一种非粘附性医用液体栓塞剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种非粘附性医用液体栓塞剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.恶性肿瘤是人类健康的第二大杀手，其中，死亡率排在前五位的癌症为：胃癌、肝癌、肺癌、食道癌以及大肠癌。现如今恶性肿瘤的治疗方法比较局限，主要是通过手术切除、放射治疗、化学药物疗法和介入治疗。其中，经导管动脉栓塞术属于介入治疗的范畴，已被证明是治疗实体瘤的非手术的最有效方法之一，通过介入动脉导管，将栓塞材料缓慢注入到实体瘤周或病变器官的供应血管内，使血管栓塞，从而达到中断血液供给，使相应的肿瘤组织由于缺乏营养物质以及氧气，生长受到大大限制，从而达到治疗目的。
3.栓塞剂主要分为固体栓塞剂和液体栓塞剂。在现有的栓塞材料中，液体栓塞剂具有独特的优势。液体栓塞剂以流体的形式流经血管，从而实现小直径目标血管的深层渗透，并且在过渡为固体物质之前能够适应任何形状的血管。液体栓塞剂不依赖患者的凝血系统，因此即使在患有严重凝血障碍的患者中也同样有效。当导管无法到达病灶时，液体栓塞剂还可以从导管末端向远端提供栓塞作用。现有技术中，液态液体栓塞剂临床产品包括：nbca胶，onyx和phil，这三种临床产品均以二甲基亚砜(dmso)为溶剂，会导致施用部位组织的剧烈炎症甚至血管痉挛，而且dmso是一种极性较强的溶剂，需要使用特制的导管，增加了制造成本。另外，nbca栓塞材料仍存在“粘管”的缺点，即具有粘附性，在注射后易于将微导管粘附于血管壁，给手术操作带来不便。
4.因此，如何提供一种使用方便，且能够应用于肿瘤栓塞的非粘附性医用液体栓塞剂是本领域技术人员亟需解决的问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提出一种非粘附性医用液体栓塞剂及其制备方法和应用，解决了纤维素的难溶的问题，同时，制得的聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物强度高、稳定性好，具有良好的生物相容性，不会引发细胞毒性和机体免疫，不会代谢产生有毒物质，固化后具有多孔结构、有弹性、无毒副作用，且不具有粘附性，能够有效的负载药物，在栓塞手术后靶向缓慢释放，针对性的杀灭肿瘤细胞，起到长效释放，增强了疾病的质量效果，具有广阔的应用前景。
6.本发明的技术方案是这样实现的：
7.本发明提供一种非粘附性医用液体栓塞剂，由聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、显影剂制备而成；所述聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的结构式如式i所示：
醋酸纤维素共聚物和显影剂依次溶解至有机溶剂中，搅拌均匀后，得到非粘附性医用液体栓塞剂。
21.本发明进一步保护一种上述非粘附性医用液体栓塞剂在制备栓塞治疗药物中的应用。
22.本发明具有如下有益效果：本发明制备了一种聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物，既解决了纤维素的难溶的问题，同时，制得的聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物强度高、稳定性好，具有良好的生物相容性，不会引发细胞毒性和机体免疫，不会代谢产生有毒物质，固化后具有多孔结构、有弹性、无毒副作用，且不具有粘附性，可在液体栓塞剂输送、固化过程中通过x射线或ct造影，使栓塞手术的过程更易于观测、控制栓塞部位的状态，指导医护人员做出调整，同时，该聚合物能够有效的负载药物，栓塞剂遇水或者血液后沉淀形成栓塞，在栓塞手术后靶向缓慢释放，针对性的杀灭肿瘤细胞，起到长效释放，增强了疾病的质量效果，具有广阔的应用前景。
附图说明
23.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
24.图1为本发明聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的合成路线图。
具体实施方式
25.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
26.制备例1聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的制备
27.如图1，方法如下：
28.s1.将10重量份纤维素溶于100重量份1wt％的醋酸溶液中，加入3重量份二氯亚砜，搅拌反应0.5h，减压除去溶剂，制得氯取代纤维素；
29.s2.将12重量份步骤s1制得的氯取代纤维素溶于200重量份二氯甲烷中，加入5重量份聚乙二醇和2重量份naoh，加热回流搅拌反应2h，减压除去溶剂，加入丙酮沉淀，制得聚乙二醇-纤维素共聚物；
30.s3.将15重量份步骤s2制得的聚乙二醇-纤维素共聚物溶于200重量份二氯甲烷中，加入10重量份乙酸酐和1重量份98wt％浓硫酸，加热回流搅拌反应2h，加水沉淀，制得产物。进行红外谱图测定，出现了羰基的1720cm-1
，环醚键的1040cm-1
、560cm-1
出现了典型的聚乙二醇和醋酸酯的特征峰。
31.制备例2聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的制备
32.如图1，方法如下：
33.s1.将15重量份纤维素溶于100重量份2wt％的醋酸溶液中，加入5重量份二氯亚
砜，搅拌反应1h，减压除去溶剂，制得氯取代纤维素；
34.s2.将15重量份步骤s1制得的氯取代纤维素溶于200重量份二氯甲烷中，加入7重量份聚乙二醇和3重量份koh，加热回流搅拌反应4h，减压除去溶剂，加入丙酮沉淀，制得聚乙二醇-纤维素共聚物；
35.s3.将17重量份步骤s2制得的聚乙二醇-纤维素共聚物溶于200重量份二氯甲烷中，加入12重量份乙酸酐和2重量份98wt％浓硫酸，加热回流搅拌反应3h，加水沉淀，制得产物。
36.制备例3聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的制备
37.如图1，方法如下：
38.s1.将12重量份纤维素溶于100重量份1.5wt％的醋酸溶液中，加入4重量份二氯亚砜，搅拌反应1h，减压除去溶剂，制得氯取代纤维素；
39.s2.将13.5重量份步骤s1制得的氯取代纤维素溶于200重量份二氯甲烷中，加入6重量份聚乙二醇和2.5重量份naoh，加热回流搅拌反应3h，减压除去溶剂，加入丙酮沉淀，制得聚乙二醇-纤维素共聚物；
40.s3.将16重量份步骤s2制得的聚乙二醇-纤维素共聚物溶于200重量份二氯甲烷中，加入11重量份乙酸酐和1.5重量份98wt％浓硫酸，加热回流搅拌反应2.5h，加水沉淀，制得产物。
41.实施例1
42.本实施例提供一种非粘附性医用液体栓塞剂，由制备例1制得的聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、碘乙醇制备而成，质量比为12：30：15。所述有机溶剂为二甲亚砜和乙醇的混合物，体积比为2:5。
43.制备方法包括：将聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物和碘乙醇依次溶解至有机溶剂中，搅拌均匀后，得到非粘附性医用液体栓塞剂。
44.实施例2
45.本实施例提供一种非粘附性医用液体栓塞剂，由制备例2制得的聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、碘乙酸制备而成，质量比为15：50：20。所述有机溶剂为二甲亚砜和乙醇的混合物，体积比为4:5。
46.制备方法包括：将聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物和碘乙酸依次溶解至有机溶剂中，搅拌均匀后，得到非粘附性医用液体栓塞剂。
47.实施例3
48.本实施例提供一种非粘附性医用液体栓塞剂，由制备例3制得的聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、碘乙烷制备而成，质量比为13.5：40：17。所述有机溶剂为二甲亚砜和乙醇的混合物，体积比为3：5。
49.制备方法包括：将聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物和碘乙烷依次溶解至有机溶剂中，搅拌均匀后，得到非粘附性医用液体栓塞剂。
50.对比例1
51.与实施例3相比，不同之处在于，聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物由醋酸纤维素替代。
52.对比例2
53.与实施例3相比，不同之处在于，聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物由聚乙二醇替代。
54.对比例3
55.与实施例3相比，不同之处在于，聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物由乙烯-乙烯醇共聚物替代。
56.测试例1
57.将本发明实施例1-3和对比例1-3制得的非粘附性医用液体栓塞剂进行hu值测试，结果见表1。
58.表1
[0059][0060]
由上表可知，本发明实施例1-3制得的非粘附性医用液体栓塞剂的hu值较高，综合性能较高。
[0061]
测试例2
[0062]
将本发明实施例1-3和对比例1-3制得的非粘附性医用液体栓塞剂以及市售产品进行性能测试，结果见表2。
[0063]
密度测试：
[0064]
使用密度瓶测试非粘附性医用液体栓塞剂固化后的密度。
[0065]
弹性模量测试：
[0066]
将非粘附性医用液体栓塞剂置于纳米压痕仪中，在压缩模式下以每秒应变量1％的速率压缩微球，根据数据计算出微球的弹性模量，重复5次平均值。
[0067]
表2
[0068]
组别密度(g/cm3)弹性模量(mpa)实施例11.113.2实施例21.102.9实施例31.092.8对比例11.2412.4对比例21.2113.1对比例31.2620.4市售1.3028.2
[0069]
由上表可知，本发明实施例1-3制得的非粘附性医用液体栓塞剂的综合性能更好。本发明制得的非粘附性医用液体栓塞剂固化后密度更小，含水量高，弹性模量小，所以栓塞剂更易于发生形变，并且形变后可很快恢复形状，导管输送性能和栓塞性能比市售和对比例更佳。
[0070]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精
神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，由聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、显影剂制备而成；所述聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的结构式如式i所示：其中，m＝1000-1500，n＝200-400。2.根据权利要求1所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、显影剂的质量比为12-15：30-50：15-20。3.根据权利要求1所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述有机溶剂为二甲亚砜和乙醇的混合物，体积比为2-4:5。4.根据权利要求1所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述显影剂选自碘油、碘乙醇、碘乙烷和碘乙酸中的至少一种。5.根据权利要求1所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物的制备方法如下：s1.将纤维素溶于酸液中，加入二氯亚砜，搅拌反应，减压除去溶剂，制得氯取代纤维素，结构式如下：s2.将步骤s1制得的氯取代纤维素溶于二氯甲烷中，加入聚乙二醇和碱，加热回流搅拌反应，减压除去溶剂，加入丙酮沉淀，制得聚乙二醇-纤维素共聚物，结构式如下：s3.将步骤s2制得的聚乙二醇-纤维素共聚物溶于二氯甲烷中，加入乙酸酐和浓硫酸，加热回流搅拌反应，加水沉淀，制得产物。6.根据权利要求5所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，步骤s1中所述酸液为1-2wt％的醋酸溶液，所述纤维素和二氯亚砜的质量比为10-15:3-5，所述搅拌反应的温度为室温，时间为0.5-1h。7.根据权利要求5所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，步骤s2中所述氯取代纤维素、聚乙二醇和碱的质量比为12-15：5-7:2-3，所述碱选自naoh、koh、三乙胺、二乙胺、碳
酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种，所述反应的时间为2-4h。8.根据权利要求5所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，步骤s3中所述聚乙二醇-纤维素共聚物、乙酸酐和浓硫酸的质量比为15-17:10-12:1-2，所述反应的时间为2-3h。9.一种如权利要求1-8任一项所述非粘附性医用液体栓塞剂的制备方法，其特征在于，将聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物和显影剂依次溶解至有机溶剂中，搅拌均匀后，得到非粘附性医用液体栓塞剂。10.一种如权利要求1-8任一项所述非粘附性医用液体栓塞剂在制备栓塞治疗药物中的应用。

技术总结
本发明提出了一种非粘附性医用液体栓塞剂及其制备方法和应用，属于医疗器械技术领域。由聚乙二醇-醋酸纤维素共聚物、有机溶剂、显影剂制备而成，质量比为12-15：30-50：15-20。本发明非粘附性医用液体栓塞剂强度高、稳定性好，具有良好的生物相容性，不会引发细胞毒性和机体免疫，不会代谢产生有毒物质，能够有效的负载药物，在栓塞手术后靶向缓慢释放，针对性的杀灭肿瘤细胞，起到长效释放，增强了疾病的治疗效果，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。


技术研发人员：邹方明 张在庆 许珂 郭俊莹 黄琳静 赵培 薛会群 张林林 闫永丽 张春霞 柏桓 夏毅然 赵成如
受保护的技术使用者：赛克赛斯生物科技股份有限公司
技术研发日：2023.08.02
技术公布日：2023/10/15