一种他达拉非片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种他达拉非片及其制备方法。


背景技术：

2.他达拉非是 pde5 抑制剂，其在 2003 年被美国药品食品监督管理局( fda) 批准上市来，在市场上得到广泛应用。他达拉非分子式为 c
22h19
n3o4，分子量为 389.41，在水中几乎不溶。
3.他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理的用药可能加重不良反应，如头痛、头晕、眼痛、眼睑肿胀、结膜充血等多种不良反应。因此，提高他达拉非的药物溶出度，提高生物利用度，以减少不良反应尤为重要。
4.目前增加药物溶出度的方式主要有原料药微粉化处理、改进制备工艺、将原料药与亲水性辅料制备成共混物等方式。如专利公告号cn107303284a，提供了一种制备他达拉非片剂的方法及他达拉非片剂，具体方法为：将他达拉非和表面活性剂混合，并将所得到的混合物进行微粉化处理，得到微粉混合物；再将上述微粉混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合，并将所得到的混合物进行压片，得到所述他达拉非片剂。类似的，专利公告号cn110638770 a公开了他达拉非片剂的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，所述微粉化为将他达拉非原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含他达拉非的微粉化组合物。原研药中也是将他达拉非原料药的粒度d90控制在40μm以下（气流粉碎技术，将d90粒径控制在≤10μm；）以提高溶解度，由于他达拉非的微粉化，会导致药粉的流动性变差，影响药物均匀度和压片成型；另外药物微粉化后，比表面积增加，药物的稳定性会变差。
5.专利公告号cn110812336 a公开了一种他达拉非片剂组合物的制备方法，将他达拉非原料药与乳糖、聚乙二醇6000经共同粉碎，制备粒度在38微米以内的他达拉非共混物。该方法利用溶解性较好的乳糖和聚乙二醇包裹在原料药外，以提高他达拉非的溶解度；但是由于混粉的紧密度不高，提高他达拉非溶解性有限，因此该方法实用性较低。另外，专利公告号cn109157520a难溶性的他达拉非分散于低聚糖多羟基骨架中，降低疏水性，利于溶解，促进溶出，由于低聚糖本身分子量较小，其能够容纳的他达拉非原料药有限，且大量低聚糖和海藻酸钠的添加，可能增加药物的吸湿性，从而影响药物的稳定性。
6.因此，针对现有技术的种种缺陷，需要开发一种均匀度好、溶出度高、杂质少的他达拉非片。


技术实现要素：

7.本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种他达拉非片及其制备方法，制得的他达拉非片均匀度好、溶出度高、杂质少。
8.具体的，本发明提供一种他达拉非片，包括他达拉非液体自乳化药物传递系统
（ta-sedds）、固体吸附剂以及片剂辅料；所述他达拉非液体自乳化药物传递系统与固体吸附剂的含量比为1:1~2；所述ta-sedds包括他达拉非原料药、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂；其中所述他达拉非含量为：15~25%；所述油相溶剂含量为40~50%；所述非离子表面活性剂含量为30~40%；所述助表面活性剂含量为5~15%；所述油相溶剂包括乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯或油酸乙酯的一种或多种；所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚或聚山梨酯中的一种或多种；所述助表面活性剂包括聚甘油酯或聚乙二醇中的一种或多种；所述固体吸附剂为介孔二氧化硅（mcm-41）、peg4000或甘露醇中的一种或多种；所述片剂辅料含量为30~90%，所述片剂辅料由以下组份组成：粘合剂2~20%、崩解剂5~30%、填充剂50~75%、助流剂0.2~0.5%以及润滑剂0.3~0.9 %，所属粘合剂为羟丙基纤维素(hpc)，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.优选的，所述他达拉非液体自乳化药物传递系统中，他达拉非含量为20%；所述油相溶剂含量为40%；所述非离子表面活性剂含量为30%；所述助表面活性剂含量为10%。
10.优选的，所述油相溶剂为乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯；所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚和聚山梨酯-80，二者按照1:1混合得到；所述助表面活性剂为聚甘油酯。由此，乳化时间短，乳化等级高。
11.优选的，所述固体吸附剂为mcm-41。优选的，所述他达拉非液体自乳化药物传递系统与固体吸附剂的含量比为1:1.2。由此，加入片剂辅料后压片时出片顺利，不粘冲，压制的片剂光滑。
12.更为优选的，他达拉非片由以下组份和配比组成：他达拉非5%、乙醇-油酸聚乙二醇甘油酯10%、蓖麻油聚氧乙烯醚3.75%、聚山梨酯-80 3.75%、聚甘油酯2.5%、mcm-41 30%、羟丙基纤维素(hpc)4 %、羧甲基淀粉钠9.5%、乳糖15%、微晶纤维素16 %、微粉硅胶0.2%以及硬脂酸镁0.3%。由此，压制的他达拉非片均匀度最好、溶出度最高、杂质更少。
13.为了实现上述目的，本发明还提供一种他达拉非片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：s1液体自乳化药物传递系统制备：分别称取一定量的他达拉非、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂于55~65℃水浴加热，磁力搅拌10~30min混合均匀；得到液体自乳化药物传递系统，置于室温备用；s2液固粉末制备：在上述液体自乳化药物传递系统中加入一定量的固体吸附剂，混合并研磨搅拌均匀，使得药物均匀分布于粉末中；再将形成的液固粉末铺展成均匀的一层，室温下放置12小时；s3片剂成型：将所述步骤s2制备得到的液固粉末加入药学上可接受的辅料混合，用10号冲头进行粉末直压，得到规格为5~20mg的他达拉非片。
14.进一步的，所述制备方法还包括预先制备非离子表面活性剂的步骤，所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚和聚山梨酯-80，按照1:1于60℃水浴条件下搅拌混合30~60s即得。
15.进一步的，所述步骤s1中，先将他达拉非与油相溶剂乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯初步混合，并加入助表面活性剂聚甘油酯搅拌30~60s，最后再加入非离子表面活性剂60℃水浴加热，磁力搅拌20min即得。
16.本发明的有益效果：（1）本发明制备的他达拉非片均匀度好、溶出度高、杂质少；（2）本发明结合固体自乳化药物传递系统和粉末直压技术，制备方法相对更加简单，且对设备要求不高，相对药物微粉化、湿法制粒压片等制备方法，能够节约生产成本。
实施方式
17.为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。.
18.实施例1~6用于制备他达拉非液体自乳化药物传递系统（ta-sedds）。
19.ta-sedds制备：分别称取一定量的他达拉非、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂于60℃水浴加热，磁力搅拌20min混合均匀，得到ta-sedds，具体处方配比见下表1。
20.表1 实施例1~6的ta-sedds配方组成（g）
实施例原料药油相溶剂非离子表面活性剂助表面活性剂实施例1他达拉15乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40蓖麻油聚氧乙烯醚40聚甘油酯5实施例2他达拉15油酸乙酯40蓖麻油聚氧乙烯醚40g聚甘油酯5实施例3他达拉非25乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40聚山梨酯-8030聚甘油酯5实施例4他达拉非20乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯45蓖麻油聚氧乙烯醚30聚乙二醇5实施例5他达拉非15乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40聚山梨酯-8032聚乙二醇10实施例6他达拉非20乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40蓖麻油聚氧乙烯醚15聚山梨酯-8015聚甘油酯10
21.实施例7~12用于制备含ta-sedds和固体吸附剂的液固粉末。
22.具体方法为，分别取实施例1~6制得的ta-sedds，在其中加入一定量的固体吸附剂（配比见表2 ），混合并研磨搅拌均匀，再将形成的液固粉末铺展成均匀的一层，室温下放置12小时。
23.表2 实施例7~12的配方组成（g）实施例ta-seddsmcm-41peg4000甘露醇实施例750100//实施例850/50/实施例950/75/实施例1050//50实施例1150//100实施例125060//
24.实施例13~18用于制备他达拉非片。
25.具体方法为，分别取实施例7~12制得的液固粉末，在其中加入片剂辅料混合（配比见表3），用10号冲头进行粉末直压，得到规格为20mg的他达拉非片。
26.表3他达拉非片处方组成（g）
实施例液固粉末粘合剂hpc崩解剂cms-na填充剂乳糖填充剂（mcc）助流剂微粉硅胶润滑剂硬脂酸镁实施例1368.752510.25130.50.5实施例1441.252527.95230.30.5实施例1527.531521.9320.20.4
实施例1627.56615.5440.50.5实施例1713.755153037.250.50.5实施例185549.515160.20.3
27.对比例1~6用于制备他达拉非液体自乳化药物传递系统（ta-sedds）；制备方法与实施例1~6相同，不同之处在于选用的油相溶剂、表面活性剂或助表面活性剂的种类和比例，具体处方详见下表4。
28.表4 对比例1~6的ta-sedds配方组成（g）
对比例原料药油相溶剂表面活性剂助表面活性剂对比例1他达拉非20油酸40蓖麻油聚氧乙烯醚15聚山梨酯-8015聚甘油酯10对比例2他达拉非20乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40液态卵磷脂30mg聚甘油酯10对比例3他达拉非20乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40蓖麻油聚氧乙烯醚15聚山梨酯-8015丙二醇10对比例4他达拉非15乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯60蓖麻油聚氧乙烯醚10聚山梨酯-8010聚甘油酯5对比例5他达拉非15乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯30蓖麻油聚氧乙烯醚25聚山梨酯-8025聚甘油酯5对比例6他达拉非30乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯40蓖麻油聚氧乙烯醚12聚山梨酯-8012聚甘油酯6
29.对比例7~12用于制备含ta-sedds和固体吸附剂的液固粉末；采用实施例6制备得到的ta-sedds，制备方法与实施例7~12相同，不同之处在于ta-sedds和固体吸附剂的比例和/或比例不同。具体处方比例见表5。
30.表5 对比例7~12的液固粉末配方组成（g）对比例ta-sedds无水磷酸氢钙mcm-50mcm-41对比例75050//对比例850100//对比例950/50/对比例1050/100/对比例11100//50对比例1260//50
31.对比例13~18用于制备他达拉非片。
32.对比例13~15分别取对比例7~9制得的液固粉末，分别按照实施例13、14、15的配比和方法添加片剂辅料，粉末直压，制备20mg规格的他达拉非片。
33.对比例16~18分别取实施例10~12制得的液固粉末，按照下表6的配比和方法添加片剂辅料，粉末直压，制得他达拉非片。
34.具体配比见表6 。
35.表6对比例13~18他达拉非配方组成（g）
对比例液固粉末mcc崩解剂乳糖微粉硅胶硬脂酸镁对比例1368.7515510.250.50.5对比例1441.2525527.950.30.5对比例1527.5351521.90.20.4对比例165520干淀粉9.5150.20.3对比例175520低取代羟丙基纤维素9.5150.20.3对比例185520交联聚维酮9.5150.20.3
实施例 19实施例 19 用于开展实施例和对比例制得的ta-sedds的质量对比研究
36.取实施例1~6和对比例1~6制得的500 μl的ta-sedds至50 ml蒸馏水中，在37
°
c条件下恒温磁力搅拌，进行稀释，考察其自乳化情况。待其自乳化完全后，观察所形成乳剂的澄明度，颜色，是否有油滴，确定该处方能否形成乳剂。通常，自乳化速率分为以下5个等级，其中a、b级符合实验要求。评价标准见表7；测试结果见表8。
37.实验结果可知，实施例1~6的乳化时间短，乳化性能好，其中实施例6最佳；而对比例均不符合要求。
38.表7 自乳化速率等级表自乳化时间颜色自乳化等级迅速乳化（＜1min）澄清a迅速乳化稍不澄清b乳化在2min内形成亮白，牛奶状c乳化较慢（＞2min）暗，灰白色d乳化困难一直有油滴存在e表8 自乳化速率等级表实施例颜色自乳化时间（s）自乳化等级实施例1澄清25a实施例2澄清23a实施例3澄清20a实施例4澄清35b实施例5澄清30b实施例6澄清12a对比例1澄清160d对比例2澄清150d对比例3稍不澄清69c对比例4牛奶状84c对比例5牛奶状108c对比例6灰白色113c
实施例
39.实施例20 用于考察考察实施例13~18和对比例13~15的压片过程观察实施例13~18压片过程可知，出片顺利，无粘冲，片面光洁完整。
40.观察对比例13~15压片过程可知，如果采用无水磷酸氢钙做为固体吸附剂，或者ta-sedds与固体吸附剂比例大于1:1，则液固粉末非常粘，压片时粘冲，压出来的片剂不光滑，不符合片剂基本要求。
实施例
41.实施例21用于考察实施例13~18和对比例16~18制得的片剂的质量一、混合均匀度、休止角、脆碎度、溶出度考察针对实施例13~18和对比例16~18制备得到的片剂进行性能考察；包括混合均匀
度：混合结束后于混合容器不同部位（上层5份，中层5份，下层1份)）取样，检测混合均匀度，rsd应＜5％。
42.脆碎度检查法：按照《中国药典》2020年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”，取片子使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅操作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
43.溶出度测定方法：取本品，按照《中国药典》2020年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以0.1m盐酸缓冲液900ml为溶出介质，转速50rpm，依法操作，30分钟取样测定溶出度，标准要求：溶出量30min不少于标示量的85%。
44.表9 实施例19~24片剂性能考察实施例混合均匀度rsd休止角脆碎度溶出度实施例131.3%360.2199.8%实施例141.1%340.2599.2%实施例151.2%380.2498.7%实施例161.2%370.2599.0%实施例171.0%330.2399.4%实施例181.1%350.2099.9%对比例161.0%300.2083.5%对比例171.1%340.1884.5%对比例181.2%350.2383.3%由上表可知，实施例13~18 制备得到的片剂各项指标符合质量标准，均匀度好、溶出度高。对比例采用干淀粉、交联聚维酮或者低取代羟丙基纤维素为崩解剂，溶出度不符合要求。崩解剂cms-na对溶出度有重要提升作用。
45.二、有关物质考察分别称取实施例13~18制备的他达拉非片剂适量，以及市售他达拉非片（希爱力20mg）样本作为对照，加0.5％十二烷基硫酸钠溶液溶解并稀释，取续滤液作为供试品溶液，进行有关物质测定。结果见表10。
46.表10实施例13~18有关物质考察结果
47.由上表可知，与市售产品相比，本发明方法制备得到的他达拉非片杂质少，杂质增长慢，稳定性更高。
48.显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

技术特征：
1.一种他达拉非片，其特征在于，包括他达拉非液体自乳化药物传递系统、固体吸附剂以及片剂辅料；所述他达拉非液体自乳化药物传递系统与固体吸附剂的含量比为1:1~2；所述他达拉非液体自乳化药物传递系统包括他达拉非原料药、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂；其中所述他达拉非含量为：15~25 %；所述油相溶剂含量为40~50%；所述非离子表面活性剂含量为30~40%；所述助表面活性剂含量为5~15%；所述油相溶剂包括乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯或油酸乙酯的一种或多种；所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚或聚山梨酯中的一种或多种；所述助表面活性剂包括聚甘油酯或聚乙二醇中的一种或多种；所述固体吸附剂为介孔二氧化硅（mcm-41）、peg4000或甘露醇中的一种或多种；所述片剂辅料含量为30~90%，所述片剂辅料由以下组份组成：粘合剂2~20%、崩解剂5~30%、填充剂50~75%、助流剂0.2~0.5%以及润滑剂0.3~0.9 %，所属粘合剂为羟丙基纤维素(hpc)，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁。2.根据权利要求1所述的他达拉非片，其特征在于，所述他达拉非液体自乳化药物传递系统中，所述他达拉非含量为20%；所述油相溶剂含量为40%；所述非离子表面活性剂含量为30%；所述助表面活性剂含量为10%。3.根据权利要求1或2所述的他达拉非片，其特征在于，所述油相溶剂为乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯；所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚和聚山梨酯-80，二者按照1:1混合得到；所述助表面活性剂为聚甘油酯。4.根据权利要求3所述的他达拉非片，其特征在于，所述他达拉非液体自乳化药物传递系统与固体吸附剂的含量比为1:1.2，所述固体吸附剂为介孔二氧化硅（mcm-41）。5.根据权利要4所述的他达拉非片，其特征在于，所述他达拉非片由以下组份和配比组成：他达拉非5%、乙醇-油酸聚乙二醇甘油酯10%、蓖麻油聚氧乙烯醚3.75%、聚山梨酯-80 3.75%、聚甘油酯2.5%、mcm-41 30%、羟丙基纤维素(hpc) 4 %、羧甲基淀粉钠(cms-na)9.5%、乳糖15%、微晶纤维素（mcc）16%、微粉硅胶0.2%以及硬脂酸镁0.3%。6.如权利要求1、2、4、5任一项所述的他达拉非片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：s1液体自乳化药物传递系统制备：分别称取一定量的他达拉非、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂于55~65℃水浴加热，磁力搅拌10~30min混合均匀；得到液体自乳化药物传递系统，置于室温备用；s2液固粉末制备：在上述液体自乳化药物传递系统中加入一定量的固体吸附剂，混合并研磨搅拌均匀，使得药物均匀分布于粉末中；再将形成的液固粉末铺展成均匀的一层，室温下放置12小时；s3片剂成型：将所述步骤s2制备得到的液固粉末加入药学上可接受的片剂辅料混合，用10号冲头进行粉末直压，压制成规格为5~20mg的他达拉非片。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括预先制备非离子表面活性剂的步骤，所述非离子表面活性剂包括蓖麻油聚氧乙烯醚和聚山梨酯-80，按照1:1于60℃水浴条件下搅拌混合30~60s即得。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，先将他达拉非与油相溶剂初步混合，再入助表面活性剂搅拌30~60s，最后再加入非离子表面活性剂60℃水浴加
热，磁力搅拌20min即得。

技术总结
本发明公开了一种他达拉非片，包括他达拉非液体自乳化药物传递系统、固体吸附剂以及片剂辅料；所述他达拉非液体自乳化药物传递系统与固体吸附剂的含量比为1:1~2；所述他达拉非液体自乳化药物传递系统包括他达拉非原料药、油相溶剂、非离子表面活性剂以及助表面活性剂；其中所述他达拉非含量为：15~25%；所述油相溶剂含量为40~50%；所述非离子表面活性剂含量为30~40%；所述助表面活性剂含量为5~15%。本发明制备的他达拉非片均匀度好、溶出度高、杂质少。少。


技术研发人员：袁永玲 赵玉姣 赵志荣 林美
受保护的技术使用者：广州朗圣药业有限公司
技术研发日：2023.08.11
技术公布日：2023/10/15