一种测定的制作方法

一种测定
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y玻璃微球放射性活度的方法
技术领域
1.本发明涉及放射性分析测量领域，具体涉及一种
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y玻璃微球放射性活度测量。


背景技术：

2.90
y微球栓塞是一种综合了介入治疗和局部放疗的新兴非手术治疗手段，临床应用证明，其在内放射肝段/叶切除、肝移植前过渡/降级治疗，肝切除后肝癌复发和中晚期肝癌的姑息治疗等方面具有广阔的前景。根据制造工艺不同
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y微球产品可分为树脂微球、玻璃微球、炭微球等。
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y玻璃微球具有比活度高、
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y溶出率低、栓塞效应轻微等优点，具有广阔的应用前景。活度是
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y微球产品的重要参数，活度测量的准确性与临床用药安全性和有效性密切相关。若活度测量结果偏低，临床给病人注入更多的玻璃微球，不仅容易因反流而导致异位栓塞，而且实际剂量偏大会对正常组织造成放射性损伤；若活度测量结果偏高，注入微球数量偏少，无法达到预期治疗效果。因此建立
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y微球活度的准确测量方法对
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y玻璃微球的精准分装、质量检验以及后端的临床给药安全都至关重要。
3.由于
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y微球产品形式的特殊性，其活度准确测量十分困难，主要原因如下：(1)
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y微球产品为非均相溶液，有效成分为固体，密度大，沉积于瓶底，直接测量会受到微球本身自吸收的影响；(2)
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y为纯β核素，常用的活度计获得的信号并非来自
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y核素自身发射的β粒子，而是β粒子与介质和包材作用后产生的韧致辐射光子，因此测量结果与核素所处介质，介质体积，包装瓶材质及厚度等外部因素密切相关；(3)
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y半衰期短仅64h，且微球产品为非均一相，难以找到相应的标准源对活度计进行校准。
4.现有文献和专利对如何测量
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y微球活度做了初步探索，如kelley m.ferreira报道了采用二级标准电离室系统测量
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y树脂微球的活度，并利用
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y标准溶液对电离室刻度，提高测量的准确性(appl radiat isot,2016,109,226
–
230.)；v.lourenco等人报道了采用过氧化氢与二价铁离子的混合溶液利用芬顿反应溶解
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y树脂微球，并采用三双符合计数(tdcr)方法测量溶解后的溶液活度(appl radiat isot,2015,97,170
–
176.)；c.thiam报道了采用井型电离室测量
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y树脂微球的活度，通过蒙特卡洛模拟计算了不同树脂微球几何条件对井型电离室测量响应的影响，提高测量的准确性(appl radiat isot,2016,109,231
–
235.)。
5.现有技术存在如下缺点：现有技术主要集中在
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y树脂微球活度测量方法的探索，采用电离室系统直接测量树脂微球活度，测量结果会受到微球本身自吸收的影响，需要采用标准
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y溶液对电离室进行校准，结合理论仿真模拟对测量结果进行修正，此种方法操作复杂，精度较低，限制了现有技术的实用性；采用芬顿反应将树脂微球溶解，再测量溶液活度，此方法反应过程剧烈、步骤多、操作复杂，且仅适用于树脂等高分子材料，对于
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y玻璃微球，其由y2o3，al2o3，sio2组成，三者溶解性各不相同，且制备过程中玻璃微球经过1500-1600℃的高温处理，整体已完全玻璃化，γ-al2o3已完全转化为α-al2o3，即刚玉，不溶于酸碱，因此现有技术无法实现
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y玻璃微球的溶解，无法实现
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y玻璃微球活度的准确测量。


技术实现要素：

6.为克服上述缺陷，本发明提供一种测定
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y玻璃微球放射性活度的方法。本发明适用于
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y玻璃微球产品的放射性活度快速、准确测量，操作简便，测量准确性高，成本低，适合实际生产应用。
7.本发明的一种测定
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y玻璃微球活度的方法，具体包括：
8.(1)将
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y玻璃微球与熔融剂混合、熔融，形成熔融物；
9.(2)将熔融物冷却至室温后，加入酸性溶液溶解形成溶解液；
10.(3)向溶解液中加水稀释、定容，取样使用绝对活度测量方法测定溶液中
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y的活度；
11.(4)建立溶液中
90
y活度与
90
y玻璃微球活度的传递关系，计算得到一系列不同质量mi的
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y玻璃微球的真实活度，其中i＝1、2、3
……
n；
12.(5)将系列不同质量的
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y玻璃微球放入活度计中，对比真实活度和活度计的测量示值，测定活度计的校准因子曲线，并校准活度计；
13.(6)称量待测
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y玻璃微球的质量，使用校准后的活度计测量
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y玻璃微球的放射性活度。
14.可选的，所述熔融剂与
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y玻璃微球的质量比3:1～100:1。
15.可选的，所述熔融剂包含无水碳酸钠和硼酸，优选地，所述无水碳酸钠和硼酸的质量比为1:1～10:1。
16.可选的，所述熔融的温度800℃～1500℃，熔融的时间20min～120min。
17.可选的，所述熔融物与硝酸溶液的质量体积比≤50g/l。
18.可选的，所述酸性溶液为硝酸溶液，硝酸溶液浓度为0.5m～3m。
19.可选的，所述溶解液加水稀释后溶液硝酸浓度为≤1m，以防止后续液闪测定稀释液中
90
y活度时出现沉淀。
20.可选的，所述测定
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y溶液的绝对活度方法为液闪ciemat/nist法或4πβ-γ符合测量法。所述液闪ciemat/nist法利用氚(3h)或碳(
14
c)液闪标准溶液进行效率示踪，得到
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y的准确活度。所述4πβ-γ符合测量法采用钴(
60
co)标准溶液进行效率示踪和符合计数，得到
90
y的准确活度。
21.所述溶液中
90
y活度与
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y玻璃微球活度的传递关系为
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y玻璃微球的质量比活度，通过准确称量
90
y玻璃微球的质量，进行温和无损消解，准确测量消解后
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y溶液的活度，得到单位质量
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y玻璃微球的活度即质量比活度，即建立溶液中
90
y活度到
90
y玻璃微球活度的传递。
22.所述活度计为井型电离室。将上述准确测量、质量比活度已知的不同质量的
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y玻璃微球作为标准源在特定几何条件下对电离室刻度，得到不同质量条件下玻璃微球真实活度和活度计测量示值间的校准因子曲线。实际生产状态下，准确称量待测
90
y玻璃微球的质量，利用校准后的活度计直接测量，使用校准因子曲线对活度计测量结果修正，实现
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y玻璃微球产品活度的批量、快速、准确测量。
23.本发明的有益效果是：本发明先通过对
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y玻璃微球产品温和、无损消解，再建立
90
y溶液和
90
y玻璃微球活度传递关系，最后完成无
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y玻璃微球标准样品条件下活度计的校准，进而使用校准后的活度计实现
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y玻璃微球放射性活度的批量、快速、准确测量，其测量
效率高、准确性高，操作简便，成本低，适合实际生产和临床应用。
附图说明
24.图1为
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y玻璃微球放射性活度测量流程图；
25.图2为实施例2中测试的3h猝灭校正曲线；
26.图3为实施例2中
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y～3h计数效率的直接关系曲线。
具体实施方式
27.下面结合附图所描述的实施方式对本发明做以详细说明，其中所有附图中相同的数字表示相同的特征。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
28.需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
29.本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，
89
y玻璃球体颗粒粉末由先通医药公司提供，其是粒径为10-45μm(＞96％)的玻璃球体颗粒粉末(固体)，由氧化钇(y2o3)、二氧化硅(sio2)、氧化铝(al2o3)三种氧化物熔炼而成，三者质量分数为：y2o
3 40％
±
5.0％；sio
2 40％
±
6.0％；al2o320％
±
5.0％，真实密度为3.3
±
0.3g/cm3。
30.实施例1
31.称取24.45mg 89
y玻璃微球置于坩埚中，加入176.57mg熔融剂(无水碳酸钠和硼酸，质量比5:1)，混匀后，900℃熔融30min形成熔融物。将熔融物冷却至室温后取出，加入7.5ml 2.5m硝酸至坩埚中，完全溶解并溶液澄清后，转移至100ml容量瓶中，加水稀释定容至100ml，取上述溶液2.0ml，0.1m稀硝酸稀释至10ml，平行配制三份，使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(icp-oes)测定溶液中各核素含量，结果如表1。
32.表1 89
y玻璃微球消解测量结果
[0033][0034]
由表1测量数据可知，消解后溶液中各元素质量与玻璃微球原始含量偏差为-0.5％，证明了本专利开发的钇玻璃微球消解工艺实现了微球的完全消解，同时不会造成元素的损失。
[0035]
另外，经过多组实验发现，熔融剂与
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y玻璃微球在质量比为3:1～100:1时，温度在800℃～1500℃，熔融时间为20min～120min，
90
y玻璃微球均能完全熔融形成熔融物。
[0036]
实施例2
[0037]
101.36mg钇[
89
y]玻璃微球封装于石英瓶后密封于辐照铝筒内，进入cmrr堆辐照，2020年7月24日19:27反应堆启动，2020年8月4日07:19停堆，共计辐照248h 22min，辐照平均热中子注量率为2
×
10
13
cm-2
s-1
。
[0038]
冷却至2020年8月21日，称取3.15mg的
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y玻璃微球置于坩埚中，加入176.59mg熔融剂(无水碳酸钠和硼酸，质量比5:1)，混匀后900℃处理30min熔融。将熔融物冷却至室温后取出，加入7.5ml 2.5m硝酸溶液，完全溶解并溶液澄清后，转移至100ml容量瓶中，加水稀释并定容至100ml，平行取稀释液三份，每份1ml，装入20ml玻璃液闪瓶中，加入15ml液闪液和0.2ml稳定剂混匀后，基于商用双管液闪分析仪，采用液闪ciemat/nist法测量
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y溶液活度。加水稀释后溶液的硝酸浓度应≤1m，这样在使用液闪法测量活度时才不会出现沉淀。测定方法详细如下：
[0039]
1)使用氚(3h)猝灭标准源测量得到标准3h猝灭校正曲线，结果如图2所示；
[0040]
2)基于液闪自由参数模型计算
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y计数效率与示踪核素3h的计数效率的直接关系曲线，结果如图3所示；
[0041]
3)使用液闪分析仪测量
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y稀释液计数率，根据图2和图3计算得到
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y稀释液的活度，结果如表2。
[0042]
表2液闪法测定
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y溶液活度结果1
[0043][0044]
4)根据液闪测量得到的1ml稀释液活度，结合稀释倍数，计算得到辐照结束(eob)时刻
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y玻璃微球的总活度为100.938mci，比活度为0.9958mci/mg。
[0045]
2020年8月24日，使用天平依次称取10.65mg，16.41mg，22.74mg，27.71mg，32.86mg，37.95mg，43.05mg，50.05mg的上述
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y玻璃微球置于2ml圆底西林瓶中，采用美国capintec公司制造的商用活度计，固定测量时样品瓶在活度井中所处位置，记录测量时刻微球质量及活度测量示值，基于上述液闪ciemat/nist方法获得的
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y玻璃微球的质量比活度，计算得出10.65mg，16.41mg，22.74mg，27.71mg，32.86mg，37.95mg，43.05mg，50.05mg上述
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y玻璃微球的真实活度，计算得到此条件下商用活度计直接测定微球的校正因子曲线，即完成该商用活度计校准。结果见表3。
[0046]
表3活度计校准因子曲线
[0047][0048]
后续试验或生产时即可称量待测
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y玻璃微球的质量，使用校准后的活度计直接测量该质量
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y玻璃微球的放射性活度，达到批量、快速、准确获得产品活度，精准施药的目的。
[0049]
由表3结果亦可知，若不溶解，直接采用商用活度计对
90
y玻璃微球活度测量会产生较大偏差，测量活度与真实活度偏差近60％，无法实现准确剂量用药，证明了本发明的有益效果。
[0050]
实施例3
[0051]
101.22mg钇[
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y]玻璃微球封装于石英瓶后密封于辐照铝盒内，进入cmrr堆辐照，2022年7月8日19:22反应堆启动，7月21日12:00停堆。
[0052]
2022年7月25日，称取10.8mg的钇[
90
y]玻璃微球置于坩埚中，加入175.74mg熔融剂(无水碳酸钠和硼酸，质量比5:1)，混匀后900℃处理30min。冷却至室温后取出，加入7.5ml 2.5m硝酸，完全溶解并溶液澄清后，转移至100ml容量瓶中，加水稀释并定容至100ml备用，此为母液。取1ml母液加至10ml容量瓶，加水稀释定容至10ml，此为二次稀释液。
[0053]
平行取二次稀释液三份(每份20μl)，加入已提前装有15ml液闪液和0.2ml稳定剂及0.98ml超纯水的液闪瓶中,混匀后，基于商用双管液闪分析仪，采用液闪ciemat/nist法测量活度，测量结果见表4。
[0054]
表4液闪法测定
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y溶液活度结果2
[0055][0056]
4)根据液闪测量得到的二次稀释液的比活度，结合稀释倍数，计算得到辐照结束(eob)时刻
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y玻璃微球的总活度为105.671mci，比活度为1.04355mci/mg。
[0057]
采用
60
co标准溶液(ptb 2019-1193)，分别制备1片
60
co薄膜源、1片
60
co和
90
y混合源，两片待测源均先滴加20μl 60
co标准溶液，之后自然挥发，一片继续滴加15μl(14.7mg)
90
y微球消解的二次稀释液。利用4πβ(pc)-γ符合活度标准装置进行绝对活度的符合测试，采用效率示踪法分别测量
60
co源和
60
co+
90
y混合源的绝对活度，混合源活度减去掺入的
60
co活度，得到
90
y源活度。测量结果如表5。
[0058]
表5 4πβ-γ符合法测定
90
y溶液的活度
[0059][0060]
根据4πβ-γ符合法测量得到的二次稀释液的比活度，结合稀释倍数，计算得到eob时刻
90
y玻璃微球的总活度为104.217mci，比活度为1.0296mci/mg。
[0061]
由液闪ciemat/nist法和4πβ-γ符合法测量结果可知，两种方法测量得到eob时刻
90
y玻璃微球的总活度偏差约1.396％，证明了本专利开发的一种测定
90
y玻璃微球活度方法的准确性。
[0062]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

技术特征：
1.一种测定
90
y玻璃微球放射性活度的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将
90
y玻璃微球与熔融剂混合、熔融，形成熔融物；(2)将熔融物冷却至室温后，加入酸性溶液溶解形成溶解液；(3)向溶解液中加水稀释、定容，取样使用绝对活度测量方法测定溶液中
90
y的活度；(4)建立溶液中
90
y活度与
90
y玻璃微球活度的传递关系，计算得到一系列不同质量m
i
的
90
y玻璃微球的真实活度，其中i＝1、2、3
……
n；(5)将步骤(4)中不同质量m
i
的
90
y玻璃微球放入活度计中，对比真实活度和活度计的测量示值，测定活度计的校准因子曲线，并校准活度计；(6)称量待测
90
y玻璃微球的质量，使用校准后的活度计测量
90
y玻璃微球的放射性活度。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中熔融剂与
90
y玻璃微球的质量比3:1～100:1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述熔融剂为无水碳酸钠和硼酸，所述无水碳酸钠和硼酸的质量比为1:1～10:1；熔融的温度800℃～1500℃，熔融的时间20min～120min。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中酸性溶液为硝酸溶液，所述硝酸溶液浓度为0.5m～3m；所述熔融物与硝酸溶液的质量体积比≤50g/l。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶解液加水稀释后溶液硝酸浓度≤1m。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述测定
90
y溶液活度的方法为液闪ciemat/nist法或4πβ-γ符合测量法。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶液中
90
y活度与
90
y玻璃微球活度的传递关系为
90
y玻璃微球的质量比活度。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述活度计为井型电离室。

技术总结
本发明公开了一种测定


技术研发人员：李刚 黄曾 林青川 涂俊 杨宇川 张佳强 熊晓玲 何珊珊 阳国桂
受保护的技术使用者：北京先通国际医药科技股份有限公司
技术研发日：2023.07.18
技术公布日：2023/10/8