一种布洛芬的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种布洛芬的制备方法。


背景技术：

2.布洛芬为非甾体抗炎药，具有解热镇痛的作用，主要应用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、女性的痛经等，也可用于由普通感冒或流行性感冒引起的发热。布洛芬的结构式如下：
[0003][0004]
布洛芬与传统的消炎镇痛药相比，具有药效更强，副作用更小的优势。它被誉为“超级阿司匹林”。因此，布洛芬的合成研究一直是本领域技术人员的热点问题。虽然研究较多，但是真正工业化的方法目前主要集中在bhc法和boots法这两种方法。
[0005]
bhc法是以异丁基苯为原料，与乙酰氯傅克酰化，催化加氢，催化羰基化制备得到布洛芬，其合成路线如下：
[0006][0007]
该方法中氢化步骤需要钯和铂进行催化，涉及贵金属分离、回收和再利用的问题，使得路线成本受制于催化剂的价格；并且该方法需要高压条件，对工艺设备和技术要求都很高，使得其工业化生产成本高。
[0008]
boots法同样是以异丁基苯为原料，通过转位重排法合成布洛芬，但是该方法能耗大，生产中产生大量无机盐，而且产品精制步骤繁琐，成本高，污染重，同样在工业化中存在问题。
[0009]
同时，无论是bhc法还是boots法，均是以异丁基苯为原料，异丁基苯的主要合成方法是以甲苯和丙烯为原料，在碱性催化剂存在下发生侧链烷基化反应生成异丁基苯，该法中需要用到金属钾催化剂或钾钠合金催化剂。由于催化剂价格高，使得异丁基苯原料成本高，进而也使得上述两方法的制备成本进一步提高。


技术实现要素：

[0010]
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的布洛芬的制备方法，从而能够克服现有技术存在的工艺条件苛刻、合成步骤繁琐、合成成本高等问题。
[0011]
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种布洛芬的制备方法，该方法以甲苯和乙烯为原料，通过一系列反应制备得到布洛芬，该方法中无需使用价格昂贵的金属催化剂，且合成工艺简单，产品收率高，成本低。
[0012]
本发明公开的布洛芬制备方法，其合成路线如下：
[0013][0014]
首先甲苯与乙烯对接合成化合物1；然后化合物1氧化脱氢合成化合物2；紧接着化合物2与丙烯对接合成化合物3；化合物3与氢氰酸加成制备得到化合物4后；化合物4经水解酸化得到化合物5即目标化合物。
[0015]
优选地，所述甲苯与乙烯的体积比为1:0.05～0.1。
[0016]
优选地，所述化合物1在空气下氧化，化合物1与空气的体积比为1：0.1～0.5。
[0017]
优选地，化合物2与丙烯的体积比为1：0.1～0.5。
[0018]
优选地，化合物3与氢氰酸的摩尔比为1：1～2。
[0019]
优选地，化合物4在碱性条件下，水解得到化合物5。其中，碱为碱金属氢氧化物中的一种，进一步优选地，化合物4与碱的摩尔比为1：1～1.5。
[0020]
同时，在本发明中还进一步公开，甲苯与乙烯对接形成化合物1，化合物1氧化脱氢得到化合物2，以及化合物2与丙烯对接形成化合物3采用微通道反应器连续反应。各反应物按照摩尔比设定摩尔流量进入反应器中，对应地，甲苯与乙烯的流速比为1：0.05～0.1；化合物1与空气的流速比为1：0.1～0.5；化合物2与丙烯的流速比为1：0.1～0.5；化合物3与氢氰酸的摩尔比为1：1～2；化合物4与碱的摩尔比为1：1～1.5。
[0021]
进一步优选地，在甲苯与乙烯对接的微通道反应器中还固载hzsm-5分子筛催化剂。
[0022]
进一步优选地，在化合物1氧化脱氢微通道反应器中固载氧化铁/羟基氧化铁/三氧化钼/碳酸铈混合催化剂，使用前该混合催化剂需要预处理，预处理的方式是：将3.2m2/g表面积的氧化铁(通过氯化铁的热分解制备)和黄色羟基氧化铁、碳酸钾、碳酸铈、三氧化钼、碳酸钙混合，得到每摩尔氧化铁含有18毫摩尔mo的催化剂。加入水(相对于干混合物的重量，约10wt％)以形成糊状物，并将糊状物挤出以形成直径为3mm的圆柱体，然后将其切割成6mm的长度。将颗粒在150～170℃的空气中干燥15分钟，随后在880～900℃的空气中将其煅烧1小时。进一步优选地，化合物2与丙烯对接的微通道反应器中固载碳酸铯复合催化剂。
[0023]
本发明独创性的提供一种由甲苯制备布洛芬的合成路线，采用该合成路线无需使用价格昂贵的重金属催化剂，能够显著降低生产成本；并且合成条件较为温和，工艺条件更适合工业化生产；同时该合成路线突破现有技术中以异丁基苯为原料的思维局限，以甲苯为原料，从而可以进一步降低生产成本。不仅如此，在本发明中还进一步提供了前三步反应
的微通道反应生产方法，从而能够进一步提高对反应的控制力，提高生产效率。
具体实施方式
[0024]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0025]
实施例1
[0026][0027]
在微通道反应器中固载hzsm-5分子筛催化剂，将反应器加热至350～400℃。将甲苯预热至200℃并加压至2.5～5bar，然后以60ml/min的流速通入至反应器中，同时乙烯也预热至200℃后，以3ml/min的流速从另一进料口进料，反应保持在350～400℃，2.5～5bar压力下进行，气相检测出口产物，当化合物1检测合格时，通过冷凝器降至室温，收集冷凝液体至储槽中，得到化合物1，单位时间收率82.4％(以乙烯计)。
[0028]
实施例2：
[0029][0030]
向微通道反应器中固载预处理后的氧化铁/羟基氧化铁/三氧化钼/碳酸铈混合催化剂，将反应器加热至480～520℃。将化合物1预热至200℃并加压至0.8～1bar，然后以5ml/min的流速通入至反应器中，同时从另一进料口以1ml/min的流速通入200℃的空气，反应保持在480～520℃，0.8～1bar压力下进行，气相检测出口产物，当化合物2检测合格时，通过冷凝器降至室温，收集冷凝液体至储槽中，得到化合物2，单位时间收率93.7％。
[0031]
实施例3：
[0032][0033]
在微通道反应器中固载碳酸铯复合催化剂，将反应器加热至200℃，将化合物2以50ml/min的流速通入至反应器中，同时从另一进料口以10ml/min的流速通入丙烯，反应器中保持190℃，气相检测出口产物，当化合物3检测合格时，通过冷凝器降至室温，收集冷凝液体至储槽中，得到化合物3，单位时间收率83.2％(以丙烯计)。
[0034]
实施例4：
[0035][0036]
向反应器中加入ni(cod)2(1.38g，0.005mol)和干燥甲苯(40ml)，混合并搅拌。将含有xantphos(4.34g，0.0075mol)的甲苯悬浮液(40ml)滴加到反应器中搅拌30分钟。氮气置换空气三次。将化合物3(16.03g，0.1mol)加入体系中。再将含有hcn(4.32g，0.16mol)的乙腈溶液(80ml)滴加到体系中。升温至60℃下搅拌16小时。
[0037]
反应结束后，体系硅藻土过滤，滤液浓缩至干，得到化合物4(14.99g，0.0865mol)，收率86.5％。
[0038]
实施例5：
[0039][0040]
向反应器中加入40％氢氧化钠水溶液(110g，0.11mol)、化合物4(17.33g，0.1mol)，搅拌回流10小时。然后冷却至60℃，缓慢加入20％硫酸，调节ph至3左右，继续搅拌反应0.5小时。
[0041]
静置分层，有机层经蒸馏得到化合物5(18.94g，0.0918mol)，收率91.8％。
[0042]
实施例6-7：
[0043]
其他条件同实施例1，改变对甲苯、乙烯的流速比，实施例1及实施例6-7的反应条件和收率详见表1；
[0044]
表1实施例1、实施例6-7不同条件与结果
[0045]
实施例甲苯:乙烯收率/％11:0.0582.461:0.0283.171:0.176.4
[0046]
实施例8-9：
[0047]
其他条件同实施例2，改变化合物1、空气的流速比，实施例2及实施例8-9的反应条件和收率详见表2；
[0048]
表2实施例2、实施例8-9的不同条件与结果
[0049]
实施例化合物1:空气总收率/％21:0.293.781:0.186.691:0.592.4
[0050]
实施例10-11：
[0051]
其他条件同实施例3，改变化合物2、丙烯的流速比，实施例3及实施例10-11的反应条件和收率详见表3；
[0052]
表3实施例3、实施例10-11的不同条件与结果
[0053]
实施例化合物2:丙烯总收率/％31:0.283.2101:0.183.8111:0.580.6
[0054]
实施例12-13：
[0055]
其他条件同实施例4，改变化合物3与氢氰酸的摩尔比，实施例4及实施例12-13的反应条件和收率详见表4；
[0056]
表4实施例4、实施例12-13的不同条件与结果
[0057]
实施例化合物3:氢氰酸收率/％41:1.686.5121:183.3131:286.4
[0058]
实施例14-15：
[0059]
其他条件同实施例5，改变化合物4与碱的摩尔比，实施例5及实施例14-15的反应条件和收率详见表5；
[0060]
表5实施例5、实施例14-15的不同条件与结果
[0061]
实施例化合物4:碱收率/％51:1.191.8141:189.7151:1.590.2
[0062]
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

技术特征：
1.一种布洛芬制备方法，其特征在于，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，所述甲苯与乙烯的摩尔比为1:0.05～0.1。3.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，所述化合物1在空气下氧化，化合物1与空气的摩尔比为1：0.1～0.5。4.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，化合物2与丙烯的摩尔比为1：0.1～0.5。5.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，化合物3与氢氰酸的摩尔比为1：1～2。6.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，化合物4在碱性条件下，水解得到化合物5；其中，碱为碱金属氢氧化物中的一种；化合物4与碱的摩尔比为1：1～1.5。7.根据权利要求1所述的布洛芬制备方法，其特征在于，甲苯与乙烯对接形成化合物1，化合物1氧化脱氢得到化合物2，以及化合物2与丙烯对接形成化合物3采用微通道反应器连续反应。8.根据权利要求7所述的布洛芬制备方法，其特征在于，在甲苯与乙烯对接的微通道反应器中还固载hzsm-5分子筛催化剂。9.根据权利要求7所述的布洛芬制备方法，其特征在于，在化合物1氧化脱氢微通道反应器中固载氧化铁/羟基氧化铁/三氧化钼/碳酸铈混合催化剂。10.根据权利要求7所述的布洛芬制备方法，其特征在于，化合物2与丙烯对接的微通道反应器中固载碳酸铯复合催化剂。

技术总结
本发明属于有机合成领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种布洛芬的制备方法，本发明以甲苯、乙烯为原料，通过对接，氧化，对接丙烯，氰化，水解一系列步骤合成布洛芬。采用本发明公开的合成路线无需使用价格昂贵的重金属催化剂，能够显著降低生产成本；并且合成条件较为温和，工艺条件更适合工业化生产；同时该合成路线突破现有技术中以异丁基苯为原料的思维局限，以甲苯为原料，从而可以进一步降低生产成本。不仅如此，在本发明中还进一步提供了前三步反应的微通道反应生产方法，从而能够进一步提高对反应的控制力，提高生产效率。效率。


技术研发人员：朱小亮 兰国新
受保护的技术使用者：上海绿智创领医药科技有限公司
技术研发日：2023.07.19
技术公布日：2023/10/8