具有固有抗微生物性质的导管的制作方法

1.本发明涉及包含聚羟基烷羧酸酯(pha)以提供固有抗微生物性质的导管。本发明还涉及涂布有聚羟基烷羧酸酯以提供固有抗微生物性质的导管。


背景技术：

2.iv导管是已成为护理标准的救命器械。例如，外周静脉内导管(pivc)通常在诸如短期住院病人和门诊病人服务的急性应用中使用。替代地，外周置入中心导管(picc)用于慢性/长期应用中。
3.不幸的是，iv接入线也与中心线相关血流感染(clabsi)和导管相关血流感染(crbsi)的高发病率相关联，它们是由于这些导管放置在血流中所致的感染。这些感染是疾病和超额医疗费用的重要原因，因为美国医院每年发生约250,000-400,000例中心静脉导管(cvc)相关的血流感染。除资金成本以外，这些感染与每年20,000至100,000人的死亡相关联。尽管有方针帮助减少医疗保健相关感染(hai)，但导管相关血流感染不断困扰医疗保健系统。
4.利用多种方式来减轻这些感染的出现，即适当的置入位点清洁，良好的导管放置实践，和在导管管道中或上使用抗微生物剂以抑制微生物生长。
5.当今使用的可商购获得的iv导管中的大部分不具有任何抗微生物作用。
6.为了提供抗微生物性质，需要将抗微生物剂固定在基质中或涂布于导管表面上。但这些导管已给出不令人满意的结果。
7.通常靶向用于这些应用中的微生物剂、诸如银和葡萄糖酸氯己定(chg)具有毒理学影响，因此需要仔细地管理洗脱的剂量和速率。
8.有多个已知示例和一些患者生活型对chg显示敏感性。这包括儿科和新生儿应用。
9.尽管有限，但已报告了针对chg的微生物抗性。这限制了对于将来的应用使用氯己定类抗微生物剂的效力。
10.对于上述限制的一种解决方案是使用其它杀微生物剂，诸如抗微生物肽(amp)或宿主防御肽(hdp)类似物。这些类似物属于与机体产生的肽分子相同的类别，因此不引发免疫或毒理学响应。然而，这些amp类似物或是难以制作或仅可少量制得。替代地，也可使用宿主机体响应的其它模拟物以赋予抗微生物活性。在两种情况下，这些分子需要被涂布于导管管道的主体(bulk)上或掺合入主体，从而产生了需要将基底材料的特殊要求和这些类似物的脆弱性质考虑在内的方法步骤，并且这又影响所得洗脱分布。
11.已发现了多于3000种amp，其中7种已被fda批准并商品化(参考：antibiotics 2020，9，24)。许多公司和大学正在研究amp的新应用。使用amp类似物的技术包括的分子或是受天然存在的肽分子启发，或是抗微生物肽或内源宿主防御的合成非肽小分子模拟物。技术公司的实例包括peptilogics，allvivo，riptide bioscience，amprologix，demegen，ampbiotech和contrafect。
12.因此，本领域中需要具有改进的抗微生物能力的导管。本文中公开了这类方法和
系统。
13.本文中所要求的主题不限于解决任何缺点或仅在诸如上文所述那些的环境中操作的实施方案。相反，仅提供该发明背景来说明可实践本文所述的一些实施方式的一个示例技术领域。


技术实现要素：

14.已响应于当前可得到的抗微生物导管尚未完全解决的本领域中的问题和需要开发了本发明。所公开的导管提供固有的抗微生物性质。
15.一个一般性方面包括具有包括热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的挤出导管体的具有固有抗微生物性质的导管。
16.实施方式可包括以下特征中的一者或多者。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯共聚物。导管体可由聚4-羟基丁酸酯制造。导管体可由聚4-羟基丁酸酯共聚物制造。导管体可包括热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的共挤出层。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯共聚物。导管可为外周静脉内导管(pivc)。导管可为外周置入中心导管(picc)。导管可为导尿管。导管可为透析导管、包括急性和慢性透析导管，和腹膜透析导管。导管可为引入体腔的任何其它导管。
17.另一个一般性方面包括制造具有固有抗微生物性质的导管的方法。该方法包括获得热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物。该方法还包括挤出热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物以形成细长导管体，该细长导管体具有一个或多个延伸穿过细长导管体的一部分的腔。
18.实施方式可包括以下特征中的一者或多者。在方法中，热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯共聚物。
19.另一个一般性方面包括制造具有固有抗微生物性质的导管的方法。该方法包括挤出细长导管体，该细长导管体具有一个或多个延伸穿过细长导管体的一部分的腔。该方法还包括共挤出结合至导管体的热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层。替代地，该方法还包括用聚羟基烷羧酸酯聚合物涂层涂布导管体。
20.实施方式可包括以下特征中的一者或多者。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物可为聚4-羟基丁酸酯共聚物。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层可包括聚4-羟基丁酸酯。热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层可包括聚4-羟基丁酸酯共聚物。
21.要理解前文的概述和下文的详述都为示例性和解释性的，并不限制如所要求的本发明。应理解各种实施方案不限于附图中所示的布置和手段。还应理解可组合实施方案，或可利用其它实施方案，并且可在不脱离本发明的各种实施方案的范围的情况下作出结构变化(除非是如此要求的)。因此，以下详述不被视为限制性意义。
附图说明
22.通过使用附图，用另外的特性和细节描述并说明示例性实施方案，在附图中：
23.图1是挤出导管体的透视图。
24.图2a是具有含有聚羟基烷羧酸酯(pha)以提供抗微生物性质的外层或外涂层的导
管体的一部分的横截面图示。
25.图2b是具有含有聚羟基烷羧酸酯(pha)以提供抗微生物性质的内层或内涂层的导管体的一部分的横截面图示。
26.图2c是具有含有聚羟基烷羧酸酯(pha)以提供抗微生物性质的外层和内层或外涂层和内涂层的导管体的一部分的横截面图示。
具体实施方式
27.本发明涉及含有聚羟基烷羧酸酯(pha)的导管。本发明涉及具有含有聚羟基烷羧酸酯(pha)的层的导管。pha提供抗微生物性质。本发明进一步涉及制造含有经配置以提供抗微生物性质的pha的导管的方法。本发明进一步涉及制造具有含有经配置以提供抗微生物性质的pha的涂层的导管的方法。
28.聚羟基烷羧酸酯(pha)是在自然界中由许多微生物产生的热塑性聚酯。参见例如steinb
ü
chel a.等人，diversity of bacterial polyhydroxy-alkanoic acids，fems microbial.lett.，128：219-228(1995)。它们可通过传统的聚合物加工技术来加工。在该家族内可组合超过一百种不同的单体以产生具有不同性质的材料。聚羟基烷羧酸酯包括均聚物、共聚物、三聚物和含有不同pha单体的混合物的其它聚合物。聚羟基烷羧酸酯的非限制性实例包括聚3-羟基丁酸酯(phb)，聚3-羟基戊酸酯(phv)，聚(r)-3-羟基丁酸酯-共-(r)-3-羟基戊酸酯(phbv)，聚4-羟基丁酸酯(p4hb)，和聚4-羟基丁酸酯共聚物。
29.本文中所使用的聚4-羟基丁酸酯共聚物意指4-羟基丁酸酯与一个或多个不同的羟基酸单元的任何聚合物。一种非限制性聚4-羟基丁酸酯共聚物是聚4-羟基丁酸酯和聚3-羟基丁酸酯的共聚物。
30.phb和p4hb具有不同的物理性质。可制备具有介于phb与p4hb之间的一系列中间性质的一系列含有聚4-羟基丁酸酯和聚3-羟基丁酸酯的pha共聚物。
31.在血液接触应用中p4hb具有很长的临床使用史。美国食品和药物管理局已批准其以becton,dickinson and company所拥有的商标名用于疝气补片应用中。
32.已发现p4hb提供抗微生物活性。p4hb展现出促进宿主免疫系统中巨噬细胞内源抗微生物肽表达的独特能力。参见，4-hydroxybutyrate promotes endogenous antimicrobial peptide expression in macrophages，tissue engineering part a，第25卷，第9-10期，2018年；role of 4-hydroxybutyrate in increased resistance to surgical site infections associated with surgical meshes，biomaterials，第267卷，2021年1月，120493。
33.不同于其它的生物源性聚合物，包括p4hb的pha聚合物可被容易地挤出并成型为各种构造，诸如管道、补片、泡沫、纤维和塞子。
34.类似于化石燃料源性聚合物材料，pha聚合物的机械性质可通过改变分子量来调节。这赋予了制作具有不同的物理性质、诸如拉伸强度和硬度要求的导管管道的能力。如所指出的，pha聚合物可被制作为共聚物。
35.p4hb是在长时间段(1.5-2年)内可生物吸收的，但随着时间的变化仍维持优异的机械性质。
36.在一些实施方案中，通过挤出与一种或多种导管基材聚合物共聚的pha聚合物以
提供具有抗微生物活性的导管体来制作导管。
37.导管可被配置为在导管体的内表面、外表面或内表面和外表面上具有pha聚合物层。
38.在一些实施方案中，通过共挤出pha聚合物材料与经配置以形成导管体的另外的聚合材料来制备pha聚合物层。
39.共挤出是制备多层导管管道的有用技术。例如，导管体可使用具有所需物理或机械特性的导管体聚合材料来挤出。pha聚合物层可与导管体聚合材料共挤出，使得在一个方法步骤中制造具有pha聚合物层的导管体。
40.典型导管体聚合材料的非限制性实例包括常见的热塑性弹性体，诸如聚乙烯(pe)，包括低密度聚乙烯(“ldpe”)、线性低密度聚乙烯(“lldpe”)、高密度聚乙烯(“hdpe”)和它们的共混物，聚丙烯(pp)，聚氯乙烯(pvc)，聚氨酯(tpu)，聚四氟乙烯(ptfe)，和乙烯乙酸乙烯酯(eva)。
41.可提供连结层或结合层以锚定、连接或固定两个共挤出层并防止分层。连结层或结合层可模拟用来共挤出层的聚合材料的化学性质以促进聚合材料的结合。当用来共挤出层的聚合材料化学上不相似时这是特别有帮助的。
42.在一些实施方案中，通过涂布导管体来制备pha聚合物层。
43.在一些实施方案中，涂布选自浸涂和喷涂。
44.在一些实施方案中，通过在包含聚羟基烷羧酸酯(pha)组合物的聚合物溶液中浸涂导管挤出物来完成涂布步骤。
45.可使用掺合抗微生物化合物的已知涂布技术。这类涂布技术的实例包括但不限于浸涂、喷涂、吸收涂布和水凝胶涂布。在一些实施方案中，底料化学可被用来改进涂层粘附。
46.可用于基于pha的涂层的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇(ipa)、二氧戊环、甲基乙基酮(mek)、四氢呋喃(thf)和丙酮。涂布溶液通常在50至80℃的温度下溶解。浸涂和喷涂过程通常在室温下进行。
47.pha材料通常具有超过300、例如300至107的分子量。在一个示例性实施方案中，pha聚合物具有1000至1,500,000道尔顿的分子量。在实施方案中，pha聚合物具有10,000至1,000,000道尔顿的分子量。在实施方案中，pha聚合物具有50,000至500,000道尔顿的分子量。在实施方案中，pha聚合物具有100,000至300,000道尔顿的分子量。在实施方案中，pha聚合物具有约100、1000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、150,000、200,000、250,000、300,000、350,000、400,000、450,000、500,000、550,000、600,000、650,000、700,000、750,000、800,000、850,000、900,000、950,000、1,000,000、1,500,000、2,000,000、2,500,000、3,000,000、4,000,000、5,000,000、6,000,000、7,000,000、8,000,000、9,000,000或10,000,000道尔顿的分子量，其中所述值中的任何者可形成范围的上端点或下端点。
48.pha材料可含有或被改性以包括用来改良pha的机械性质的其它材料，诸如增塑剂、过滤剂、成核剂、着色剂、稳定剂、调节剂和粘合剂。
49.如上述制造的所得导管经配置以提供抗微生物性质。
50.所公开的导管可用于各种不同的医疗应用中。在一些实施方案中，导管是外周静脉内导管(pivc)。在一些实施方案中，导管是外周置入中心导管(picc)。
51.在一些实施方案中，导管是导尿管。导尿管的非限制性实例包括：留置导尿管，诸如foley导管；外导管，诸如来自c.r.bard inc.的purewick
tm
女性外导管；和间歇导尿管，具有和不具有润滑涂层，包括来自c.r.bard inc.的magic
3 go
tm
间歇导管。
52.在一些实施方案中，导管是透析导管、包括急性和慢性透析导管，以及腹膜透析导管。在一些实施方案中，导管是引入体腔的导管。
53.图1描绘出由被选定提供抗微生物性质的聚羟基烷羧酸酯组合物制造的导管100的一部分。如其中示出，导管100的至少一部分可通过挤出包括聚羟基烷羧酸酯组合物的聚合物基质来形成。导管100包括含有聚羟基烷羧酸酯聚合物的挤出导管体105。如图1中所示，导管100还可包括延伸穿过导管体105的至少一部分的腔110。尽管图1中未示出，但导管100可包括多于一个延伸穿过导管体105的至少一部分的腔。
54.将进一步理解的是，导管100的形状和/或尺寸可根据需要变化。例如，挤出模的各种形状和/或尺寸可用来形成具有特定形状和/或尺寸的导管。因此，将理解的是图1的实施方案仅例示了一种类型的挤出导管。
55.图2a是具有由常规聚合物材料制造的导管体105的导管100的一部分的横截面图示。导管还包括在导管体105上的包含聚羟基烷羧酸酯聚合物的层120。层120可包含p4hb。层120可包含含有p4hb的共聚物。在图2a中所示的实施方案中，层120被设置在导管体105的外表面上。
56.层120可通过共挤出法制得。层120可通过涂布法制得。
57.图2b是具有由常规聚合物材料制造的导管体105的导管100的一部分的横截面图示。导管还包括在导管体105上的包含聚羟基烷羧酸酯聚合物的层125。层125可包含p4hb。层125可包含含有p4hb的共聚物。在图2b中所示的实施方案中，层125被设置在导管体105的内表面上。
58.层125可通过共挤出法制得。层125可通过涂布法制得。
59.图2c是具有由常规聚合物材料制造的导管体105的导管100的部分的横截面图示。导管还包括在导管体105上的包含聚羟基烷羧酸酯聚合物的层120。层120可包含p4hb。层120可包含含有p4hb的共聚物。导管还包括在导管体105上的包含聚羟基烷羧酸酯聚合物的层125。层125可包含p4hb。层125可包含含有p4hb的共聚物。在图2c中所示的实施方案中，层120被设置在导管体105的外表面上。在图2c中所示的实施方案中，层125被设置在导管体105的内表面上。
60.层120、125可通过共挤出法制得。层120、125可通过涂布法制得。
61.实施方案
62.在下文列举了各种实施方案。将理解的是下文所列举的实施方案可与根据本发明的范围的全部方面和其它实施方案组合。
63.实施方案1.包含挤出导管体的具有固有抗微生物性质的导管，该导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物。
64.实施方案2.如实施方案1所述的导管，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。
65.实施方案3.如实施方案1所述的导管，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。
66.实施方案4.如实施方案1所述的导管，其中导管体由聚4-羟基丁酸酯组成。
67.实施方案5.如实施方案1所述的导管，其中导管体由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。
68.实施方案6.如实施方案1所述的导管，其中导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的共挤出层。
69.实施方案7.如实施方案6所述的导管，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。
70.实施方案8.如实施方案1所述的导管，其中导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的涂层。
71.实施方案9.如任何先前实施方案所述的导管，其中导管是外周静脉内导管(pivc)。
72.实施方案10.如任何先前实施方案所述的导管，其中导管是外周置入中心导管(picc)。
73.实施方案11.如任何先前实施方案所述的导管，其中导管是导尿管。
74.实施方案12.如任何先前实施方案所述的导管，其中导管是透析导管。
75.实施方案13.制造具有固有抗微生物性质的导管的方法，该方法包括：获得热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物；和挤出热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物以形成细长导管体，该细长导管体具有一个或多个延伸穿过细长导管体的一部分的腔。
76.实施方案14.如实施方案13所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。
77.实施方案15.如实施方案13所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。
78.实施方案16.如实施方案13所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物由聚4-羟基丁酸酯组成。
79.实施方案17.如实施方案13所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。
80.实施方案18.制造具有固有抗微生物性质的导管的方法，该方法包括：挤出细长导管体，该细长导管体具有一个或多个延伸穿过细长导管体的一部分的腔；和共挤出结合至导管体的热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层。
81.实施方案19.如实施方案18所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。
82.实施方案20.如实施方案18所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。
83.实施方案21.如实施方案18所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层由聚4-羟基丁酸酯组成。
84.实施方案22.如实施方案18所述的方法，其中热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。
85.本文中叙述的全部实例和条件语言用于教学目的，以帮助读者理解本发明和本发明人为促进本领域发展所贡献的概念，并且应解释为不限于这类专门叙述的实例和条件。虽然已详细描述了本发明的实施方案，但应理解可在不脱离本发明的精神和范围的情况下
对其作出各种改变、替代和变更。应理解实施方案可组合。

技术特征：
1.包含挤出导管体的具有固有抗微生物性质的导管，所述导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物。2.根据权利要求1所述的导管，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。3.根据权利要求1所述的导管，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。4.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管体由聚4-羟基丁酸酯组成。5.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管体由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。6.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的共挤出层。7.根据权利要求6所述的导管，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。8.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管体包含热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物的涂层。9.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管是外周静脉内导管(pivc)。10.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管是外周置入中心导管(picc)。11.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管是导尿管。12.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管是透析导管。13.制造具有固有抗微生物性质的导管的方法，所述方法包括：获得热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物；和挤出所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物以形成细长导管体，所述细长导管体具有一个或多个延伸穿过所述细长导管体的一部分的腔。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物由聚4-羟基丁酸酯组成。17.根据权利要求13所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。18.制造具有固有抗微生物性质的导管的方法，所述方法包括：挤出细长导管体，所述细长导管体具有一个或多个延伸穿过所述细长导管体的一部分的腔；和共挤出结合至所述导管体的热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物是聚4-羟基丁酸酯共聚物。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层由聚4-羟
基丁酸酯组成。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述热塑性聚羟基烷羧酸酯聚合物层由聚4-羟基丁酸酯共聚物组成。

技术总结
一种经配置以提供固有抗微生物性质的导管包括聚羟基烷羧酸酯(PHA)。在一些实施方案中，挤出导管体由PHA制造。在一些实施方案中，挤出导管体具有含有PHA的外层、含有PHA的内层或含有PHA的外层和内层。PHA层可与导管体共挤出。PHA层可为涂覆于导管体的涂层。提供固有抗微生物性质的可用的PHA材料包括聚4-羟基丁酸酯(P4HB)和P4HB的共聚物。导管可为IV导管、导尿管、透析导管或引入体腔的任何其它导管。透析导管或引入体腔的任何其它导管。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：贝克顿
技术研发日：2023.04.10
技术公布日：2023/10/19