一种托瑞米芬组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种托瑞米芬组合物及其制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸托瑞米芬化学名称为：(z)-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-(n，n-二甲胺基)乙氧基]-苯基}-1-丁烯，化学结构式：
[0003][0004]
托瑞米芬是一种非类固醇三苯乙烯衍生物。托瑞米芬与雌激素受体结合，可能产生雌激素活性或抗雌激素活性，或上述两种活性，其取决于给药的持续时间、动物种属、性别、靶器官或选择的终点。通常，非类固醇三苯乙烯衍生物在大鼠和人体中主要产生抗雌激素作用，在小鼠中主要产生雌激素作用。大鼠中，托瑞米芬可导致二甲基苯丙蒽(dmba)诱发的乳腺肿瘤消退。认为托瑞米芬在乳腺癌中的抗肿瘤作用主要由其抗雌激素作用所致，通过与雌激素竞争结合位点从而阻断肿瘤中雌激素刺激生长的作用。
[0005]
cn200580004972.7公布了一种托瑞米芬固体制剂的制备方法，其中所述的颗粒制备方法为干法制粒、湿法制粒，托瑞米芬粒径d90＜50μm，托瑞米芬水溶解性差，根据发明人研究结果，托瑞米芬原料粒度范围需控制在d90≤20μm，体外溶出曲线与参比制剂才能达到相似。现有技术中，托瑞米芬组合物制备过程中，需要将托瑞米芬进行微粉化。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种托瑞米芬组合物及其制备方法。
[0007]
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0008]
一种托瑞米芬组合物，包括以下重量百分比的原料：托瑞米芬30％-50％、填充剂40％-55％、粘合剂2％-15％、崩解剂1％-10％、助流剂0％-5％、润滑剂0％-3％。
[0009]
优选的，所述填充剂选自枸橼酸、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇中的一种或多种组合。
[0010]
优选的，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种组合。
[0011]
优选的，所述崩解剂选自聚乙烯比咯烷酮、交联聚乙烯比咯烷酮、羧甲淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种组合。
[0012]
优选的，所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种组合。
[0013]
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或多种组合。
[0014]
上述托瑞米芬组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
步骤1：将托瑞米芬、粘合剂、部分填充剂溶解于溶剂中，以剩余填充剂为底物，通过流化床喷雾制粒制得颗粒；
[0016]
步骤2：对步骤1所得的颗粒进行整粒，将整粒后的颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂混合，即得托瑞米芬组合物。
[0017]
优选的，步骤1中，流化床进风温度在40-80℃之间，物料温度在30-60℃之间，制粒所得颗粒的水分低于3.0％。
[0018]
优选的，步骤2中，经整粒后，获得颗粒粒径范围为0.2-4.0mm。
[0019]
本发明的有益效果为：
[0020]
本发明提供的托瑞米芬组合物包含活性成分和非活性成分，活性成分为托瑞米芬或其药学上可接受的盐，非活性成分由填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等一种或多种的组成，本发明公开的托瑞米芬组合物制备方法，不需要将托瑞米芬进行微粉化，解决了现有技术的缺陷。
具体实施方式
[0021]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0022]
一种托瑞米芬组合物，包括以下重量百分比的原料：托瑞米芬30％-50％、填充剂40％-55％、粘合剂2％-15％、崩解剂1％-10％、助流剂0％-5％、润滑剂0％-3％。
[0023]
上述托瑞米芬组合物的制备方法具体包括以下步骤：
[0024]
步骤1：首先将托瑞米芬与部分填充剂、粘合剂溶解于水中，此水溶液的ph值为3.0-4.5。
[0025]
步骤2：将剩余的填充剂加至流化床中作为底物，设置进风温度40-80℃，预热风量100-400m3/h，当进风温度达到要求时，开启蠕动泵，喷入含托瑞米芬、部分填充剂、粘合剂的溶液制粒，设置蠕动泵速率17％-23％，雾化压力1.0-3.0bar，喷液起始风量400
±
40m3/h，喷液10min后，调整设定风量为600
±
60m3/h。制粒喷液完毕后，加入300g纯化水润洗，继续干燥至颗粒水分≤3.0％时停止干燥。
[0026]
步骤3：随后将干燥颗粒通过整粒机进行整粒，整粒速度设定为15-30hz，筛网孔径0.8-1.5mm，所得颗粒为0.4-4.0mm。
[0027]
步骤4：随后将所得颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂置混合机内，设置转速为12-25rpm，混合时间15min。即得本发明组合物。
[0028]
作为本发明的一种优选实施例，步骤1中，优选的ph范围为3.5-4.2，更优选的ph范围3.8-4.0。
[0029]
作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的进风温度为50-70℃、预热风量为200-300m3/h，更优选的进风温度为60℃、预热风量为280m3/h。
[0030]
作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的蠕动泵速率为19％-22％、雾化压力为1.5-2.5bar，更优选蠕动泵速率为21％，雾化压力为2.3bar。
[0031]
作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的干燥至颗粒水分≤2.5％时停止干燥，更优选的干燥至颗粒水分≤2.0％时停止干燥。
[0032]
作为本发明的一种优选实施例，步骤3中，优选的整粒机速度为18-24hz，筛网孔径为1.0-1.5mm，更优选的整粒机速度为22hz，筛网孔径为1.2mm。
[0033]
作为本发明的一种优选实施例，步骤4中，优选的设置转速为15-20rpm，更优选为18rpm。
[0034]
本发明组合物可进一步通过压片制备成片剂或灌装至胶囊壳或铝塑复合袋内制备成胶囊或颗粒剂或散剂。
[0035]
实施例1
[0036]
步骤1：按照表1所示的用量称取各物料备用：
[0037]
表1
[0038]
物料名称物料用量/kg处方占比％物料作用枸橼酸托瑞米芬(以托瑞米芬计)42.70活性成分枸橼酸5.1623.49填充/调节ph聚维酮3.2742.21粘合剂纯化水(干燥时除去)5l/溶剂微晶纤维素kg80256.72638.33填充剂乳糖70.73847.80填充剂羧甲淀粉钠5.13.45崩解剂教态二氧化硅1.51.01助流剂硬脂酸镁1.51.01润滑剂
[0039]
步骤2：将枸橼酸托瑞米芬与枸橼酸、聚维酮搅拌溶解于水中，备用；
[0040]
步骤3：将微晶纤维素kg802、乳糖置流化床内，设置进风温度60
±
2℃，预热风量280m3/h，当进风温度达到要求时，开启蠕动泵，喷入步骤2的溶液，设置蠕动泵速率21％，雾化压力2.3bar，喷液起始风量400
±
40m3/h，喷液10min后，调整设定风量为600
±
60m3/h。制粒喷液完毕后，加入300g纯化水润洗，继续干燥至颗粒水分≤2.0％时停止干燥；
[0041]
步骤4：将步骤3所得颗粒通过整粒机进行整粒，整粒速度设定为22hz，筛网孔径1.2mm；
[0042]
步骤5：将步骤4所得颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂置混合机内，设置转速18rpm，混合时间15min；
[0043]
步骤6：安装模具7.5mm浅凹圆形冲，调节充填深度、主压片厚，主机压力为25
±
10kn、生产速度设置为18-24kt/h，控制平均片重≤3.0％，脆碎度≤0.8％；
[0044]
步骤7：将所得片剂分别在ph1.2、ph4.0、水介质中，采用桨法50转测定其溶出曲线，并与参比制剂进行比较相似因子，测定数据结果如表2所示：
[0045]
表2
[0046][0047]
备注：15min溶出达到85％以上，不需计算相似因子。
[0048]
本发明提供的托瑞米芬组合物包含活性成分和非活性成分，活性成分为托瑞米芬或其药学上可接受的盐，非活性成分由填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等一种或多种的组成，本发明公开的托瑞米芬组合物制备方法，不需要将托瑞米芬进行微粉化，解决了现有技术的缺陷。
[0049]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种托瑞米芬组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的原料：托瑞米芬30％-50％、填充剂40％-55％、粘合剂2％-15％、崩解剂1％-10％、助流剂0％-5％、润滑剂0％-3％。2.根据权利要求1所述的一种托瑞米芬组合物，其特征在于，所述填充剂选自枸橼酸、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇中的一种或多种组合。3.根据权利要求1所述的一种托瑞米芬组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种组合。4.根据权利要求1所述的一种托瑞米芬组合物，其特征在于，所述崩解剂选自聚乙烯比咯烷酮、交联聚乙烯比咯烷酮、羧甲淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种组合。5.根据权利要求1所述的一种托瑞米芬组合物，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种组合。6.根据权利要求1所述的一种托瑞米芬组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或多种组合。7.如权利要求1-6任一所述的一种托瑞米芬组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：将托瑞米芬、粘合剂、部分填充剂溶解于溶剂中，以剩余填充剂为底物，通过流化床喷雾制粒制得颗粒；步骤2：对步骤1所得的颗粒进行整粒，将整粒后的颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂混合，即得托瑞米芬组合物。8.根据权利要求7所述的一种托瑞米芬组合物的制备方法，其特征在于，步骤1中，流化床进风温度在40-80℃之间，物料温度在30-60℃之间，制粒所得颗粒的水分低于3.0％。9.根据权利要求7所述的一种托瑞米芬组合物的制备方法，其特征在于，步骤2中，经整粒后，获得颗粒粒径范围为0.2-4.0mm。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，公开了一种托瑞米芬组合物及其制备方法，所示一种托瑞米芬组合物，包括以下重量百分比的原料：托瑞米芬30％-50％、填充剂40％-55％、粘合剂2％-15％、崩解剂1％-10％、助流剂0％-5％、润滑剂0％-3％。本发明提供的托瑞米芬组合物包含活性成分和非活性成分，活性成分为托瑞米芬或其药学上可接受的盐，非活性成分由填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等一种或多种的组成，本发明公开的托瑞米芬组合物制备方法，不需要将托瑞米芬进行微粉化，解决了现有技术的缺陷。解决了现有技术的缺陷。


技术研发人员：胡延贵 霍立 袁永勃 汪红梅 王远莉
受保护的技术使用者：重庆士立德医药科技有限公司
技术研发日：2023.08.15
技术公布日：2023/10/15