用于制备曲安奈德及其中间体的方法与流程

1.本公开涉及药物中间体合成技术领域，特别涉及用于制备曲安奈德及其中间体的方法。


背景技术：

2.曲安奈德广泛用作肾上腺皮质激素药，可用来治疗各种皮肤病或减轻口疡带来的不适。例如，其可适用于肩周围炎、腱鞘炎、急性扭伤、皮肤病(如神经性皮炎、湿疹、牛皮癣等)、关节痛、支气管哮喘、肩周围炎及眼科炎症等。
3.醋酸曲安奈德是常见的皮肤病药物，其抗炎作用、抗过敏作用强，适用于各种皮肤病、急性扭伤、类风湿性关节炎、关节痛、支气管哮喘、过敏性鼻炎、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎等。
4.现有技术中制备曲安奈德和醋酸曲安奈德的方法存在工艺复杂、收率不高、安全性差的缺点，亟待解决。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本公开提供一种新的合成曲安奈德的方法，该方法具备工艺简单、收率高、安全可靠的优点。
6.具体地，本公开的第一方面提供用于制备曲安奈德的方法，其特征在于，其包括以下步骤：由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德；和
7.由醋酸曲安奈德制备曲安奈德。
8.优选地，所述由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德包括：
9.(1)将醋酸四烯物氧化为氧化产物；
10.(2)将上述步骤(1)的氧化产物缩环为缩环物；
11.(3)由上述步骤(2)的缩环物衍生得到醋酸曲安奈德粗品；
12.(4)对上述步骤(3)的醋酸曲安奈德粗品进行重结晶，以得到醋酸曲安奈德。
13.优选地，所述步骤(1)包括：
14.在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物。
15.优选地，所述步骤(2)包括：
16.在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并
冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干；将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物。
17.优选地，所述步骤(3)包括：
18.在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。
19.优选地，所述步骤(4)包括：
20.在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、360ml重结晶溶剂，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体18.8g，即醋酸曲安奈德。
21.更优选地，所述重结晶溶剂为300ml二甲基亚砜、30ml丙酮、30ml甲醇的混合物。
22.优选地，所述由醋酸曲安奈德制备曲安奈德包括：
23.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德。
24.本技术第二方面提供了通过上述第一方面所述的方法制备得到的曲安奈德。
25.参考以下详细说明更易于理解本技术的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
26.除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
27.除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
28.本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
29.当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
30.此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
31.除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
32.以下详细描述本公开。
33.实施例
34.实施例1
35.一、由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德
36.(1)在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物；
37.(2)在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干。将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物；
38.(3)在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品17.8g，收率为91.7％；
39.(4)在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、300ml二甲基亚砜、30ml丙酮、30ml甲醇，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体18.8g，即醋酸曲安奈德，收率为94％。
40.二、由醋酸曲安奈德制备曲安奈德
41.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德，收率为92％。
42.实施例2
43.一、由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德
44.(1)在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物；
45.(2)在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干。将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml
甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物；
46.(3)在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品17.8g，收率为91.7％；
47.(4)在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、300ml二甲基亚砜、60ml丙酮、60ml甲醇，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体17g，即醋酸曲安奈德，收率为85％。
48.二、由醋酸曲安奈德制备曲安奈德
49.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德，收率为92％。
50.实施例3
51.一、由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德
52.(1)在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物；
53.(2)在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干。将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物；
54.(3)在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品17.8g，收率为91.7％；
55.(4)在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、300ml二甲基亚砜、10ml丙酮、10ml甲醇，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体16.2g，即醋酸曲安奈德，收率为81％。
56.二、由醋酸曲安奈德制备曲安奈德
57.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德，收率为92％。
58.对比例1
59.一、由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德
60.(1)在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，
然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物；
61.(2)在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干。将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物；
62.(3)在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品17.8g，收率为91.7％；
63.(4)在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、300ml二甲基亚砜、30ml丙酮，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体13.2g，即醋酸曲安奈德，收率为65％。
64.二、由醋酸曲安奈德制备曲安奈德
65.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德，收率为92％。
66.对比例2
67.一、由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德
68.(1)在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物；
69.(2)在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干。将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物；
70.(3)在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品17.8g，收率为91.7％；
71.(4)在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、300ml二甲基亚砜、30ml甲醇，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤
并真空干燥得到白色晶体12.0g，即醋酸曲安奈德，收率为61％。
72.二、由醋酸曲安奈德制备曲安奈德
73.在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德，收率为92％。
74.虽然以上描述了本公开的具体实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，本公开的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方案做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本公开的保护范围。

技术特征：
1.用于制备曲安奈德的方法，其特征在于，其包括以下步骤：由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德；和由醋酸曲安奈德制备曲安奈德。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德包括：(1)将醋酸四烯物氧化为氧化产物；(2)将上述步骤(1)的氧化产物缩环为缩环物；(3)由上述步骤(2)的缩环物衍生得到醋酸曲安奈德粗品；(4)对上述步骤(3)的醋酸曲安奈德粗品进行重结晶，以得到醋酸曲安奈德。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：在反应器中，依次加入40g醋酸四烯物、500g丙酮、500g二甲基亚砜以及15g甲酸，冰浴10分钟后，在1小时内加入20g高锰酸钾(每隔15分钟分批加入高锰酸钾，每批5g)，然后再加入250ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，升温至50℃反应30分钟后，减压蒸馏去除三分之二溶剂，然后再次冰浴后，过滤，得到滤饼，即为氧化产物。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：在反应器中，依次加入20g上述步骤(1)的氧化产物、200ml丙酮、200ml二甲基亚砜、3.3ml高氯酸、16gn-溴代丁二酰亚胺，然后在搅拌、15℃下反应1小时后，向反应体系中加入150ml亚硫酸钠水溶液(浓度为75g/l)，搅拌15分钟后，再向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，调节反应体系ph为9，然后再升温至65℃，反应2小时后降温至室温；再向反应体系中加入稀盐酸调节反应体系ph值为7，减压蒸馏去除三分之二溶剂，加入100ml去离子水并冰浴，静置6小时后，析出晶体，抽滤并将固体烘干；将烘干后的固体用200ml三氯甲烷溶解，然后加入180g甲醇，升温50℃，反应2小时后，得到浓缩物；然后向反应体系中加入50ml甲醇，然后冰浴，静置析晶2小时后，抽滤，真空烘干得到缩环物。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：在反应器中，依次加入60g二甲基甲酰胺并通入hf气体，用氨水吸收尾气，降温至-10℃以下，向反应器中加入20g上述步骤(2)的缩环物，将温度升至0℃，静置12小时后，抽滤，滤饼用水洗并真空烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：在反应器中，依次加入20g上述步骤(3)获得的醋酸曲安奈德粗品、360ml重结晶溶剂，然后升温50℃至完全溶解后，立即冰浴，并在冰浴下静置6小时后，抽滤并真空干燥得到白色晶体18.8g，即醋酸曲安奈德。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为300ml二甲基亚砜、30ml丙酮、30ml甲醇的混合物。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由醋酸曲安奈德制备曲安奈德包括：在反应器中，依次加入30g上述步骤一获得的醋酸曲安奈德、300ml10重量％的氢氧化钠溶液以及300ml二甲基亚砜，室温搅拌3小时充分水解后，滴加稀盐酸至ph为7-7.2，再加入200ml甲醇并冰浴，析出大量固体，抽滤并真空干燥后，得到曲安奈德。9.通过权利要求1-7中任一项所述的方法制备得到的曲安奈德。

技术总结
本公开提供了一种用于制备曲安奈德的方法，其包括以下步骤：由醋酸四烯物制备醋酸曲安奈德；和由醋酸曲安奈德制备曲安奈德。本公开的方法具有反应收率高、安全且成本可控的优点，适用于工业化大生产。适用于工业化大生产。


技术研发人员：陈新龙
受保护的技术使用者：杭州新曦科技有限公司
技术研发日：2023.07.12
技术公布日：2023/10/19