减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法与流程

减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法
1.本技术是名称为“减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法”、申请日为2017年07月11日、申请号为201710559852.8的发明专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法，所述药物组合物被容纳在医用注射装置中。
3.在该应用中，参考旨在与部件或设备一起使用的注射系统，所述部件或设备的远端必须被理解为表示最远离使用者的手的端部，并且近端必须被理解为表示最靠近使用者的手的端部。因此，在本技术中，远侧方向必须被理解为参考注射系统的注射方向，并且近侧方向是相反的方向，即，朝向使用者的手的方向。


背景技术：

4.诸如注射器的医用注射装置包括用于容纳药物组合物的容器。
5.该容器包括：筒体，所述筒体为具有圆形截面的圆柱形；近端，使用者可在操作期间通过所述近端操纵容器；和远端，所述远端包括用于药物组合物的出口，所述药物组合物例如通过连接到容器的末端的针或静脉内(iv)线。容器的末端包括用于这种针或静脉线的植入通道。
6.通常由弹性体材料制成的塞子布置成在筒体内滑动地接合。
7.在将药物组合物注射到患者体内期间，塞子从筒体的近端滑动到远端，以推动药物组合物通过末端。
8.由于容器的末端具有比筒体更小的直径，所以存在介于筒体的远端和容器的末端之间的不能被塞子进入的区域。因此，一旦塞子已经沿着筒体完全滑动，则在塞子和末端的近端之间保持容纳有一定量的药物组合物。容器的这个区域被称为“死空间”。植入通道中也容纳有一定体积的药物组合物，并且如果将中空针插入到植入通道中，则在所述中空针的内部空间内也容纳有一定体积的药物组合物。
9.为了改善塞子在筒体内的滑动，筒体通常利用润滑剂涂层(例如，由硅氧烷(silicone)制成)来润滑。涂层可以通过喷涂、浸渍等方式沉积在筒体的内壁上。
10.与药物组合物接触时，润滑剂涂层可以以各种尺寸(从可见到人眼不可见，因此被称为“亚可见颗粒”)的润滑剂液滴的形式迁移到填充溶液中。
11.由于这些颗粒对于药物质量和/或药物稳定性可能是有害的，所以亚可见颗粒的量的上限由usp《788》及其它指导来管制。
12.润滑剂涂层的沉积工艺的变化可能产生明显更高的颗粒水平，并且由于上述提到的原因，申请人必须补救这种情况。


技术实现要素：

13.本发明的目标是优化润滑剂涂层的沉积工艺，以确保亚可见颗粒水平将保持低于
由监管指导所提供的限度。
14.因此，本发明提供了一种用于减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法，所述药物组合物被容纳在医用注射装置中，所述医用注射装置包括：容器，所述容器包括利用润滑剂涂层来润滑的筒体，所述润滑剂涂层与所述药物组合物接触；和塞子，所述塞子在所述筒体内滑动地接合，所述容器包括从所述筒体的远端向远侧延伸的区域，所述区域不能被所述塞子进入，
15.其特征在于，在所述筒体的内壁上形成所述润滑剂涂层期间，所述方法包括限制润滑剂沉积到从所述筒体的远端向远侧延伸的所述区域中。
16.根据一个实施例，所述润滑剂通过穿过所述容器的近端的喷嘴喷涂到所述筒体的内壁上，所述喷涂配置成限制润滑剂沉积到从所述筒体的远端向远侧延伸的所述区域中。
17.根据一个实施例，所述喷嘴相对于所述容器固定。
18.根据另一个实施例，所述喷嘴移动地插入所述筒体中。
19.所述方法可以包括在沉积所述润滑剂之后对所述润滑剂涂层进行退火的步骤。
20.替代地，所述方法可以包括在沉积所述润滑剂之后利用等离子体处理所述润滑剂涂层的步骤。
21.根据一个实施例，所述润滑剂涂层的形成包括将由载体气体所携带的润滑剂的化学前体吸附在所述筒体的内壁上并且利用等离子体使所述化学前体交联。
22.沉积到从所述筒体的远端向远侧延伸的所述区域中的润滑剂的总量有利地小于25μg，优选小于20μg。
23.所述润滑剂可以包括聚二甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷乳液。
24.根据一个实施例，所述容器还包括末端，所述末端包括植入通道和被插在所述植入通道中的中空针，所述方法包括限制润滑剂沉积到所述植入通道和所述中空针的内部空间中。
25.作为上述方法的结果，医用注射装置有利地包括：
[0026]-容器，所述容器用于容纳药物组合物，所述容器包括利用润滑剂涂层来润滑的筒体，所述润滑剂涂层与所述药物组合物接触，
[0027]-塞子，所述塞子在所述筒体内滑动地接合，
[0028]
所述容器包括从所述筒体的远端向远侧延伸的区域，所述区域不能被所述塞子进入，
[0029]
从所述筒体的远端向远侧延伸的所述区域包含的润滑剂的量受限，所述受限的量小于25μg，优选小于20μg。
[0030]
医用注射装置还可以包括与所述筒体中的润滑剂涂层接触的药物组合物。
附图说明
[0031]
基于附图，根据以下的详细描述，本发明的其它特征和优点将会显现，在附图中：
[0032]
图1是根据本发明的实施例的医用注射装置的容器的剖视图；
[0033]
图2示意性地示出了位于筒体的近端开口处的喷涂喷嘴；
[0034]
图3示出了在医用注射装置的死空间、植入通道和针的内部空间中发生的湍流对药物组合物中所产生的亚可见颗粒的影响；
[0035]
图4是在冲洗之后每毫升中超过10μm的颗粒的量(纵坐标)和死空间、植入通道和/或针内部空间中的硅氧烷的量(微克)(横坐标)的相关图。
具体实施方式
[0036]
图1是根据本发明的实施例的医用注射装置的容器的剖视图。
[0037]
容器1包括具有圆形截面的圆柱形形状的筒体10。
[0038]
容器的近端11包括凸缘110，所述凸缘允许使用者在医用注射装置的操作期间操纵容器。
[0039]
塞子14通过所述近端11的开口111插入筒体中。
[0040]
容器的远端12包括末端120。
[0041]
末端120可以是鲁尔型(luer type)的，以便经由静脉内(iv)线连接到针座、帽或导管，或者所述末端可以包括立桩(staked)针。在图1的非限制性实施例中，末端包括植入通道121，中空针122插入所述植入通道中，所述中空针具有允许药物组合物进出的内部空间123。
[0042]
由于末端120具有比筒体10更小的直径，所以末端通过锥形壁13连接到筒体。因此，筒体10被限定为容器的具有恒定直径的部分，所述部分适于塞子14的滑动运动。因此，筒体的远端100由筒体10内部的圆柱形壁和锥形壁13之间的连接部限定。容器的从筒体的所述远端100向远侧延伸的区域不能被塞子进入。
[0043]
由锥形壁13围绕的区域是死空间130。植入通道121在末端120的远端和死空间130之间延伸。
[0044]
在图1中所示的实施例中，从筒体的远端100延伸的区域包括死空间130、植入通道121和针的内部空间123。在医用注射装置不包括任何针而仅包括延伸通过末端的通道的情况下，从筒体的远端延伸的区域包括死空间和所述通道。
[0045]
容器可以由适于预期医用的玻璃或塑料材料形成。
[0046]
润滑剂涂层2被施加到筒体10的内壁，以便改善塞子沿着筒体的滑动。
[0047]
因此，当容器填充有药物组合物时，润滑剂涂层将与所述药物组合物接触。
[0048]
润滑剂可以是当前在医用领域中用于润滑容器的任何润滑剂。例如，润滑剂可以包括硅氧烷。具体地而非限制性地，硅氧烷可以包含聚二甲基硅氧烷(pdms)。在另一个示例中，润滑剂可以包括聚二甲基硅氧烷乳液，其可以随后被退火以形成所谓的“烘烤的(baked)硅氧烷”。
[0049]
在施加所述润滑剂涂层期间，注意不要将润滑剂施加到从筒体的远端向远侧延伸的容器的区域，即，在图1中所示的实施例中，不要施加到死空间130、植入通道121和针122的内部空间(其对应于图1中的圆形虚线内的区域)中。
[0050]
以下描述针对一个实施例，其中，润滑剂涂层的施加是通过喷嘴将润滑剂喷涂在容器内部来进行的。然而，应当注意，本发明适用于施加润滑剂涂层的任何其它方式。例如，润滑剂涂层的施加可以通过等离子体增强化学气相沉积(pecvd)来进行，其包括将由载体气体所携带的润滑剂的化学前体吸附在筒体的内壁上，然后通过经由电极所感应的等离子体来使化学前体交联以产生润滑剂层。在这种情况下，控制化学前体的沉积，使得前体沉积到筒体中，但不沉积到从筒体的远端向远侧延伸的区域中。
[0051]
如图2中所示，喷嘴3设置在容器的近端的开口111处，并且被供给润滑剂(例如，硅油)，使得由多个润滑剂液滴形成的喷雾30被施加到筒体中。
[0052]
根据喷涂技术，喷嘴可以相对于筒体固定(所谓的“固定喷嘴”)，或者可以在筒体内部在远侧方向上轴向移动(所谓的“伸入(diving)喷嘴”)。
[0053]
喷雾的形态(即，喷雾的形状和润滑剂液滴的大小)可以取决于若干工艺参数，包括润滑剂的压力和温度，其对润滑剂的粘度有影响。喷雾的形状特别地由喷雾的长度(在筒体的轴向方向上)和由喷雾的宽度(在径向方向上)限定。
[0054]
喷嘴的尺寸参数也可以对喷雾的形态有影响。特别地，喷嘴的尺寸和形状限定了润滑剂的剪切应变，其又影响到润滑剂液滴的尺寸和形状。
[0055]
在任何情况下，喷嘴相对于容器设置，使得润滑剂喷雾不接触从筒体的远端向远侧延伸的区域。因此，润滑剂涂层选择性地沉积在筒体的内壁上，而排除将筒体连接到末端的锥形壁和更一般地从筒体的远端向远侧延伸的任何空间。然而，由于不可排除少量润滑剂直接在喷涂期间或因沿着容器的壁迁移而进入死空间、植入通道和/或针的内部空间，所以申请人已经限定了可以被引入到从筒体的远端向远侧延伸的区域中的润滑剂的最大量，而不会对由冲洗产生的亚可见颗粒的水平造成不利影响(参见图4和以下相应的描述)。
[0056]
在文献us 6,296,893中，筒体的内壁的远端部分a未被涂覆，以防止活塞移动回到容器的内部中；为此，所述未涂覆部分的轴向尺寸为至少5或6mm。相反地，在本发明中，将润滑剂沉积到筒体的内壁上直至与死空间的连接部处为止。
[0057]
对于给定的喷嘴和给定的工艺条件，技术人员能够确定喷雾的形态，并且因此确定要在喷嘴上执行的适当操作，以避免将润滑剂施加到从筒体的远端向远侧延伸的区域中。
[0058]
根据需要，在执行润滑步骤之后，通过在筒体和锥形壁之间的连接部处切割医用容器以保留介于所述连接部和末端之间的部分并且提取容器的该部分中存在的任何润滑剂，技术人员可以检查在被排除的区域中没有沉积润滑剂或沉积足够少量的润滑剂。如果提取到了一些润滑剂，则技术人员可以调整工艺参数，直到在容器的所述部分中找不到任何润滑剂或润滑剂小于给定阈值的量。
[0059]
润滑剂的提取程序可以如下进行。在这个示例中，考虑使用涂覆有硅氧烷的1mll长(mll)注射器和2.25毫升注射器。
[0060]
每个注射器被填充mibk：在1mll注射器中填充1.6ml的mibk(甲基异丁基酮)，并且在2.25ml注射器中填充3.1ml的mibk。在15分钟期间利用40℃的超声波浴对润滑剂进行提取。mibk被收集，并且对于1mll注射器通过添加1.4ml的mibk将样品的总体积完成至3ml，并且通过如下所述的f-aas(原子吸收光谱，火焰模式)来直接滴定硅油。
[0061]
原子吸收光谱(aas)是一种元素分析技术。它允许量化样品中包含的感兴趣元素。元素的浓度根据对当被合适的光源照射时元素的处于基态的剩余原子的光吸收的测量而推导出。测量光强度在被分析的元素的特定波长下进行。可以由所获得的信号绘制校准曲线，从而将信号强度与浓度相关联。在当前情况下，为了确定样品中包含的硅油的量，测定的元素是硅(si)。
[0062]
使用的aas分光镜是perkin elmer aa800，其具有用于量化少量的元素的石墨炉模式(gf-aas)和用于量化更大的量的火焰模式(f-aas)。
[0063]
可以使用其它方法，例如，红外光谱、气相色谱质谱(gcms)或火焰离子化检测(gc-fid)。
[0064]
除了gc之外，其它技术可用于鉴定和/或量化硅氧烷聚合物中存在的最低分子量物质；例如，凝胶渗透色谱(gpc)或超临界流体色谱(sfc)。
[0065]
应当注意，当现有技术文献(例如，wo 2013/045571)提及通过rapid来测量润滑剂涂层的覆盖率，所述覆盖仅仅相对于筒体测量，并且不考虑从筒体的远端向远侧延伸的区域，该区域不被认为是现有技术中感兴趣的区域。
[0066]
容器可以是预填充的容器，即，填充有药物组合物的容器，所述药物组合物在被注入患者体内之前要被储存一定时间。
[0067]
否则，医用注射装置在使用前可能是空的。在这种情况下，医用注射装置可以例如用于将药物组合物从储存器排出并随后将其注射到患者体内或将其转移到另一储存器。
[0068]
本发明可以适用于上述两种情况，因为在两种情况下由于塞子的致动在从筒体的远端向远侧延伸的区域(例如，死空间、植入通道和/或针内部空间)中都会发生湍流。
[0069]
在将润滑剂涂层沉积到筒体中之后，可以对涂层进行当前在本领域中使用的任何处理，例如，退火和/或等离子体处理，特别地为了使润滑剂网状化。
[0070]
图3示出了取决于所使用的喷嘴和所实施的方法的大于10μm(左侧柱)和大于25μm(右侧柱)的亚可见颗粒水平(颗粒量/ml)的实验结果。在这种情况下，润滑剂是硅氧烷(pdms)。
[0071]
所有注射器被填充处在聚磷酸盐缓冲液中的0.02％聚山梨醇酯、塞上并搅拌48小时。对于每种技术(移液或冲洗)，填充量从左至右从1ml减少至0.5ml，每个相继的对n1、n2具有相同的填充量(n2对应于根据本发明的注射器，末端/死空间区域中具有的硅氧烷含量受限(例如，小于20μg)；n1对应于缺陷的注射器，末端/死空间区域中具有高的硅氧烷含量(例如，大于60μg))。
[0072]
在移除塞子之后、对溶液进行移液并且通过微流成像(micro flow imaging)分析各个注射器测得移液结果(图中左侧部分)：两类注射器之间无显著差异。
[0073]
通过在塞子上施加压缩将注射器内容物通过针排出，从所述注射器获得冲洗结果，并且通过光阻挡(light obscuration)分析注射器内容物。对于》10μm的颗粒，n1注射器显示出比n2参比注射器明显更高的颗粒量。
[0074]
对于亚可见颗粒，最合适的计数方法是基于光学技术：第一种方法是光阻挡(lo)，第二种方法是微流成像(mfi)。
[0075]
在光阻挡方法中，将溶液放置在光束(例如，由诸如波长为680nm的激光二极管的光源产生)和检测器之间。因此，当颗粒穿过测量区域时，它阻挡光束并且产生阴影，这导致检测器处的信号强度的变化。
[0076]
然后，基于使用已知尺寸的聚苯乙烯球获得的校准曲线，该信号变化对等到颗粒的等效球形直径。
[0077]
基于这种技术的装置例如由hach lange以品牌hiac出售。
[0078]
为了提供良好的准确性，该方法必须用大体积的溶液(大于3ml，其大于单个1ml注射器的容积)来实现，这意味着它不允许逐个地分析容器。
[0079]
因此，必须在更大的中间容器(例如，烧杯)中冲洗若干容器，然后通过光阻挡装置
分析所述中间容器的内容物。
[0080]
用于进行颗粒水平测量的流体是溶解在聚磷酸盐缓冲液(pbs)中的0.02％聚山梨醇酯80。
[0081]
方案如下。
[0082]
hiac设备首先用wfi(注射用水)和异丙醇(50/50比例)的混合物清洁，然后仅用wfi清洁。
[0083]
所有玻璃器皿(用于冲洗必须被测试的容器内容物的中间容器)也用wfi清洁，使得尺寸为10μm的颗粒量小于1颗粒/ml。
[0084]
在每次运行之间，用wfi进行空白运行，以便检查池探针和玻璃器皿的清洁度。
[0085]
然后，对从容器冲洗的0.02％聚山梨醇酯80-pbs溶液进行药典标准。这意味着塞子朝向远侧方向移动，以便将填充溶液通过容器的末端排出到中间容器中。
[0086]
该程序由四次3ml运行构成，其中，抛弃第一次运行，利用另外3个ml，以避免气泡。
[0087]
在1ml注射装置的情况下，冲洗15个装置到共同的中间容器以获得所需的分析体积。
[0088]
另一方面，mfi是通过捕获流动流中的悬浮颗粒的图像来操作的流动显微技术。
[0089]
可以使用不同的放大倍数设定点来满足所需的尺寸范围和图像质量。
[0090]
图像用于构建颗粒数据库，包括数量、大小、透明度和形状参数。
[0091]
可以询问所述数据库以产生粒度分布并使用任何测量参数来分离子群体。
[0092]
合适的各种设备例如由brightwell technologies出售(例如mfidpa4200)。
[0093]
溶液从容器的末端泵送并流过流动池。
[0094]
相机以已知的帧速率获取流动池的小区域的若干图像。在每幅图像上，与经校准的背景的像素对比差异意味着存在颗粒。然后，将该颗粒数字成像。
[0095]
由于颗粒成像，该方法的优点在于它允许在气泡和硅油液滴之间进行区分。
[0096]
方案如下。
[0097]
首先，检查流动池的完整性，以确保测量是精确的。
[0098]
然后，流动池和管道的清洁度通过用wfi(颗粒量必须低于100颗粒/ml)的空白运行来控制。
[0099]
可以利用经认证的珠粒(例如，尺寸为5或10μm，浓度为3000颗粒/ml)进行运行。
[0100]
测量程序通常由被0.2ml清洗间隔的0.5ml运行构成。
[0101]
在这种情况下，与用于光阻挡方法的分析方案不同，不将若干注射器冲洗到共同的中间容器。
[0102]
相反地，待分析的每个医用注射装置的塞子被移除，并且将0.5ml的溶液从容器移液到设备。
[0103]
图3示出了当该方法涉及用溶液冲洗容器(即，采用上述的光阻挡方法)时亚可见颗粒的量显著增加。
[0104]
这种效果被认为源于以下事实：当塞子被致动时，由于筒体直径和末端直径之间的差异而产生压力损失，从而在从筒体的远端向远侧延伸的区域中产生湍流。所述湍流倾向于推动集中到末端中的润滑剂和/或提取以颗粒形式沉积到末端中的润滑剂并且将其释放到溶液中。
[0105]
在其中润滑剂涂层沉积工艺的改变产生亚可见颗粒水平的强烈增加的上述情况下，相比于先前的工艺，改变的工艺倾向于在从筒体的远端向远侧延伸的区域中沉积更多的润滑剂。
[0106]
为了避免或至少最小化由于在从筒体的远端向远侧延伸的区域中发生湍流而导致的亚可见颗粒的产生，本发明的实施例提供了控制润滑剂在筒体中的沉积，以便仅在筒体的内壁上形成润滑油涂层，同时防止润滑剂沉积在从筒体的远端向远侧延伸的区域中，特别地，防止沉积在医用注射装置的死空间、植入通道和/或针内部空间中。
[0107]
基于上述观察结果，申请人已经确定了在冲洗之后大于10μm的颗粒量与从筒体的远端向远侧延伸的区域中的硅氧烷的量之间的相关性。
[0108]
图4是示出该相关性的图。
[0109]
为了构建该图，通过用金刚石锯来切割玻璃，将注射器末端/死空间区域与注射器分离。通过甲基乙基丁基酮提取末端部分上的硅氧烷含量并且通过原子吸收光谱法对其量化。图4示出了末端/死空间部分中的硅氧烷含量与遵循参照图3所述的方案来在冲洗之后通过光阻挡量化测得的亚可见颗粒的量之间的相关性。存在于末端/死空间部分中的硅氧烷的量与冲洗后观察到的亚可见颗粒的增加相关。
[0110]
基于图4，在从筒体的远端向远侧延伸的区域中(例如，死空间、植入通道和如果适用的话针内部空间中)的硅氧烷的总量的上限介于10至25μg之间，更优选地，约20μg被认为是可接受的。利用这样的上限，大于10μm的颗粒的量比图3的最差情况低约4倍。

技术特征：
1.一种用于减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法，所述药物组合物被容纳在医用注射装置中，所述医用注射装置包括：容器(1)，所述容器包括利用润滑剂涂层(2)来润滑的筒体(10)，所述润滑剂涂层与所述药物组合物接触；和塞子(14)，所述塞子在所述筒体(10)内滑动地接合，所述容器包括从所述筒体的远端(100)向远侧延伸的区域(130，121，123)，所述区域不能被所述塞子进入，其特征在于，在所述筒体的内壁上形成所述润滑剂涂层(2)期间，润滑剂通过穿过所述容器的近端的喷嘴喷涂到所述筒体的内壁上，所述喷涂配置成通过将润滑剂选择性地沉积在筒体的内壁上来限制润滑剂沉积到从所述筒体的远端(100)向远侧延伸的所述区域(130，121，123)中。2.一种用于减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法，所述药物组合物被容纳在医用注射装置中，所述医用注射装置包括：容器(1)，所述容器包括利用润滑剂涂层(2)来润滑的筒体(10)，所述润滑剂涂层与所述药物组合物接触；和塞子(14)，所述塞子在所述筒体(10)内滑动地接合，所述容器包括从所述筒体的远端(100)向远侧延伸的区域(130，121，123)，所述区域不能被所述塞子进入，其特征在于，所述润滑剂涂层通过将由载体气体所携带的润滑剂的化学前体吸附在所述筒体的内壁上并且利用等离子体使所述化学前体交联来形成，并且在形成所述润滑剂涂层(2)期间，所述方法包括通过将化学前体选择性地沉积在筒体的内壁上来限制化学前体沉积到从所述筒体的远端(100)向远侧延伸的所述区域(130，121，123)中。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述喷嘴(3)相对于所述容器(1)固定。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述喷嘴(3)移动地插入所述筒体(10)中。5.根据权利要求1、3和4中的一项所述的方法，还包括在沉积所述润滑剂之后对所述润滑剂涂层进行退火的步骤。6.根据权利要求1、3和4中的一项所述的方法，还包括在沉积所述润滑剂之后利用等离子体处理所述润滑剂涂层的步骤。7.根据权利要求1、3至6中的一项所述的方法，其中，沉积到从所述筒体的远端向远侧延伸的所述区域(130，121，123)中的润滑剂的总量小于25μg。8.根据权利要求7所述的方法，其中，润滑剂的所述总量小于20μg。9.根据权利要求1至8中的一项所述的方法，其中，所述润滑剂包括聚二甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷乳液。10.根据权利要求1至9中的一项所述的方法，其中，所述容器还包括末端(120)，所述末端包括植入通道(121)和被插在所述植入通道(121)中的中空针(122)，所述方法包括限制润滑剂沉积到所述植入通道(121)和所述中空针的内部空间(123)中。

技术总结
本发明涉及减少药物组合物中亚可见颗粒的量的方法，药物组合物被容纳在医用注射装置中，医用注射装置包括：容器(1)，容器包括利用润滑剂涂层(2)来润滑的筒体(10)，润滑剂涂层与药物组合物接触；和塞子(14)，塞子在筒体(10)内滑动地接合，容器包括从筒体的远端(100)向远侧延伸的区域(130，121，123)，区域不能被塞子进入。在筒体的内壁上形成润滑剂涂层(2)期间，润滑剂通过穿过容器的近端的喷嘴喷涂到筒体的内壁上，喷涂配置成通过将润滑剂选择性地沉积在筒体的内壁上来限制润滑剂沉积到从筒体的远端(100)向远侧延伸的区域(130，121，123)中。123)中。123)中。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：贝克顿迪金森法国公司
技术研发日：2017.07.11
技术公布日：2023/10/15