噻唑类衍生物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及噻唑类化合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，pi3ks)是胞内脂质激酶，可催化肌醇第3位的磷酸化(pip2
→
pip3)。与膜结合的pip3为含有ph结构域的信号转导蛋白提供了靶定锚点，进而介导多种重要信号通路，例如活化下游pi3k/akt/mtor信号通路。pi3k通常分为ⅰ型、ⅱ型、ⅲ型3类。其中，ⅰ型分为ia型和ib型，ia型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为pi3α、pi3kβ和pi3kδ3个亚型；编码pi3kα的基因pik3ca突变是肿瘤发生中最常见的突变，这使pi3kα成为药物研发领域中极为重要的靶点。
3.迄今为止，以pi3k抑制剂为基础治疗实体瘤的临床结果一直令人失望。只有2019年5月fda批准的治疗乳腺癌的药物，alpelisib；第二个有希望的gdc0077正在进行临床试验。这些药物都是典型的atp竞争性的，因为pi3k异构体中atp结合位点几近一致，严重的浓度依赖性副作用是常见的。从结构上理解生理条件下的pi3kα激活机制，以及激活癌基因突变、联合突变的存在，将对创新型药物的研发大有裨益。
4.鉴于此，本技术提供了一种新的能够作为pi3kα抑制剂的化合物。


技术实现要素：

5.本发明提供一种式(i)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：
[0006][0007]
其中，a环选自5-14元杂芳基，所述5-14元杂芳基含有1至3个选自n、o和s的杂原子；
[0008]
r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-8
烷基、卤素取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、-nhs(o)2r3；m为0、1、2、3或4；
[0009]
r2选自-h、氘、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、卤素；
[0010]
r3选自c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、卤素取代的c
1-8
烷基。
[0011]
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至3个选自n、o和s的杂原子。
[0012]
在一个实施方案中，a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至2个选自n、o和s的杂原子。
[0013]
在一个实施方案中，a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至2个选自n的杂原子。
[0014]
在一个实施方案中，a环选自吡啶基、噻唑基、吡唑并吡啶基。
[0015]
在一个实施方案中，a环选自
[0016]
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3。
[0017]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3。
[0018]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3。
[0019]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、氟取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3。
[0020]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-nhs(o)2r3。
[0021]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、甲氧基、环丁基、环戊基、-nhs(o)2r3。
[0022]
在一个实施方案中，r3选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基。
[0023]
在一个实施方案中，r3选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基。
[0024]
在一个实施方案中，r3选自甲基、环丙基、-cf3。
[0025]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、甲氧基、环丁基、环戊基、
[0026]
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，r2选自-h、氘、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素。
[0027]
在一个实施方案中，r2选自-h、氘、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤素。
[0028]
在一个实施方案中，r2选自-h、氘、c
1-4
烷基。
[0029]
在一个实施方案中，r2选自-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
[0030]
在一个实施方案中，r2选自-h、氘、甲基。
[0031]
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，m为0、1、2或3。
[0032]
在一个实施方案中，m为0、1或2。
[0033]
作为本发明的优选技术方案，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，选自选自
[0034]
在一个实施方案中，本发明化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，具有式ⅱ所示结构：
[0035][0036]
其中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-8
烷基、卤素取代的c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基。
[0037]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基。
[0038]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基。
[0039]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基。
[0040]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、氟取代的c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基。
[0041]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0042]
在一个实施方案中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、环丁基、环戊基。
[0043]
在一个实施方案中，本发明化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐
或立体异构体，具有式ⅲ所示结构：
[0044][0045]
其中，r3选自c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、卤素取代的c
1-8
烷基。
[0046]
在一个实施方案中，r3选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基。
[0047]
在一个实施方案中，进一步的，r3选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基。
[0048]
在一个实施方案中，r3选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基
[0049]
在一个实施方案中，最优选的，r3选自甲基、环丙基、-cf3。
[0050]
在一个实施方案中，本发明化合物结构式和名称如下：
[0051]
[0052]
[0053][0054]
当本发明所述化合物的化学结构式与中文名称不符时，以化学结构式为准。
[0055]
本发明还提供了上述通式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0056][0057]
步骤a：化合物i-a和化合物i-b在碱性试剂下，微波加热110℃反应，得到化合物i-c；所述碱性试剂选自cs2co3；本步骤采用的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；
[0058]
步骤b：化合物i-c和bpd在碱性试剂和钯催化剂下100℃反应，得到化合物i-d；所述碱性试剂选自醋酸钾；所述钯催化剂选自pd(dppf)cl2；本步骤采用的溶剂选自二氧六环；
[0059]
步骤c：化合物i-d和i-e在碱性试剂和钯催化剂下100℃反应，得到化合物i-f；所述碱性试剂选自碳酸钾；所述钯催化剂选自pd(pph3)4；本步骤采用的溶剂选自二氧六环和水的混合物；
[0060]
步骤d：化合物i-g,(2s)-脯氨酸甲酯在碱试剂和缩合试剂下40℃反应，得到化合物i-h；所述碱性试剂选自三乙胺；所述缩合剂选自n,n
’‑
羰基二咪唑；本步骤采用的溶剂选自二氯甲烷；
[0061]
步骤e：化合物i-h在碱性试剂下40℃反应，得到化合物i；所述碱性试剂选自胺的甲醇溶液；本步骤采用的溶剂选自甲醇；
[0062]
本发明还提供了一种药物组合物，是包含上述式(i)、(ⅱ)或(ⅲ)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的辅助性成分。
[0063]
本发明还提供了上述式(i)、(ⅱ)或(ⅲ)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述药物组合物在制备pi3kα抑制剂或者用于治疗与pi3kα表达异常相关疾病的药物中的用途。
[0064]
本发明还提供了上述式(i)、(ⅱ)或(ⅲ)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述药物组合物在制备预防和/或改善和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0065]
本发明还提供了预防和/或改善和/或治疗与pi3kα表达异常相关疾病的方法，向有需要的患者施用上述式(i)、(ⅱ)或(ⅲ)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述的药物组合物。
[0066]
本发明提供的化合物显示具有良好的pi3kα选择抑制作用，能够作为与该作用有关的疾病的预防和/或改善和/或治疗有关的药物。
具体实施方式
[0067]
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
[0068]
实施例1(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0069][0070]
步骤1：4-溴-1-异丙基吡唑
[0071]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物4-溴-1h-吡唑(1.47g,10.00mmol)和溶剂n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，反应液在0℃添加氢化钠(0.6g,15.0mmol)，继续搅拌30min.添加反应物2-碘丙烷(2.0g,12.00mmol),继续搅拌过夜.用稀盐酸淬灭反应。水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相并且用饱和食盐水，na2so4干燥，过滤和浓缩。粗品加入硅胶用10:1石油醚:
乙酸乙酯过柱，收集样品4-溴-1-异丙基吡唑(1.2g,6.3mmol,63.5％)。m/z 188.9[m+h]
+
[0072]
步骤2:1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑
[0073]
将4-溴-1-异丙基吡唑(1.2g,6.35mmol)，联硼酸频那醇酯(2.4g,9.52mmol)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.5g,0.6mmol)，醋酸钾(1.2g,12.7mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，微波中110℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶上样并用石油醚:乙酸乙酯1:10过柱得1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(0.7g,3.0mmol,46.7％)为无色液体。m/z236.2[m+h]
+
[0074]
步骤3:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0075]
将1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(236mg,1.00mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(393.1mg,1.00mmol)，四(三苯基膦)钯(115.5mg,0.1mmol)，碳酸钾(414.4mg,3.0mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，油浴加热110℃搅拌反应5h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶上样并用石油醚:乙酸乙酯5:1过柱，得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(250mg,0.6mmol,59.2％)为黄色油状液体。m/z 423.0[m+h]
+
[0076]
步骤4:4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0077]
在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(250mg,0.59mmol)，三氟乙酸(2ml,0.6mmol)和溶剂二氯甲烷(10ml)。反应液室温搅拌1h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(130mg,0.6mmol,98.8％) 。m/z 223.0[m+h]
+
[0078]
步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0079]
a)：将4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(130mg,0.58mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(104.3mg,0.6mmol)，三乙胺(0.24ml,1.8mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0080]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(90.7mg,0.70mmol),三乙胺(0.24ml,1.8mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0081]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0082]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(150mg,0.4mmol,67.9％)。m/z 378.0[m+h]
+
[0083]
步骤6:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0084]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(150mg,0.40mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在40℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(120mg,0.3mmol,80.2％)。m/z 362.5[m+h]
+
,hplc:96.24％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.61(s,1h),7.98(s,1h),7.60(s,
1h),7.41(s,1h),6.99(s,1h),4.57(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),4.31(s,1h),3.62(s,1h),3.49(d,j＝9.5hz,1h),2.33(s,3h),2.18
–
2.08(m,1h),1.91(s,3h),1.50(s,3h),1.48(s,3h).
[0085]
实施例2(2s)-1-(4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0086]
步骤1:4-溴-1-叔丁基吡唑
[0087]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物4-溴-1h-吡唑(2g,13.61mmol)和溶剂叔丁醇(20ml)，反应液在rt℃添加滴加h2so4(0.87ml,16.3mmol)，继续搅拌30min.升温至90℃继续搅拌6hr.将反应液倒入水(50ml)中。水层用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并乙酸乙酯相并且na2so4干燥，过滤和浓缩。粗品加入硅胶用10:1石油醚:乙酸乙酯过柱，收集样品4-溴-1-叔丁基吡唑(2g,10.6mmol,77.7％)。m/z203.1[m+h]
+
[0088]
步骤2:1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑
[0089]
将4-溴-1-叔丁基吡唑(1g,4.92mmol)，联硼酸频那醇酯(1.9g,7.39mmol)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.4g,0.5mmol)，醋酸钾(1.0g,9.8mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，微波中110℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶上样并用石油醚:乙酸乙酯1:10过柱得1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(1g,4.0mmol,81.2％)为无色液体。m/z 250.1[m+h]
+
[0090]
步骤3:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0091]
将1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(1.5g,6.00mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(0.5g,1.27mmol)，四(三苯基膦)钯(0.1g,0.1mmol)，碳酸钾(0.5g,3.8mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，油浴加热110℃搅拌反应5h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶上样并用石油醚:乙酸乙酯5:1过柱，得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.7mmol,55.9％)为黄色油状液体。m/z 437.0[m+h]
+
[0092]
步骤4:4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0093]
在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.71mmol)，三氟乙酸(2ml,0.7mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌2h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(1-叔丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(150mg,
188.9[m+h]
+
[0103]
步骤2:1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑
[0104]
将4-溴-1-环丁基吡唑(1.2g,5.97mmol)，联硼酸频那醇酯(1.8g,7.16mmol)，pdcl2(dppf)(0.4g,0.6mmol)，醋酸钾(1.2g,11.9mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，微波中110℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品拌硅胶上样过柱子并用乙酸乙酯:石油醚1:20洗脱，得1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(930mg,3.7mmol,62.8％)为淡黄色油状液体。m/z248.9[m+h]
+
[0105]
步骤3:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0106]
将1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(283.9mg,1.14mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.76mmol)，四(三苯基膦)钯(88.1mg,0.1mmol)，碳酸钾(316.2mg,2.3mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，80℃搅拌反应5h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶柱上样并用乙酸乙酯:石油醚1:5展开，刮大板得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.7mmol,90.5％)为无色油状液体。m/z435.0[m+h]
+
[0107]
步骤4:4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0108]
在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.69mmol)，三氟乙酸(2ml,0.7mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌2h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(120mg,0.5mmol,74.2％)。m/z 235.0[m+h]
+
[0109]
步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯a)：将4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(130mg,0.55mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(104.3mg,0.6mmol)，三乙胺(0.23ml,1.7mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0110]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(85.3mg,0.66mmol),三乙胺(0.23ml,1.7mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0111]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0112]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(160mg,0.4mmol,74.3％)。m/z 390.0[m+h]
+
[0113]
步骤6:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺在100ml圆底烧瓶中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(120mg,0.31mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在40℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环丁基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(60mg,0.2mmol,52.0％)。m/z 375.0[m+h]
+
,hplc:94.17％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.57(s,1h),7.97(s,1h),7.58(s,1h),7.35(s,1h),6.93(s,1h),4.84(p,j＝8.4hz,1h),4.27(s,1h),3.57(s,1h),3.43(dd,j＝16.7,7.2hz,1h),2.46(dd,j＝9.4,2.5hz,1h),2.42
–
2.33(m,2h),2.27(s,3h),2.11
–
2.02(m,
噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0121]
a)：将4-甲基-5-(1-环戊基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(120mg,0.48mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(94.1mg,0.6mmol)，三乙胺(0.13ml,1.0mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0122]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(74.9mg,0.58mmol),三乙胺(0.13ml,1.0mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0123]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0124]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环戊基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(120mg,0.3mmol,61.5％)。m/z 403.8[m+h]
+
步骤6:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环戊基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0125]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环戊基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(120mg,0.30mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在40℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(1-环戊基吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(75mg,0.2mmol,60.7％)。m/z 389.2[m+h]
+
,hplc:93.57％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.62(s,1h),7.97(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),6.99(s,1h),4.85
–
4.69(m,1h),4.33(s,1h),3.62(s,1h),3.56
–
3.44(m,1h),2.33(s,3h),2.13(dt,j＝11.8,5.9hz,3h),2.05
–
1.80(m,7h),1.75
–
1.63(m,2h).
[0126]
实施例5(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0127][0128]
步骤1:n
’‑
(丙-2-烯基)苯甲酰肼向苯甲酰肼(3g,22.03mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入丙酮(2.43ml,33.04mmol)。将反应混合物加热至110℃反应8h，然后冷却至室温。浓缩反应液，将所得粗品加入水中打浆，然后过滤，用水洗涤并进一步干燥，以得到n
’‑
(丙-2-烯基)苯甲酰肼(2.5g,14.2mmol,64.4％)。m/z 177.1[m+h]
+
步骤2:n
’‑
(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酰肼将烯丙基三甲基硅烷(2.4g,21.3mmol)和三氟化硼乙醚(3.0g,21.3mmol)加入到n
’‑
(丙-2-烯基)苯甲酰肼(2.5g,14.19mmol)的dce(25ml)的搅拌溶液中。将所得溶液加热回流5分钟。然后减压除去溶剂，并将混合物用n,n-二甲基甲酰胺(25ml)溶解。然后依次加入三氟甲基三甲基硅烷(4.0g,28.38mmol)和乙酸钠(4.7g,56.8mmol)。将反
应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠溶液猝灭并用水稀释。然后用甲基叔丁基醚(100mlx 2)萃取水溶液，减压浓缩，过柱子以得到n
’‑
(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酰肼(2.7g,11.0mmol,77.3％)。m/z247.0[m+h]
+
步骤3:1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)肼盐酸盐向n
’‑
(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酰肼(21.93ml,10.97mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入盐酸(5.43ml,175.47mmol)。将混合物在80℃下加热16h，冷却至室温并减压浓缩。加入乙酸乙酯，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤两次，以得到1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)肼盐酸盐(1.5g,8.4mmol,76.6％)。m/z142.1[m+h]
+
步骤4:4-溴-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑将1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)肼盐酸盐(1g,5.60mmol),2-溴丙二醛(1.0g,6.72mmol)和醋酸(20ml)投入瓶中，室温搅拌过夜。用1mnaoh将反应液调ph＝7并且用乙酸乙酯萃取,有机相用卤水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1—》20/1)得到4-溴-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑(700mg,2.7mmol,48.6％)。m/z 256.9[m+h]
+
步骤5:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑将4-溴-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑(700.0mg,2.72mmol)，联硼酸频那醇酯(1036.9mg,4.08mmol)，pd(dppf)cl2(199.2mg,0.3mmol)，醋酸钾(534.2mg,5.4mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，微波中110℃搅拌反应4h。反应液加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑(828mg,2.7mmol,100.0％)，粗品直接投下一步。m/z 305.0[m+h]
+
[0129]
步骤6:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑(828mg,2.72mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(1239.3mg,3.27mmol)，四(三苯基膦)钯(314.6mg,0.3mmol)，碳酸钾(1128.9mg,8.2mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，油浴中80℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品用过柱子并用石油醚:乙酸乙酯1:1洗脱，得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(200mg,0.4mmol,15.0％)。m/z 490.9[m+h]
+
步骤7:4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(200mg,0.41mmol)，三氟乙酸(2ml,0.4mmol)和溶剂二氯甲烷(4ml)。反应液室温搅拌3h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(118.4mg,0.4mmol,100.0％)。m/z 291.0[m+h]
+
步骤8:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0130]
a)：将4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(118mg,0.41mmol)，di(imidazol-1-yl)methanone(131.9mg,0.8mmol)，三乙胺(0.11ml,0.8mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0131]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(63.0mg,0.49mmol),三乙胺(0.11ml,0.8mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0132]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0133]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(120mg,0.3mmol,66.3％)。m/z 445.9[m+h]
+
步骤9:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺在100ml圆底烧瓶中加入反应物methyl(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(120mg,0.27mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在50℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(65mg,0.2mmol,56.1％)。m/z431.0[m+h]
+
,hplc:98.30％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.67(s,1h),8.27(s,1h),7.78(s,1h),7.41(s,1h),6.99(s,1h),4.33(s,1h),3.63(s,1h),3.50(d,j＝9.4hz,1h),2.35(s,3h),2.10(dd,j＝28.1,19.9hz,2h),1.92(s,2h),1.91(s,6h).实施例6(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0134][0135]
步骤1:3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶将3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.52mmol)，联硼酸频那醇酯(464.0mg,1.83mmol)，pdcl2(dppf)(111.4mg,0.2mmol)，醋酸钾(298.8mg,3.0mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，油浴中100℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品拌硅胶上样过柱子并用乙酸乙酯:石油醚1:20洗脱，得3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.2mmol,80.7％)为淡黄色油状液体。m/z 244.9[m+h]
+
步骤2:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.23mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(580.0mg,1.47mmol)，四(三苯基膦)钯(142.0mg,0.1mmol)，碳酸钾(509.5mg,3.7mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，油浴中80℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶柱上样并用石油醚:乙酸乙酯5:1洗脱，得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(100mg,0.2mmol,18.9％)为无色油状液体。m/z 430.9[m+h]
+
步骤3:4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(100mg,0.23mmol)，三氟乙酸(2ml,0.7mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌
2h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(50mg,0.2mmol,93.5％)。m/z 231.0[m+h]
+
步骤4:(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0136]
a)：将4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(50mg,0.22mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(42.3mg,0.3mmol)，三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0137]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(33.7mg,0.26mmol),三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0138]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0139]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得methyl(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(25mg,0.1mmol,29.9％)。m/z 385.9[m+h]+步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺在10ml圆底烧瓶中加入反应物methyl(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(25mg,0.06mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在40℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(15mg,0.0mmol,60.3％)。m/z 370.9[m+h]
+
,hplc:96.65％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78(d,j＝7.0hz,1h),8.20(s,1h),7.72(d,j＝8.9hz,1h),7.48
–
7.12(m,3h),7.10
–
6.93(m,2h),4.34(s,1h),3.67(d,j＝12.8hz,2h),3.52(q,j＝7.8hz,1h),2.32(s,3h),2.18
–
2.09(m,1h),1.99
–
1.89(m,2h).实施例7(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0140][0141]
步骤1:4-溴-1-(丁-2-基)-吡唑在30ml微波反应管中加入反应物4-溴-1h-吡唑(500mg,3.40mmol),2-丁胺(751.0mg,4.08mmol),碳酸铯(2216.3mg,6.8mmol)和溶剂n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，反应110℃微波反应2h.用water(50ml)淬灭反应。水层用二氯甲烷(50mlx3)萃取。合并ch2cl
2 layer并且用饱和食盐水(50ml)洗涤，na2so4干燥，过滤和浓缩。粗品加入硅胶用10:1石油醚:乙酸乙酯过柱，收集样品4-溴-1-(丁-2-基)-吡唑(500mg,2.5mmol,72.4％)。m/z 202.9[m+h]
+
步骤2:1-(丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼烷-2-基)吡唑
[0142]
将4-溴-1-(丁-2-基)-吡唑(500mg,2.46mmol)，联硼酸频那醇酯(750.1mg,2.95mmol)，pdcl2(dppf)(180.1mg,0.2mmol)，醋酸钾(483.0mg,4.9mmol)投入二氧六环(10ml)中，氮气保护，微波中110℃搅拌反应4h。反应液直接浓缩，粗品拌硅胶上样过柱子并用乙酸乙酯:石油醚1:20洗脱，得1-(丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(300mg,1.2mmol,48.7％)为淡黄色油状液体。m/z 250.9[m+h]
+
步骤3:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0143]
将1-(丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(300mg,1.20mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.76mmol)，四(三苯基膦)钯(73.2mg,0.1mmol)，碳酸钾(262.6mg,1.9mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，80℃搅拌反应5h。反应液直接浓缩，粗品用硅胶柱上样并用乙酸乙酯:石油醚1:5展开，刮大板得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(200mg,0.5mmol,72.3％)为无色油状液体。m/z437.0[m+h]
+
步骤4:4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0144]
在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(200mg,0.46mmol)，三氟乙酸(3ml,0.7mmol)和溶剂二氯甲烷(6ml)。反应液室温搅拌2h，浓缩反应液,加二氯甲烷(20ml)稀释，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(70mg,0.3mmol,64.7％)。m/z 237.0[m+h]
+
步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0145]
a)：将4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺(70mg,0.30mmol)，di(imidazol-1-yl)methanone(57.7mg,0.4mmol)，三乙胺(0.12ml,0.9mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0146]
b)：将(2s)-脯氨酸甲酯(45.9mg,0.36mmol),三乙胺(0.12ml,0.9mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0147]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0148]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(80mg,0.2mmol,69.0％)。m/z 392.0[m+h]
+
步骤6:(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0149]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(80mg,0.20mmol)和氨的甲醇溶液(10ml)，反应液在40℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(1-(丁-2-基)吡唑-4-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(45mg,0.1mmol,57.3％)。m/z 377.0[m+h]
+
,hplc:97.95％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.61(s,1h),7.97(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),6.99(s,1h),4.44
–
4.22(m,2h),3.63(s,1h),3.49(dd,j＝16.7,7.3hz,1h),2.33(s,3h),2.20
–
2.07(m,1h),1.98
–
1.74(m,5h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),0.79(t,j＝7.4hz,3h).
[0150]
实施例8(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0151][0152]
步骤1:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0153]
将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-胺(300mg,1.20mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-溴-1,3-噻唑-2-胺(633.9mg,1.44mmol)，四(三苯基膦)钯(138.6mg,0.1mmol)，碳酸钾(497.3mg,3.6mmol)投入二氧六环(10ml),水(2ml)中，氮气保护，110℃搅拌反应5h。反应液直接浓缩，用过硅胶柱上样并用石油醚:乙酸乙酯5:1洗脱得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.7mmol,57.3％)为黄色类固体。m/z436.9[m+h]
+
步骤2:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0154]
在100ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.69mmol),三乙胺(0.19ml,1.4mmol)和溶剂二氯甲烷(10ml)，在0℃下滴加反应物甲磺酰氯(94.4mg,0.82mmol),继续搅拌2hr.用水淬灭反应。水层用二氯甲烷萃取。合并ch2cl2层并且用饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，过滤和浓缩。粗品加入硅胶用10:1石油醚:乙酸乙酯过柱，收集样品n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(150mg,0.3mmol,42.4％)。m/z 514.9[m+h]
+
步骤3:4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺
[0155]
在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(150mg,0.29mmol)，三氟乙酸(2ml,0.6mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌3h，lc-ms监控反应完全，加饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(70mg,0.2mmol,76.4％)直接投下一步。m/z 314.9[m+h]
+
步骤4:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0156]
a)：将4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(70mg,0.22mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(43.3mg,0.3mmol)，三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0157]
b)：将l-脯氨酸甲酯盐酸盐(44.2mg,0.27mmol),三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0158]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0159]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(70mg,0.1mmol,67.0％)。m/z 469.8[m+h]+
[0160]
步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0161]
在10ml微波反应管中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(50mg,0.11mmol)和氨的甲醇溶液(5ml)，反应液在50℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(5-甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(32mg,0.1mmol,64.9％)为黄色固体。m/z454.9[m+h]
+
,hplc:98.20％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.09(d,j＝2.3hz,1h),7.71(d,j＝2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.36(s,2h),7.00(s,1h),4.33(s,1h),4.01(s,3h),3.70
–
3.60(m,2h),3.55
–
3.44(m,2h),3.13(s,3h),2.35(s,3h),2.14(td,j＝8.5,3.9hz,1h).
[0162]
实施例9(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0163][0164]
步骤1:2-甲氧基-3-环丙基磺酰胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶将环丙基磺酰氯(337.3mg,2.40mmol),2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-胺(500mg,2.00mmol)加入吡啶(5ml)中，室温搅拌过夜，浓缩反应液，加水稀释，用二氯甲烷萃取2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品加入硅胶用1:1石油醚:乙酸乙酯过柱，收集样品2-甲氧基-3-环丙基磺酰胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(300mg,0.8mmol,42.4％)。m/z354.2[m+h]
+
[0165]
步骤2:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺将2-甲氧基-3-环丙基磺酰胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(300mg,0.85mmol)，n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(399.7mg,1.02mmol)，四(三苯基膦)钯(97.9mg,0.1mmol)，碳酸钾(351.2mg,2.5mmol)投入二氧六环
(10ml),水(2ml)中，氮气保护，油浴中80℃搅拌反应3h。反应液直接浓缩，粗品过柱子用石油醚:乙酸乙酯2:1洗脱，得n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.6mmol,65.5％)。m/z540.6[m+h]
+
[0166]
步骤3:4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(300mg,0.55mmol)，三氟乙酸(2ml,0.6mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌3h，lc-ms监控反应完全，加饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(120mg,0.4mmol,63.5％)直接投下一步。m/z 340.4[m+h]
+
[0167]
步骤4:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0168]
a)：将4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(120mg,0.35mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(85.8mg,0.5mmol)，三乙胺(0.10ml,0.7mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。b)：将l-脯氨酸甲酯盐酸盐(70.1mg,0.42mmol),三乙胺(0.10ml,0.7mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0169]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0170]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(100mg,0.2mmol,57.2％)。m/z 495.6[m+h]
+
[0171]
步骤5:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0172]
在10ml微波反应管中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(100mg,0.20mmol)和氨的甲醇溶液(5ml)，反应液在50℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品(2s)-1-(4-甲基-5-(5-环丙基磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(40mg,0.1mmol,41.2％)为白色固体。m/z480.6[m+h]
+
,hplc:99.24％,1h nmr(400mhz,dmso)δ10.80(s,1h),9.42(s,1h),8.09(d,j＝2.2hz,1h),7.72(d,j＝2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.00(s,1h),4.33(s,1h),4.01(s,3h),3.65(s,1h),3.51(d,j＝7.6hz,1h),2.86
–
2.70(m,2h),2.35(s,3h),2.14(d,j＝3.6hz,2h),1.92(s,4h),1.29(s,1h).
[0173]
实施例10(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0174][0175]
步骤1:n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺在100ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(500mg,1.15mmol),三乙胺(0.48ml,3.4mmol)和溶剂二氯甲烷(10ml)，在0℃下滴加反应物三氟甲磺酸酐(387.8mg,1.37mmol),继续搅拌30min.用稀water淬灭反应。水层用二氯甲烷萃取。合并ch2cl2层并且用饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，过滤和浓缩。粗品加入硅胶用10:1石油醚:乙酸乙酯过柱，收集样品n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(150mg,0.3mmol,23.0％)。m/z568.6[m+h]
+
步骤2:4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺在50ml圆底烧瓶中加入反应物n,n-双叔丁氧羰基-4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(150mg,0.27mmol)，三氟乙酸(2ml,0.6mmol)和溶剂二氯甲烷(8ml)。反应液室温搅拌3h，lc-ms监控反应完全，加饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(80mg,0.2mmol,80.3％)直接投下一步。m/z 368.3[m+h]
+
步骤3:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯
[0176]
a)：将4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺(80mg,0.22mmol)，n,n
’‑
羰基二咪唑(52.8mg,0.3mmol)，三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，升温至40℃，反应3h,lc-ms监控反应完全。
[0177]
b)：将l-脯氨酸甲酯盐酸盐(43.2mg,0.26mmol),三乙胺(0.06ml,0.4mmol)和二氯甲烷(10ml)投入瓶中，搅拌10min，充分中和盐酸盐，有白色固体析出，再次加入二氯甲烷(10ml)，至反应体系溶清。
[0178]
c)：将b)加入到a)中，40℃继续反应1h,lc-ms监控反应完全。
[0179]
后处理：向瓶中加入水(30ml)，充分摇匀，分液，水相用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，浓缩，过柱子(乙酸乙酯:石油醚＝1:1),得(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(100mg,0.2mmol,87.9％)。m/z 523.5[m+h]
+
步骤4:(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺
[0180]
在10ml微波反应管中加入反应物(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酸甲酯(100mg,0.19mmol)和氨的甲醇溶液(5ml)，反应液在50℃搅拌3hr.浓缩反应液，粗品乙酸乙酯(5ml)打浆，过滤，烘干，收集样品
(2s)-1-(4-甲基-5-(5-三氟甲磺酰胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺基甲酰基)脯氨酰胺(32mg,0.1mmol,64.9％)为白色固体。m/z508.5[m+h]
+
,hplc:99.41％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),7.74(s,1h),7.57(d,j＝2.3hz,1h),7.42(s,1h),6.99(s,1h),4.33(s,1h),3.87(s,3h),3.64(t,j＝7.1hz,2h),2.69
–
2.50(m,4h),2.32(s,3h),2.13(td,j＝8.4,3.8hz,1h).
[0181]
实施例11pi3k活性检测—htrf实验方法
[0182]
实验材料
[0183]
试剂：pi3-kinase(classⅰ)htrf assay试剂盒(millpore，33-017)、人重组pi3kα蛋白(invitrogen，pv4788)、人重组pi3kβ蛋白(invitrogen，pv6454)、人重组pi3kγ蛋白(invitrogen，pv4786)、人重组pi3kδ蛋白(invitrogen，pv6452)、pf-04691502(selleck，s2743)、byl719(selleck，s2814)、dtt(生工，a100281-0001)、atp(thermo，pv3227)、dmso(生工，67-68-5)。
[0184]
仪器、耗材：多功能酶标仪(tecan，spark 10m)、小型离心机(eppendorf，5425)、台式离心机(eppendorf，5910r)、振荡器(ika，vortex3)、1.5ml离心管(kirgen，kg2211)、384孔白底板(thermo，264706)
[0185]
实验方法
[0186]
一、准备实验所需溶液
[0187]
(1)1
×
反应缓冲液：用dd h2o将4
×
反应缓冲液(mgcl2浓度40mm)稀释为1
×
，加入1m dtt(dtt终浓度5mm)，每次实验现配现用。例如：1ml 1
×
反应缓冲液＝0.25ml4
×
反应缓冲液+0.745ml dd h2o+5μl 1m dtt。
[0188]
(2)atp工作液：用1
×
反应缓冲液稀释10mmatp储液至300μm(反应进行时体系为12μl，atp工作液每孔4μl，反应终浓度100μm)。例如：1mlatp工作液＝30μl 10mm atp储液+970μl 1
×
反应缓冲液，384孔板每孔4μlatp工作液。
[0189]
(3)lipid工作液：用1
×
反应缓冲液稀释1mm pip2储液至终浓度1.5倍(反应进行时体系为12μl，含pip2缓冲液为8μl，因此lipid工作液中pip2浓度应配成终浓度1.5倍)。例如：1ml终浓度2.5μm pip2工作液＝3.75μl 1mm pip2储液+996.25μl 1
×
反应缓冲液。
[0190]
(4)pi3-kinase工作液：用lipid工作液稀释pi3-kinase至所需浓度，pi3-kinase工作液每孔4μl。例如：pi3kα检测条件为0.2ng酶/孔，pi3kα储液浓度为230ng/μl，实验中从-80℃冰箱取出酶，震荡混匀后快速离心，取0.5μl储液加入22.5μl lipid工作液稀释得到5ng/μl酶液，如实验需要50个反应，则需10ng酶，取2μl 5ng/μl酶液(0.2ng/孔
×
50孔/5ng/μl)加入200μl lipid工作液中(4μl/孔
×
50孔)。
[0191]
(5)化合物稀释：先用dmso稀释化合物为终浓度30倍，再用lipid工作液稀释为终浓度3倍，每孔4μl。例如：pf-04691502储液浓度10mm，检测终浓度为20nm和100nm，先取2μl 10mm储液加到198μldmso中，混匀得到100μm pf-04691502。再取3μl 100μm pf-04691502加97μl dmso，混匀得到3μm pf-04691502(30*100nm)，取5μl 3μm pf-04691502加20μl dmso得到0.6μm pf-04691502(30*20nm)。分别取1μl 3μm和0.6μm的pf-04691502dmso溶液加9μl lipid工作液稀释10倍，震荡混匀得到300nm和60nm pf-04691502(终浓度3倍)，384孔板每孔加入4μl则反应终浓度分别为100nm和20nm。
[0192]
(6)反应终止液：终止液a和终止液b以3:1比例混匀，384孔板每孔3μl反应终止液。
[0193]
(7)反应检测混合液：dmc:dma:dmb＝18:1:1，384孔板每孔3μl反应检测混合液。
[0194]
二、实验过程
[0195]
(1)在384孔板中设置测试孔、0％抑制率对照孔、100％抑制率对照孔。
[0196]
(2)在测试孔加入4μl/孔pi3-kinase工作液，0％抑制率对照孔中加入4μl/孔pi3-kinase工作液，100％抑制率对照孔加入4μl/孔lipid工作液。
[0197]
(3)在测试孔中加入4μl/孔配好的梯度浓度化合物，0％抑制率对照孔中加入4μl/孔lipid工作液，100％抑制率对照孔中加入4μl/孔lipid工作液。
[0198]
(4)各孔分别加入4μl/孔atp工作液。
[0199]
(5)使用eppendorf台式离心机2000rpm离心5s以去除气泡，密封，室温避光孵育30分钟。
[0200]
(6)各孔分别加入3μl/孔反应终止液和3μl/孔反应检测混合液。
[0201]
(7)使用eppendorf台式离心机2000rpm离心5s以去除气泡，密封，室温避光孵育2h。
[0202]
(8)使用tecan多功能酶标仪检测荧光值，选择时间分辨荧光、激发波长320nm、发射波长620nm和665nm，检测得到发射波长在620nm和665nm的两组荧光数据(f
665nm
和f
620nm
)。
[0203]
(9)计算：首先计算荧光比值ratio＝f
665nm
/f
620nm
，然后通过各孔ratio值计算化合物对pi3-kinase活性的抑制率，公式如下：
[0204]
inhibition(％)＝(ratio
测试孔-ratio
0％抑制率对照孔
)/(ratio
100％抑制率对照孔-ratio
0％抑制率对照
[0205]
孔
)
×
100％
[0206]
(10)在graphpad prism 6.00软件中，新建一个“xy”数据表，x列填入化合物浓度，y列填入各孔相应抑制率；点击“analyze”，选择“transform”，勾选“transform x values usingx＝log(x)”，将x轴数据转换为相应log值；再次点击“analyze”，选择“nonlinear regression(curve fit)”，在“dose-response-stimulation”中选择“log(agonist)vs.normalized response”，在数据变换的非线性拟合表中即可得到各化合物在该次试验中ec
50
。结果如表1所示：
[0207]
表1本发明化合物pi3k活性检测结果
[0208][0209]
注：pf-04691502为pi3kα、pi3kβ、pi3kγ、pi3kδ全抑制剂，对pi3-kinase四种亚型均有较强的抑制；byl719为pi3kα选择性抑制剂，仅对pi3kα有明显抑制活性。
[0210]
从上表可以看出，本发明化合物具有较强的选择性，为pi3kα选择性抑制剂，且抑制效果优于byl719，具有预料不到的技术效果。
[0211]
产业上的可应用性
[0212]
本发明化合物具有较强的选择性，为pi3kα选择性抑制剂，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
[0213]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种式(i)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：其中，a环选自5-14元杂芳基，所述5-14元杂芳基含有1至3个选自n、o和s的杂原子；r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-8
烷基、卤素取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、-nhs(o)2r3；m为0、1、2、3或4；r2选自-h、氘、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、卤素；r3选自c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、卤素取代的c
1-8
烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至3个选自n、o和s的杂原子；进一步的，a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至2个选自n、o和s的杂原子；再进一步的，a环选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基含有1至2个选自n的杂原子；更进一步的，a环选自吡啶基、吡唑基、吡唑并吡啶基；最优选的，a环选自3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3；进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3；再进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3；更进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、氟取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、-nhs(o)2r3；进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-nhs(o)2r3；
又进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、h、氘、叔丁基、异丙基、甲氧基、环丁基、环戊基、-nhs(o)2r3；r3选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基；进一步的，r3选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基；进一步的，r3选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；最优选的，r3选自甲基、环丙基、-cf3；最优选的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、h、氘、叔丁基、异丙基、甲氧基、环丁基、环戊基、4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：r2选自-h、氘、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素；优选的，r2选自-h、氘、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤素；更优选的，r2选自-h、氘、c
1-4
烷基；优选的，r2选自-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；最优选的，r2选自-h、氘、甲基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：m为0、1、2或3；优选的，m为0、1或2。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：选自选自7.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：具有式ⅱ所示结构：
其中，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-8
烷基、卤素取代的c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；优选的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、-oh、卤素、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基；进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基；再进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；更进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、c
1-4
烷基、氟取代的c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；更进一步的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；最优选的，r1独立地选自相同或不同的-h、氘、叔丁基、异丙基、h、氘、叔丁基、异丙基、环丁基、环戊基。8.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：具有式ⅲ所示结构：其中，r3选自c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、卤素取代的c
1-8
烷基；优选的，r3选自c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基；进一步的，r3选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基；进一步的，r3选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟、氯和/或溴取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；最优选的，r3选自甲基、环丙基、-cf3。9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：其选自下列化合物：
10.药物组合物，其特在在于，包含权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的辅助性成分。11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物在制备pi3kα抑制剂或者用于治疗与pi3kα表达异常相关疾病的药物中的用途。12.权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或改善和/或治疗癌症的药物中的用途。13.预防和/或改善和/或治疗与pi3kα表达异常相关疾病的方法，向有需要的患者施用权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物。

技术总结
本发明涉及一种噻唑类化合物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。所述化合物是一类全新的PI3Kα抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其可用于治疗和/或预防PI3Kα蛋白活性异常相关的疾病，具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。


技术研发人员：邓舟 周游 刘跃 李灵杰 王雨蝶 潘德思 李志斌 鲁先平
受保护的技术使用者：深圳微芯生物科技股份有限公司
技术研发日：2023.03.30
技术公布日：2023/10/19