一种含JAK抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途与流程

一种含jak抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含jak抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.jak抑制剂可选择性抑制jak激酶，阻断jak/stat通路，jak-stat信号通路是近年来发现的一条有细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员，分别是jak1、jak2、tyk2和jak3，前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而jak3仅存在于骨髓和淋巴系统。临床上jak抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎极银屑病等治疗药物。
3.目前已经有多个jak抑制剂进入临床研究，多数jak抑制剂选择性较差，一般对家族4个激酶都具有抑制作用，quintas-cardama a等的研究表明，选择性jak抑制剂在临床试验中用于类风湿性关节炎(ra)、牛皮癣和其他自身免疫性疾病，可显著减小患者脾脏体积，改善患者的临床症状，提高生活质量。目前fda已批准两种类型jak抑制剂，它们分别是跨国制药公司诺华制药研发的产品鲁索替尼(ruxolitinib)和辉瑞制药研发的托法替尼(tofacitinib)。鲁索替尼通过对jak通路的抑制，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号，是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的口服药物，而托法替尼是首个获批用于ra治疗的口服jak抑制剂。
4.斑秃是一种常见的非瘢痕性炎症性脱发性疾病，其发病原因及机制尚不完全清楚，目前主要公认的机制是t细胞介导的器官特异性的自身免疫性疾病。斑秃患者生长期毛囊的免疫赦免结构遭到破坏，从而导致毛囊产生自身免疫性炎症，改变毛囊周期，毛发提早进入休止期。许多参与自身免疫性和炎症性疾病发病机制的细胞因子均通过jak/stat信号通路来传递细胞内信号。
5.特应性皮炎(ad)是一种瘙痒性湿疹性皮炎，其症状随着缓解和复发而有着长期的波动，目前局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂是控制特应性皮肤炎症的主要手段，然而这些药物存在安全隐患，具有比较严重刺激皮肤萎缩和毛细血管扩张等副作用。特应性皮炎的病理为免疫学异常，其表现形式为皮肤屏障功能障碍和瘙痒。
6.临床研究证明jak抑制剂对自身免疫性疾病具有很好的疗效，但是目前大多数jak抑制剂都是口服药物，口服药物是全身用药，会产生较大的副作用。如式i所示的jak抑制剂或如式ii所示的jak抑制剂(该化合物在专利cn103936757a和wo2014111037a中进一步描述)可以与jak蛋白结合，从而抑制jak磷酸化，导致下游的stat磷酸化受阻，阻断多种炎性细胞因子的信号转导，从而抑制依赖jak/stat通路的相关因子，如ifn-γ、il-6及il-15等信号转导，阻断细胞内信号转导，抑制免疫细胞激活和t细胞介导的炎症性疾病。
7.

技术实现要素：

8.本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中jak抑制剂长期口服给药造成的全身系统药物暴露的安全隐患，而提供了一种含jak抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途。本发明的含jak抑制剂的药物组合物局部外用，具有渗透效果好、稳定性好，并且副作用小的优势。
9.本发明主要是通过以下技术手段解决上述技术问题的。
10.本发明提供了一种含jak抑制剂的药物组合物，其包括下列以质量分数计的组分：0.1％-3％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂；
11.所述溶剂选自水、甘油、聚乙二醇400、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇和乙醇中的一种或多种；
12.所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、尿素、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲、肉豆蔻酸异丙酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单辛酸甘油酯、辛酸葵酸单双甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；
[0013][0014]
本发明某一实施方案中，所述含jak抑制剂的药物组合物，其包括下列以质量分数
计的组分：0.1％-3％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂；
[0015]
所述溶剂选自水、甘油、聚乙二醇400、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇和乙醇中的一种或多种；
[0016]
所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、尿素、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单辛酸甘油酯、辛酸葵酸单双甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。本发明某一实施方案中，所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数优选为0.3％～2.5％，更优选为0.5％～2％，例如为0.5％或2％。
[0017]
本发明某一实施方案中，所述溶剂的质量分数优选为38％～90％；更优选为40％～88％，例如为40％、45％、69.3％、81％、82.5％或87.94％；特别优选为78％～85％，例如为81％或82.5％。
[0018]
本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂的质量分数优选为8％～60％；更优选为10％～58％，例如为10.06％、17％、28.7％、53％或58％；特别优选为15％～19％，例如为17％。
[0019]
本发明某一实施方案中，所述溶剂优选选自聚乙二醇400、二甲基亚砜、丙二醇和乙醇中的一种或多种，例如为聚乙二醇400；聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合溶剂；聚乙二醇400、丙二醇和乙醇的混合溶剂；或聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合溶剂。
[0020]
本发明某一实施方案中，所述溶剂更优选选自聚乙二醇400、二甲基亚砜和丙二醇中的一种或多种，特别优选为聚乙二醇400、二甲基亚砜和丙二醇的混合溶剂。
[0021]
本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂优选选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲和没食子酸丙酯中的一种或多种，例如为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和油酸的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和薄荷醇的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和咪脲的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和氮酮的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂；或者，二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的混合透皮促进剂。
[0022]
本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂更优选选自二乙二醇单乙基醚和油酸中的一种或两种，特别优选为二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂。
[0023]
本发明某一实施方案中，当所述溶剂为聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比优选为6:1～10:1，更优选为7:1～9:1，例如为8:1。
[0024]
本发明某一实施方案中，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和乙醇的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和丙二醇的质量比优选为2:1～6:1，更优选为3:1～5:1，例如为4:1。所述丙二醇和乙醇的质量比优选为1:1～1:3，更优选为1:1.5～1:2.5，例如为1:2。
[0025]
本发明某一实施方案中，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合
溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比可以为3:1～10:1。所述丙二醇和二甲基亚砜的质量比可以为3:1～9:1。
[0026]
本发明某一实施方案中，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比优选为6:1～10:1，更优选为7:1～9:1，例如为8:1或8.3:1。所述丙二醇和二甲基亚砜的质量比优选为5:1～9:1，更优选为6:1～8:1，例如为7.2:1。
[0027]
本发明某一实施方案中，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比可以为4:1。所述丙二醇和二甲基亚砜的质量比可以为3.794:1。
[0028]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和油酸的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和油酸的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.57:1。所述没食子酸丙酯和油酸的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.71:1。
[0029]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和己二酸二异丙酯的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.57:1。所述没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.71:1。
[0030]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和薄荷醇的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的质量比优选为150:1～430:1，更优选为160:1～420:1，例如为166.67:1或416.67:1。所述没食子酸丙酯和薄荷醇的质量比优选为530:1～730:1，更优选为540:1～720:1，例如为549:1或715.67:1。
[0031]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和n-甲基吡咯烷酮的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.57:1。所述没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的质量比优选为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.71:1。
[0032]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和咪脲的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和咪脲的质量比优选为610:1～640:1，更优选为620:1～630:1，例如为625:1。所述没食子酸丙酯和咪脲的质量比优选为810:1～840:1，更优选为820:1～830:1，例如为824:1。
[0033]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和氮酮的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和氮酮的质量比优选为4:1～8:1，更优选为5:1～7:1，例如为6.27:1。
[0034]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和油酸的质量比优选为1.2:1～1.6:1，更优选为1.3:1～1.5:1，例如为1.43:1。
[0035]
本发明某一实施方案中，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的质量比优选为150:1～180:1，更优选为160:1～170:1，例如为166.67:1。
[0036]
本发明某一实施方案中，所述含jak抑制剂的药物组合物由所述0.1％-3％的式i
所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂组成。
[0037]
本发明某一实施方案中，所述含jak抑制剂的药物组合物优选由下列任一方案所示的组分组成：
[0038]
方案一：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的油酸。
[0039]
方案二：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的己二酸二异丙酯。
[0040]
方案三：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.94％的没食子酸丙酯和0.06％的薄荷醇。
[0041]
方案四：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的n-甲基吡咯烷酮。
[0042]
方案五：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、42.94％的没食子酸丙酯、0.06％的薄荷醇和5％的二甲基亚砜。
[0043]
方案六：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.96％的没食子酸丙酯和0.04％的咪脲。
[0044]
方案七：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、39.6％的聚乙二醇400、24.75％的二乙二醇单乙基醚、9.9％的丙二醇、19.8％的乙醇和3.95％的氮酮。
[0045]
方案八：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、36％的丙二醇、7％的油酸和5％的二甲基亚砜。
[0046]
方案九：0.5％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、41.5％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、36％的丙二醇、7％的油酸和5％的二甲基亚砜。
[0047]
方案十：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、37.94％的丙二醇、0.06％的薄荷醇和10％的二甲基亚砜。
[0048]
方案十一：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.96％的没食子酸丙酯和0.06％的咪脲。方案十二：2％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.96％的没食子酸丙酯和3.96％的咪脲。
[0049]
以上百分比均为质量百分比。
[0050]
本发明某一实施方案中，上述方案一至方案十中，所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐优选为式i所示化合物。本发明某一实施方案中，上述方案一至方案十二中，所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐优选为式i所示化合物。
[0051]
本发明某一实施方案中，所述含jak抑制剂的药物组合物更优选由所述方案八或方案九所示的组分组成。
[0052]
本发明某一实施方案中，所述药物组合物可以配制成膏剂，凝胶剂，溶液剂，喷雾剂，混悬剂，优选为溶液剂。
[0053]
上述含jak抑制剂的药物组合物的每个实施方案中，所述式i所示化合物可以替换为式ii所示的化合物；
[0054][0055]
本发明还提供了所述含jak抑制剂的药物组合物的制备方法，所述制备方法可包括以下步骤：将如上所述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、所述的溶剂和所述的透皮促进剂混合，即可。
[0056]
本发明某一实施方案中，所述含jak抑制剂的药物组合物的制备方法优选包括以下步骤：将所述溶剂和所述透皮促进剂混合后，将如上所述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐溶解于其中，即得所述含jak抑制剂的药物组合物。所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐优选为所述式i所示化合物。
[0057]
在本发明某一实施方案中，所述溶解的方式可为超声或加热方式或两者结合。所述的加热优选水浴加热。所述加热的温度优选60℃～70℃。
[0058]
本发明某一实施方案中，当所述含jak抑制剂的药物组合物包含二甲基亚砜(例如所述的药物组合物为方案五、方案八、方案九或方案十时)时，其制备方法优选包括以下步骤：
[0059]
(1)将所述组分中的二甲基亚砜和式i所示化合物或其药学上可接受的盐混合，得一混合液；
[0060]
(2)将所述组分中除二甲基亚砜和式i所示化合物或其药学上可接受的盐以外的所有组分混合，得一混合液；
[0061]
(3)将步骤(1)的混合液和步骤(2)的混合液混合，即得所述含jak抑制剂药物组合物。
[0062]
优选地，所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐为所述式i所示化合物。
[0063]
优选地，步骤(3)中，所述混合为将步骤(2)的混合液加入到步骤(1)的混合液中。
[0064]
优选地，步骤(1)的混合液和步骤(2)的混合液分别通过搅拌混合均匀。所述搅拌的转速优选1500rpm-2500rpm，例如为2000rmp。
[0065]
本发明某一实施方案中，制备得到的含jak抑制剂的药物组合物优选放置室温避光保存。
[0066]
上述含jak抑制剂的药物组合物的制备方法的每个实施方案中，所述式i所示化合物可以替换为式ii所示的化合物；
[0067][0068]
本发明还提供了一种外用搽剂，所述外用搽剂可包括所述含jak抑制剂的药物组合物。
[0069]
本发明还提供了一种所述含jak抑制剂的药物组合物或所述外用搽剂在预防、缓解或治疗与jak激酶相关的皮肤类自身免疫性疾病中的用途。
[0070]
在本发明某一实施方案中，所述皮肤类自身免疫性疾病优选选自斑秃脱发、特应性皮炎和银屑病中的一种或多种。
[0071]
本发明中，所述溶剂可以促进活性成分溶解。所述透皮促进剂可以促进活性成分渗透。在一些情况下，所述溶剂也可以促进活性成分渗透。所述透皮促进剂也可以促进活性成分溶解。
[0072]
本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
[0073]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0074]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0075]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种新的含有jak抑制剂的外用搽剂的药物组合物，该药物组合物有宽泛的安全窗，具有很好的渗透性和稳定性。
附图说明
[0076]
图1为2％(w/w)规格制剂c、d和e体外渗透试验的平均累计渗透率；
[0077]
图2为2％(w/w)规格制剂f11、a2和e2体外渗透试验的平均累计渗透率。
具体实施方式
[0078]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0079]
实施例1：式i所示化合物在不同溶剂中的饱和溶解度测试
[0080]
表1
[0081]
溶剂溶解度(mg/ml)二甲基亚砜302.13聚乙二醇40026.65二乙二醇单乙基醚14.04乙酸乙酯2.34丙二醇0.99无水乙醇0.24油酸0.23甘油0.07中链甘油三酯0.075大豆油0.018玉米油0.014橄榄油0.014ph2磷酸缓冲液0.016ph4磷酸缓冲液0.001ph6磷酸缓冲液0.001ph8磷酸缓冲液0.001纯水0.001
[0082]
实施例2：制备包含2％(w/w)式i所示化合物的药物组合物
[0083]
表2
[0084][0085][0086]
制备方法：
[0087]
(1)根据表2比例，配制9.8g空白处方a、b、c、d、e和h，称量完毕后，用力振摇，超声
使其混合均匀。
[0088]
(2)分别称量六份0.1g活性成分式i所示化合物于带盖干净小瓶中，分别加入4.9g上述配制的空白处方溶液。
[0089]
(3)室温持续超声30min，样品不能溶清，将样品放置在70℃水浴中加热，样品全部溶解澄清，放置室温避光备用。
[0090]
实施例3：制备包含2％(w/w)式i所示化合物的药物组合物
[0091]
表3
[0092][0093]
制备方法：
[0094]
(1)根据表3比例，配制9.8g空白处方f11，a2，e2，称量完毕后，用力振摇，超声使其混合均匀。
[0095]
(2)分别称量三份0.1g活性成分式i所示化合物于带盖干净小瓶中，分别加入4.9g上述配制的空白处方溶液。
[0096]
(3)超声30min处方e2溶清，f11，a2继续70℃水浴加热5min，超声2min f11溶清，继续加热2min处方a2溶清，放置室温避光备用。
[0097]
实施例4：体外渗透试验(ivpt)
[0098]
(1)实验前准备
[0099]
开启透皮扩散仪，设定参数：温度：32℃，转速：600rpm，选取相应处方个数的干净扩散接收池并编号，记录瓶身上标定体积。尽量选取一块大鼠皮肤平行做相应处方个数的扩散池的实验。取出后趁冷剃毛，剪下相应处方个与供给室外径相近的类圆形鼠皮。用夹具固定鼠皮后，加入空白接收池溶液(0.1
×
pbs)。加入过程中注意排除气泡，将相应处方个数的接收池依次放入透皮扩散仪上，32℃恒温30min，使空白接收池溶液温度到达32℃，即可开始实验。
[0100]
(2)实验操作
[0101]
在各接收池上方加入对应编号制剂原型处方溶液，每个处方均加入20ul，逐滴添加，并用枪头涂布均匀。实验过程中观察各扩散池上口皮肤上药物溶液状态。设置18h，24h，36h，48h取样时间。各取样点取样前5min，补充空白接收池溶液至嘴部，并用对应编号注射
器及16号大鼠灌胃针对各扩散接收池溶液进行润洗。润洗完毕后，取样2ml，放置5ml离心管内，编号。离心条件：12000rpm，室温10min，离心后，取上清液，进液相检测。取样离心完毕后，补充空白接收池溶液至各扩散接收池取样口，加液至嘴部，观察制剂透皮情况，48h取样后不再补液，关闭仪器。
[0102]
各时间点取样离心过滤后，进行液相检测，液相检测分析方法如下表：
[0103]
表4
[0104][0105][0106]
(3)实验后鼠皮处理
[0107]
抽尽接收池溶液后，将各编号的扩散接收池装置用空白稀释剂(乙腈：水＝4:1)洗涤鼠皮上残留药液。将各编号扩散池上的鼠皮分别取下，剃毛部分用粗滤纸擦干。与接收池接触部分用水冲洗后用粗滤纸擦干放置于已标签编号的对应匀浆管内，称重，冰箱-20℃条件储存并进行lc-ms检测。
[0108]
(4)接收池取样检测结果
[0109]
分别检测2％(w/w)规格的c，d，e，f11，a2，e2六个制剂在各取样点的平均累积渗透率。
[0110]
(5)实验结果
[0111]
表5：2％(w/w)规格制剂c，d，e体外渗透试验各取样时间点的平均累积渗透率
[0112][0113]
根据图1和表5的结果可知，制剂c，d，e体外渗透试验各取样时间点的平均累计渗透率由大到小顺序依次为d＞e＞c。
[0114]
表6：2％(w/w)规格制剂f11，a2，e2体外渗透试验各取样时间点的平均累积渗透率
[0115][0116][0117]
根据图2和表6结果可知：制剂a2体外渗透试验在48h内的平均累积渗透率显著高于制剂e2，f11。
[0118]
实施例5：制剂a2，e稳定性试验
[0119]
(1)制剂a2，e溶液稳定性样品制备
[0120]
表6
[0121][0122]
空白处方配制；处方量称取各辅料，置于干净带盖玻璃瓶内，室温下磁力搅拌30min，使辅料完全溶清，得到澄清透明液体，待用。
[0123]
含药处方配制：精确称取活性成分式i所示化合物于干净小瓶中，按处方比例加入上一步配制的空白溶液，于70℃水浴下磁力搅拌40min，再超声10min，使活性成分式i所示化合物完全溶解，得到澄清透明黄色溶液。
[0124]
(2)制剂a2，e溶液稳定性放样方案
[0125]
表7
[0126][0127]
(3)制剂a2，e溶液稳定性结果：
[0128]
表8
[0129]
[0130][0131][0132]
实验证明：制剂a2和制剂e很稳定，并且在透明瓶和棕色瓶中的稳定性无显著差
异。
[0133]
实施例6：制剂a2的2％(w/w)规格的制备工艺
[0134]
(1)制剂a2的2％(w/w)规格的处方组成
[0135]
表9
[0136][0137]
(2)制备步骤
[0138]
a.配制中间体1
[0139]
表10
[0140][0141]
称取处方量原料药式i所示化合物于处方量二甲基亚砜中，以2000rpm转速搅拌5min使原料药式i所示化合物溶解完全，即得中间体1，备用。
[0142]
b.配制混合溶剂
[0143]
表11
[0144][0145]
按照上表比例称取其余辅料于另一容器中，以2000rpm转速搅拌混合5min使充分混合，制备成混合溶剂备用。
[0146]
c.配制中间体2
[0147]
将步骤b中的混合溶剂转移至步骤a的中间体1中，2000rpm转速搅拌约10分钟使充分混合，得中间体2。
[0148]
d.中间体控制
[0149]
混合均匀度检测：
[0150]
于中间体2药液上中下三层分别取样，每一层不同位置分别取三个点的样品，每个点取约1g，检测混合均匀度，计算rsd值。
[0151]
含量检测：
[0152]
于中间产品2药液上中下三层各取样约1g，混合成一份样品检测溶液含量。
[0153]
e.灌装
[0154]
中控合格后，采用液体灌装机将中间体2灌装至中硼硅玻璃管制注射剂瓶(棕色)中，调节灌装机，使装量为约3.7g/瓶，装量范围3.7g/瓶～4.07g/瓶，并用注射液用卤化丁基橡胶塞(溴化)和抗生素瓶用铝塑组合盖进行封口包装。
[0155]
实施例7：制剂a2的0.5％(w/w)规格的制备工艺
[0156]
(1)制剂a2的0.5％(w/w)规格的处方组成
[0157]
表12
[0158][0159]
(2)制备步骤
[0160]
根据制剂a2的0.5％(w/w)规格的处方组成，参考实施例6的制备步骤过程完成制备。
[0161]
实施例8：制剂a2的2％(w/w)规格的稳定性研究
[0162]
表13
[0163]
[0164][0165]
实施例9：制剂a2规格2％(w/w)规格的加速稳定性试验
[0166]
表14
[0167][0168]
实施例10：制剂a2规格0.5％(w/w)规格的稳定性研究
[0169]
表15
[0170][0171]
实施例11：制剂a2规格0.5％(w/w)规格的加速稳定性试验
[0172]
表16
[0173]
[0174][0175]
实验证明，制剂a2规格2％(w/w)和规格0.5％(w/w)在光照、高温、高湿的环境下都有较好的稳定性。
[0176]
实施例12：制备包含2％(w/w)式ii所示化合物的药物组合物
[0177]
表17
[0178][0179]
制备方法：除活性成分不同，其余按照实施例2的制备方法进行制备。
[0180]
实施例13：制备包含2％(w/w)式ii所示化合物的药物组合物
[0181]
表18
[0182]
[0183][0184]
制备方法：除活性成分不同，其余按照实施例3的制备方法进行制备。
[0185]
实施例14：体外渗透试验(ivpt)
[0186]
按照实施例4的实验步骤分别对3、4、5、7、8和9六个制剂进行体外平均累计渗透率的检测，检测结果如表19和表20所示：
[0187]
表19：2％(w/w)规格制剂3，4，5体外渗透试验各取样时间点的平均累积渗透率
[0188][0189]
根据表19的结果可知，制剂3，制剂4，制剂5体外渗透试验各取样时间点的平均累计渗透率由大到小顺序依次为4＞5＞3。
[0190]
表20：2％(w/w)规格制剂7，8，9体外渗透试验各取样时间点的平均累积渗透率
[0191][0192]
根据表20结果可知：制剂8体外渗透试验在48h内的平均累积渗透率显著高于制剂
9和制剂7。
[0193]
实施例15：制剂8的2％(w/w)规格的制备工艺
[0194]
(1)制剂8的2％(w/w)规格的处方组成
[0195]
表21
[0196][0197]
(2)制备步骤
[0198]
根据制剂8的2％(w/w)规格的处方组成，参考实施例6的制备步骤过程完成制备。
[0199]
实施例16：制剂8的0.5％(w/w)规格的制备工艺
[0200]
(1)制剂8的0.5％(w/w)规格的处方组成
[0201]
表22
[0202][0203]
(2)制备步骤
[0204]
根据制剂8的0.5％(w/w)规格的处方组成，参考实施例6的制备步骤过程完成制备。
[0205]
实施例17：制剂8的2％(w/w)规格的稳定性研究
[0206]
表23
[0207]
[0208][0209]
实施例18：制剂8规格2％(w/w)规格的加速稳定性试验
[0210]
表24
[0211][0212]
实施例19：制剂8规格0.5％(w/w)规格的稳定性研究
[0213]
表25
[0214][0215]
实施例20：制剂8规格0.5％(w/w)规格的加速稳定性试验
[0216]
表26
[0217][0218]
实验证明，制剂8规格2％(w/w)和规格0.5％(w/w)在光照、高温、高湿的环境下都有较好的稳定性。

技术特征：
1.一种含jak抑制剂的药物组合物，其特征在于，其包括下列以质量分数计的组分：0.1％-3％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂；所述溶剂选自水、甘油、聚乙二醇400、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇和乙醇中的一种或多种；所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、尿素、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单辛酸甘油酯、辛酸葵酸单双甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为0.3％～2.5％；和/或，所述溶剂的质量分数为38％～90％；优选为40％～88％，例如为40％、45％、69.3％、81％、82.5％或87.94％；和/或，所述透皮促进剂的质量分数为8％～60％；优选为10％～58％，例如为10.06％、17％、28.7％、53％或58％；和/或，所述溶剂选自聚乙二醇400、二甲基亚砜、丙二醇和乙醇中的一种或多种，例如为聚乙二醇400；聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合溶剂；聚乙二醇400、丙二醇和乙醇的混合溶剂；或者，聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合溶剂；和/或，所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲和没食子酸丙酯中的一种或多种，例如为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和油酸的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和薄荷醇的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和咪脲的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和氮酮的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂；或者，二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的混合透皮促进剂。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为0.5％～2％，例如为0.5％或2％；
和/或，所述溶剂的质量分数为78％～85％，例如为81％或82.5％；和/或，所述透皮促进剂的质量分数为15％～19％，例如为17％；和/或，所述溶剂选自聚乙二醇400、二甲基亚砜和丙二醇中的一种或多种，例如为聚乙二醇400、二甲基亚砜和丙二醇的混合溶剂；和/或，所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚和油酸中的一种或两种，例如为二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂。4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，当所述溶剂为聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比为6:1～10:1，优选为7:1～9:1，例如为8:1；和/或，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和乙醇的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和丙二醇的质量比为2:1～6:1，优选为3:1～5:1，例如为4:1；所述丙二醇和乙醇的质量比为1:1～1:3，优选为1:1.5～1:2.5，例如为1:2；和/或，当所述溶剂为聚乙二醇400、丙二醇和二甲基亚砜的混合溶剂时，所述聚乙二醇400和二甲基亚砜的质量比为3:1～10:1，优选为6:1～10:1，更优选为7:1～9:1，例如为8:1或8.3:1；所述丙二醇和二甲基亚砜的质量比为3:1～9:1，优选为5:1～9:1，更优选为6:1～8:1，例如为7.2:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和油酸的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和油酸的质量比为2:1～5:1，优选为3:1～4:1，例如为3.57:1；所述没食子酸丙酯和油酸的质量比为2:1～5:1，优选为3:1～4:1，例如为3.71:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和己二酸二异丙酯的质量比为2:1～5:1，优选为3:1～4:1，例如为3.57:1；所述没食子酸丙酯和己二酸二异丙酯的质量比为2:1～5:1，优选为3:1～4:1，例如为3.71:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和薄荷醇的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的质量比为150:1～430:1，优选为160:1～420:1，例如为166.67:1或416.67:1；所述没食子酸丙酯和薄荷醇的质量比为530:1～730:1，优选为540:1～720:1，例如为549:1或715.67:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和n-甲基吡咯烷酮的质量比为2:1～5:1，优选为3:1～4:1，例如为3.57:1；所述没食子酸丙酯和n-甲基吡咯烷酮的质量比为2:1～5:1，更优选为3:1～4:1，例如为3.71:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、没食子酸丙酯和咪脲的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和咪脲的质量比为610:1～640:1，优选为620:1～630:1，例如为625:1；所述没食子酸丙酯和咪脲的质量比为810:1～840:1，优选为820:1～830:1，例如为824:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和氮酮的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和氮酮的质量比为4:1～8:1，优选为5:1～7:1，例如为6.27:1；和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和油酸的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和油酸的质量比为1.2:1～1.6:1，优选为1.3:1～1.5:1，例如为1.43:1；
和/或，当所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和薄荷醇的质量比为150:1～180:1，优选为160:1～170:1，例如为166.67:1。5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述含jak抑制剂的药物组合物由所述的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、所述的溶剂和所述的透皮促进剂组成。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述含jak抑制剂的药物组合物由下列任一方案所示的组分组成：方案一：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的油酸；方案二：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的己二酸二异丙酯；方案三：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.94％的没食子酸丙酯和0.06％的薄荷醇；方案四：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、26％的没食子酸丙酯和7％的n-甲基吡咯烷酮；方案五：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、42.94％的没食子酸丙酯、0.06％的薄荷醇和5％的二甲基亚砜；方案六：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、25％的二乙二醇单乙基醚、32.96％的没食子酸丙酯和0.04％的咪脲；方案七：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、39.6％的聚乙二醇400、24.75％的二乙二醇单乙基醚、9.9％的丙二醇、19.8％的乙醇和3.95％的氮酮；方案八：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、36％的丙二醇、7％的油酸和5％的二甲基亚砜；方案九：0.5％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、41.5％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、36％的丙二醇、7％的油酸和5％的二甲基亚砜；方案十：2％的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、40％的聚乙二醇400、10％的二乙二醇单乙基醚、37.94％的丙二醇、0.06％的薄荷醇和10％的二甲基亚砜；以上百分比均为质量百分比。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为膏剂，凝胶剂，溶液剂，喷雾剂，混悬剂，优选为溶液剂。8.一种如权利要求1-7任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将所述式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐、所述的溶剂和所述的透皮促进剂混合，即可。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将所述溶剂和所述透皮促进剂混合后，将所述的式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐溶解于其中，即得所述含jak抑制剂的药物组合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐为所述式i所示化合物或式ii所示化合物；和/或，所述溶解的方式为超声或加热方式或两者结合；所述的加热优选水浴加热；所述加热的温度优选60℃～70℃。11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物包含二甲基亚砜时，所述药物组合物的制备方法包括下列步骤：(1)将所述组分中的二甲基亚砜和式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐混合，得一混合液；(2)将所述组分中除二甲基亚砜和式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐以外的所有组分混合，得一混合液；(3)将步骤(1)的混合液和步骤(2)的混合液混合，即得所述含jak抑制剂药物组合物。12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物为所述方案五、所述方案八、所述方案九或所述方案十所示的药物组合物；和/或，所述式i所示化合物或式ii所示化合物或其药学上可接受的盐为所述式i所示化合物或式ii所示化合物；和/或，步骤(3)中，所述混合为将步骤(2)的混合液加入到步骤(1)的混合液中；和/或，步骤(1)的混合液和步骤(2)的混合液分别通过搅拌混合均匀；所述搅拌的转速优选1500rpm-2500rpm，例如为2000rmp。13.一种外用搽剂，所述外用搽剂包括如权利要求1-7任一项所述的药物组合物。14.一种如权利要求1-7任一项所述的药物组合物或如权利要求13所述的外用搽剂在预防、缓解或治疗与jak激酶相关的皮肤类自身免疫性疾病中的用途；所述皮肤类自身免疫性疾病优选选自斑秃脱发、特应性皮炎和银屑病中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种含JAK抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途，具体公开了一种含JAK抑制剂的药物组合物，其包括下列以质量分数计的组分：0.1％-3％的式I所示化合物或式II所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂。本发明的药物组合物用作外用搽剂时，具有很好的渗透性和稳定性。性。性。


技术研发人员：王玉光 胡海宁 毕立军 张平静
受保护的技术使用者：深圳再极医药科技有限公司
技术研发日：2023.04.06
技术公布日：2023/10/19