h),7.59(q,1h),7.25(d,1h),7.12(d,1h),6.93(q,1h),5.49(s,2h),5.15(d,4h),4.45(s,2h),3.89(s,3h),1.18(s,2h),0.83(s,2h)。
[0834]
实施例16-p1,16-p2
[0835]
(e)-6-(8-氯-2-异丙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-9-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮16-p1
[0836]
(e)-6-(8-氯-2-异丙基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-7-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮16-p2
[0837][0838]
采用实施例12-p1,12-p2中的合成路线，将第八步乙醛替换为丙酮得到标题化合物16-p1(2.1mg，产率：1.3％)和16-p2(3mg，产率：1.8％)。
[0839]
单一构型化合物(较短保留时间)16-p1(2.1mg，产率：1.3％)
[0840]
ms m/z(esi):615.2[m+1]。
[0841]
hplc分析：保留时间1.96分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.97(s,1h),7.77(s,1h),7.45-7.38(m,1h),6.99(s,1h),6.94(q,1h),5.36(s,2h),5.17(s,2h),4.48(d,2h),4.04(s,2h),3.90(s,3h),3.11(d,2h),3.06(p,1h),1.22(d,6h)。
[0842]
单一构型化合物(较长保留时间)16-p2(3mg，产率：1.8％)
[0843]
ms m/z(esi):615.2[m+1]。
[0844]
hplc分析:保留时间2.18分钟，纯度：99％(色谱柱:acquitybeh,c18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mm碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
[0845]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.56(q,1h),7.24(d,1h),7.07(d,1h),6.92(q,1h),5.49(s,2h),5.17(s,2h),4.48(d,2h),4.08(s,2h),3.88(s,3h),3.08(dt,3h),1.21(d,6h)。
[0846]
生物学评价
[0847]
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
[0848]
测试例1：测定化合物对sars-cov-2 3cl蛋白酶的抑制活性
[0849]
实验材料:
[0850]
试剂名称货号#供应商
系统缓冲液p0315m-1碧云天sars-cov-2 3cl蛋白酶p2320-1mg碧云天dabcyl-ktsavlqsgfrkme-edans底物p9733-25mg碧云天96-孔黑板fcp966-10pcs碧云天
[0851]
仪器:
[0852]
仪器名称供应商spark多功能酶标仪tecan37℃孵育箱(zqty-70e)知楚仪器
[0853]
1.反应试剂准备
[0854]
1.1系统反应剂制备
[0855]
系统反应剂＝92μl系统缓冲液+1μl 3cl蛋白酶(原液1:10稀释，终浓度为30nm)
[0856]
1.2样品准备
[0857]
将受试物溶于dmso中制备20mm贮存液。实验中，受试化合物对3cl活性抑制的测试起始终浓度为100μm，半对数稀释，共10个浓度(0.003μm、0.01μm、0.03μm、0.1μm、0.316μm、1μm、3.16μm、10μm、31.6μm、100μm)，复孔测试。稀释方法见下表。
[0858][0859]
dmso稀释完成后，使用系统缓冲液对上述稀释液再进行1：10稀释。稀释后的样品在1.3的表中标为待测物。
[0860]
1.3反应体系准备
[0861]
96-孔板中单孔体系配制比例如下(多孔按照总体积配制)：
[0862]
[0863][0864]
1.4底物配制
[0865]
使用dmso对底物(dabcyl-ktsavlqsgfrkme-edans)贮存液(20mm)进行8倍稀释。使用排枪对每孔加入稀释后的底物2μl。
[0866]
2.孵育与荧光检测
[0867]
在37
°
共孵育10min后(250rpm振荡混匀)，室温25℃静置孵育60min。利用tecan spark多功能酶标仪测定荧光参数，激发波长和发射波长分别为320(25)nm和460(20)nm，读取数据。
[0868]
3.数据分析
[0869]
inhibition(％)＝(rfu
100％ea-rfu
sample
)/(rfu
100％ea-rfu
blk
)x 100％
[0870]
所得数据利用软件graphpad prism处理，采用非线性回归-四参数模型。ki值按照下式计算。实验结果如表x所示。
[0871][0872]
rfu：相对荧光值
[0873]
100％ ea：100％酶活性
[0874]
blk：空白对照
[0875]
[s]：底物浓度
[0876]
km：米氏常数
[0877]
表1化合物对sars-cov-2 3cl蛋白酶的抑制ic
50
值和ki值
[0878]
化合物ic
50
(nm)ki(nm)1-p262
[0879]
结论：本公开化合物对sars-cov-2 3cl蛋白酶活性具有好的抑制作用，且对该酶具有较高的亲和力。
[0880]
测试例2：基于hcov-oc43病毒化合物抗病毒活性的检测
[0881]
实验材料:
[0882][0883]
[0884]
仪器:
[0885]
仪器名称供应商台式离心机thermo fisherco2培养箱esco生物安全柜esco细胞计数仪tc20bio-rad多功能酶标仪tecan
[0886]
实验步骤：
[0887]
以1
×
105/ml的密度接种huh-7细胞到96孔板中，每孔加入0.1ml细胞悬液。当huh-7细胞在96孔细胞培养板中培养形成单层后，加入100tcid50的hcov-oc43病毒感染细胞。在96孔v型底板中，用dmso对待测化合物进行半对数稀释，加入到96孔板huh-7细胞。将加入病毒和化合物的细胞板置于37℃，5％co2培养箱孵育。5-6天后，每孔加入细胞裂解液100μl，裂解30min。将荧光素酶底物与细胞裂解液按1：1混合后，放入酶标仪检测荧光信号，根据细胞活性结果评估化合物对hcov-oc43病毒的抑制作用。
[0888]
表2化合物对hcov-oc43病毒的抑制活性
[0889]
化合物ec
50
(μm)1-p20.444-p10.385-p10.179-p10.41100.3911-p20.1612-p10.11130.37140.0815-p10.1516-p10.19
[0890]
结论：本公开化合物对hcov-oc43病毒具有好的抑制作用。
[0891]
测试例3：基于hcov-229e病毒化合物抗病毒活性的检测
[0892]
实验材料:
[0893]
p1化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
[0905]
2、试验方案
[0906]
2.1试验药品
[0907]
实施例15-p1化合物。
[0908]
2.2试验动物
[0909]
健康成年sd大鼠12只，雌雄各半，平均分成3组，购自维通利华实验动物技术有限公司。
[0910]
2.3药物配制
[0911]
灌胃组1和静脉组：称取一定量药物，加入5％dmso、5％吐温80和90％生理盐水配置成澄明溶液。
[0912]
灌胃组2：称取一定量药物，加入5％dmso+20％peg400+70％(10％tpgs)+5％(1％hpmck100lv)配置成混悬液。
[0913]
2.4给药
[0914]
灌胃组1：sd大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量为2mg/kg，给药体积均为10.0ml/kg。
[0915]
静脉组：sd大鼠禁食过夜后静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg，给药体积均为5.0ml/kg。
[0916]
灌胃组2：sd大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量为50mg/kg，给药体积均为10.0ml/kg。
[0917]
3、操作
[0918]
灌胃组1：大鼠灌胃给药实施例15-p1化合物，于给药前及给药后15分钟、30分钟、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时、11.0小时、24.0小时由眼眶采血0.2ml，置于edta-k2抗凝试管中，4℃、10000rpm离心2分钟，1小时内分离血浆，干冰保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2h进食。
[0919]
静脉组：大鼠静脉注射实施例15-p1化合物，于给药前及给药后5分钟、15分钟、30分钟、1.0小时、2.0小时、4.0小时、8.0小时、11.0小时、24.0小时采血，处理同灌胃组。
[0920]
灌胃组2：大鼠灌胃给药实施例15-p1化合物，于给药前及给药后15分钟、30分钟、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时、11.0小时、24.0小时由眼眶采血0.1ml，置于edta-k2抗凝试管中，4℃、10000rpm离心1分钟，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
[0921]
测定不同浓度的药物灌胃、静脉注射给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：
[0922]
灌胃组1和静脉组：取给药后各时刻的大鼠血浆22.5μl，加入内标溶液(维拉帕米100ng/ml)2.5μl、乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心15分钟(4000rpm)，取上清液120μl加入30μl水，混匀，取5μl进行lc/ms/ms分析。
[0923]
灌胃组2：取给药后各时刻的大鼠血浆25μl，加入内标溶液(维拉帕米100ng/ml)50μl、乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心15分钟(4000rpm)，取上清液50μl加150μl水，混匀，取5.0μl进行lc/ms/ms分析。
[0924]
4、药代动力学参数结果
[0925]
表4本公开化合物的药代动力学参数
[0926][0927]
结论：由表4可知，本公开实施例15-p1化合物的药代吸收良好，具有较好的药代动力学优势。

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环b为不存在，或者环b为环烷基或杂环基；环d为不存在，或者环d为环烷基或杂环基；条件是，环b和环d不同时为不存在；环a为芳基或杂芳基；g选自cr
c0
、n、nr
n0
、o和s；g1选自c、cr
c1
、n、nr
n1
、o和s；g2选自c、cr
c2
、n、nr
n2
、o和s；g3选自c、cr
c3
和n；g4选自c、cr
c4
和n；g5选自c、cr
c5
和n；g6选自c、cr
c6
和n；条件是g3、g4、g5和g6中仅有一个为c；g7选自c、cr
c7
、n、nr
n7
、o和s；g8选自cr
c8
、n、nr
n8
、o和s；g9选自cr
c9
、n、nr
n9
、o和s；g
10
选自c、cr
c10
、n、nr
n10
、o和s；各个r
a
、r
b
和r
d
相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)
u
nr
u1
r
u2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
a
、r
b
、r
c
和r
d
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；r
c0
、r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
、r
c7
、r
c8
、r
c9
和r
c10
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)
v
nr
v1
r
v2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
n0
、r
n1
、r
n2
、r
n7
、r
n8
、r
n9
、r
n10
、r
u1
、r
u2
、r
v1
和r
v2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤
代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；a为0、1、2、3、4、5或6；b为0、1、2、3、4、5或6；d为0、1、2、3、4、5或6；m为1、2、3或4；n为1、2、3或4；u为0、1、2、3或4；且v为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中：q选自cr
q1
r
q2
、nr
q3
、o和s；g1为c或n；g2为c或n；g7选自cr
c7
、n、nr
n7
、o和s；g
10
选自cr
c10
、n、nr
n10
、o和s；r
e
、r
f
、r
g
和r
h
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；或者r
e
、r
f
与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，或者r
g
、r
h
与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；r
q1
和r
q2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)
w
nr
w1
r
w2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
q3
、r
w1
和r
w2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；
w为0、1、2、3或4；且环a、g、g3、g4、g5、g6、g8、g9、r
a
、r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、r
c7
、r
n7
、r
c10
、r
n10
、a、m和n如权利要求1中所定义。3.根据权利要求2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
e
、r
f
、r
g
和r
h
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或者r
e
、r
f
与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基。4.根据权利要求2或3所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中q选自ch2、o和nr
q3
，r
q3
为氢原子或c
1-6
烷基。5.根据权利要求2至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为1、2或3；和/或q为0、1或2。6.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中：t选自cr
t1
r
t2
、nr
t3
、o和s；g1选自cr
c1
、n、nr
n1
、o和s；g2选自cr
c2
、n、nr
n2
、o和s；g
10
为c或n；r
i
、r
j
、r
k
和r
r
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基和环烷基；r
t1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-(烷基)
y
nr
y1
r
y2
、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
t3
、r
y1
和r
y2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；y为0、1、2、3或4；且环a、g、g3、g4、g5、g6、g8、g9、r
a
、r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、r
c1
、r
c2
、r
n1
、r
n2
、a、m和n如权利要求1中所定
义。7.根据权利要求6中所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
i
、r
j
、r
k
和r
r
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。8.根据权利要求6或7所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为ch2或o。9.根据权利要求6至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为1；和/或s为1或2。10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1；和/或n为1。11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
a
、r
b
、r
c
和r
d
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为苯基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
a
选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g8为n；和/或g9为n。15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g为n。16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g3为c或cr
c3
；g4为c或cr
c4
；g5为c或cr
c5
；g6为c或cr
c6
；r
c3
、r
c4
、r
c5
和r
c6
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
18.一种通式(ia)所示的化合物或其盐：其中：r
l
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环a、环d、g7、g8、g9、g
10
、r
a
、r
d
、r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、a、d、m和n如权利要求1中所定义。19.化合物或其盐，其选自以下化合物：
20.一种制备根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：通式(ia)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐发生反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐，其中：r
l
选自烷基、烯基和炔基，所述的烷基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环a、环b、环d、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、g8、g9、g
10
、r
a
、r
b
、r
d
、r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、a、b、d、m和n如权利要求1中所定义。21.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至17中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。22.根据权利要求1至17中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于抑制3cl蛋白酶的药物中的用途。23.根据权利要求1至17中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途；所述
的病毒优选为冠状病毒；所述的冠状病毒优选选自sars-cov-2、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov，更优选为sars-cov-2。

技术总结
本公开涉及稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为3CL蛋白酶抑制剂在治疗3CL蛋白酶活性相关的疾病或病症中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。所定义。所定义。


技术研发人员：李心 曾长根 董怀德 贺峰
受保护的技术使用者：上海恒瑞医药有限公司
技术研发日：2023.03.30
技术公布日：2023/10/19