使用包括GDC-9545以及阿贝西利或者瑞博西尼的组合疗法治疗乳腺癌的制作方法

使用包括gdc-9545以及阿贝西利或者瑞博西尼的组合疗法治疗乳腺癌
1.相关申请的交叉引用
2.本非临时专利申请要求2021年2月16日提交的美国临时专利申请号63/149,941的权益，该专利申请通过引用以其全文并入本文并用于所有目的。
技术领域
3.本文提供了用于治疗乳腺癌的组合疗法，该组合疗法包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或其药学上可接受的盐或者瑞博西尼或其药学上可接受的盐。


背景技术：

4.尽管内分泌疗法对er阳性(er+)乳腺癌有效，但许多患者最终复发或产生抗性。一种此类抗性机制涉及esr1中的突变，在没有雌激素的情况下驱动er依赖性转录和增殖。
5.er+乳腺癌占乳腺癌亚型的70％以上，其中目前针对转移性疾病的治疗方案只能延长这些患者的存活期。在最近出现选择性cdk4/6抑制剂之前，内分泌疗法(et)仍然是针对转移性疾病的标准护理治疗方法，通过多线疗法，然后在晚期转移性et抗性环境中进行化学疗法。然而，尽管下一代cdk4/6抑制剂最近取得了改善，但对此类药剂的获得性抗性的出现凸显了确定新治疗方案的未满足的需求。
6.因此，迫切需要用于治疗复发性或抗性er阳性乳腺癌的临床活性剂。


技术实现要素：

7.本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
8.通过参考具体实施方式和实例可以更全面地理解本发明的实施例，这些具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
具体实施方式
9.除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：singleton等人，dictionary of microbiology and molecular biology，第2版，j.wiley&sons(new york,ny 1994)；sambrook等人，molecular cloning,a laboratory manual，cold springs harbor press(cold springs harbor,ny 1989)。与本文所述的任何方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
10.提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
11.如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比
可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。
[0012]“gdc-9545”是指具有以下结构的化合物：
[0013][0014]
其化学名称为3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇。如本文所用，“gdc-9545”是指gdc-9545的游离碱和药学上可接受的盐，包括其酒石酸盐。在一个实施例中，gdc-9545为酒石酸盐。gdc-9545也称为giredestrant。
[0015]“阿贝西利”是指具有以下结构的化合物：
[0016][0017]
其化学名称为(2-嘧啶胺，n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1h-苯并咪唑-6-基]。如本文所用，“阿贝西利”是指阿贝西利的游离碱和药学上可接受的盐。阿贝西利以商标名出售。
[0018]“瑞博西尼”是指具有以下结构的化合物：
[0019][0020]
其化学名称为(丁二酸7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1/1)。如本文所用，“瑞博西尼”是指瑞博西尼的游离碱和药学上可接受的盐，包括其琥珀酸盐。瑞博西尼以商标名出售。
[0021]“总存活期”或“os”是指从入组到因任何原因死亡的时间。
[0022]“客观应答”是指研究人员根据recist v1.1确定的完全应答或部分应答。
[0023]“客观应答率”或“orr”是指研究者根据recist v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
[0024]“至进展的时间”或“ttp”是指从随机化到客观肿瘤进展的时间。
[0025]“应答持续时间”或“dor”是指研究者根据recist v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0026]“无进展存活期”或“pfs”是指研究者根据recist v1.1确定的从入组到首次记录
的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0027]“疾病控制率”或“dcr”是指研究者使用recist v1.1确定的疾病稳定至少12周或具有cr或pr的患者的比例。
[0028]“临床获益率”或“cbr”是指研究者根据recist v1.1确定的疾病稳定至少24周或具有确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
[0029]“完全应答”或“cr”是指所有靶病灶和非-靶病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。
[0030]“部分应答”或“非-cr/非-pd”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。pr也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在cr的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。
[0031]“进行性疾病”或“pd”是指靶病灶直径之和增加≥20％，非靶病灶发生明确进展，和/或出现新病灶。
[0032]“稳定疾病”或“sd”是指既未充分缩小以达到cr或pr的要求，也未发生充分的肿瘤增加生长以达到pd的要求。
[0033]
术语“局部晚期乳腺癌”是指从乳房开始扩散到附近组织或淋巴结，但未扩散到身体其他部位的癌症。
[0034]
术语“转移性乳腺癌”是指已经从乳房扩散到身体的其他部位的癌症，诸如骨、肝、肺或脑。转移性乳腺癌也可以称为iv期乳腺癌。
[0035]
术语“治疗”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所治疗的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述的乳腺癌相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的存活期，则该患者成功得到“治疗”。
[0036]
术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的乳腺癌的发展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。
[0037]“有效量”至少是实现本文所述的乳腺癌的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的临床结果包括以下结果，诸如：消除或降低风险、减轻严重程度、延缓疾病(包括疾病发展期间出现的疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和中间病理表型)发作、减少由疾病引起的一种或多种症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用(诸如通过靶向来实现)、延迟疾病进展和/或延长存活期。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾患相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是
足以直接或间接地进行治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
[0038]
如本文所用，“e2抑制评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的抑制反映了雌激素受体(er)通路活性。
[0039]
如本文所用，“e2诱导评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的诱导反映了雌激素受体(er)通路活性。
[0040]
如本文所用，“er通路活性评分”是指反映e2诱导评分和e2抑制评分之间数学差别的数值。
[0041]“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(即，gdc-9545或其药学上可接受的盐或者阿贝西利或瑞博西尼)的时间段以及包括不施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括施用一种或多种药剂21天以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(例如，gdc-9545或其药学上可接受的盐或者阿贝西利或瑞博西尼)中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂(例如，gdc-9545或其药学上可接受的盐或者阿贝西利或瑞博西尼)的时间段。在一些情况下，本文提供的休息期可包括施用另一种并非gdc-9545或其药学上可接受的盐或者阿贝西利或瑞博西尼的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。
[0042]“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。
[0043]“qd”是指每天一次施用本文所述的药剂。
[0044]“bid”是指每天两次施用本文所述的药剂。
[0045]“po”是指口服施用本文所述的药剂。
[0046]
分级的不良事件是指通过nci ctcae确定的严重程度分级等级。在一个实施例中，不良事件根据下表进行分级。
[0047][0048]
组合疗法
[0049]
本文提供了组合疗法，其包括gdc-9545或其药学上可接受的盐(例如gdc-9545酒石酸盐)以及cdk4/6抑制剂，该cdk4/6抑制剂包括如本文提供的阿贝西利或瑞博西尼。
[0050]
在一方面，本文提供了一种组合疗法(ct1)，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在第一28天周期的第1至28天bid施用的阿贝西利。
[0051]
在一方面，本文提供了一种组合疗法(ct2)，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在第一28天周期的第1至21天qd施用的瑞博西尼。
[0052]
在本文所述的组合疗法的一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以固定剂量qd施用的形式来施用。在一个实施例中，通过口服(po)施用，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg的量qd施用。在另一个实施例中，以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。在又一个实施例中，以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。在又一个实施例中，以30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0053]
在组合疗法ct1的一个实施例中，阿贝西利根据包装插页施用。在组合疗法ct1的优选的实施例中，以150mg的量施用阿贝西利。
[0054]
在组合疗法ct2的一个实施例中，瑞博西尼根据包装插页施用。在组合疗法ct2的优选的实施例中，以600mg的量施用瑞博西尼。
[0055]
本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于施用的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，试剂盒包括gdc-9545或其药学上可接受的盐，用于与如本文所述的阿贝西利或瑞博西尼组合施用。在另一个实施例中，试剂盒包括与阿贝西利或瑞博西尼一起包装的gdc-9545或其药学上可接受的盐，其中该试剂盒包括每种药剂的单独配制剂量。在又一个实施例中，试剂盒包括与阿贝西利或瑞博西尼共同配制的gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0056]
在一个实施例中，本文所述的组合疗法的药剂以准备好用于施用或例如作为准备用于服用的口服药片/胶囊的形式在试剂盒中提供。本文所述的试剂盒可包括说明书，诸如包装插页。在一个实施例中，说明书为包装插页，针对试剂盒中的每种药剂，各提供一份包装插页。
[0057]
进一步提供了用于实施如本文详述的方法的试剂盒，其包括如本文所述的组合疗法和用于如本文所述的治疗乳腺癌的说明书。
[0058]
在一个实施例中，如本文所述的组合疗法可用于治疗如本文所述的某些类型的乳腺癌。例如，在一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗雌激素受体阳性(er+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)乳腺癌。在另一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗er+、her2-局部晚期乳腺癌(labc)或er+、her2-转移性乳腺癌(mbc)。在一个此类实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗er+、her2-labc。在一个此类实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗er+、her2-mbc。
[0059]
治疗方法
[0060]
本文提供了治疗患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症的方法。在一个实
施例中，方法包括通过历经28天周期向患者施用如本文所述的组合疗法来治疗患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症。在一个实施例中，癌症是不能手术的局部晚期(labc)或转移性er+乳腺癌(mbc)。在一个此类实施例中，患有不能手术的局部晚期或转移性er+乳腺癌的患者在1l或2l环境中在用cdk4/6抑制剂治疗期间或之后具有疾病进展。
[0061]
本文进一步提供了一种在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(a1)，其中该方法包括向患者施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的组合疗法。在本文提供的方法(a1)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(a1)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。
[0062]
本文进一步提供了一种在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(a2)，其中该方法包括向患者施用包括给药方案的如本文所述的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用阿贝西利。在本文提供的方法(a2)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(a2)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。
[0063]
在方法(a1)或(a2)的一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以固定剂量qd施用的形式来施用。在一个实施例中，通过口服(po)施用，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg的量qd施用。在另一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约30mg的量施用。
[0064]
在方法(a1)或(a2)的一个实施例中，阿贝西利根据包装插页施用。在方法(a1)或(a2)的优选的实施例中，以150mg的量施用阿贝西利。
[0065]
本文还进一步提供了一种在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(a3)，其中该方法包括向患者施用包括给药方案的如本文所述的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用150mg阿贝西利。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的方法(a3)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(a3)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。
[0066]
在一个实施例中，方法a1、a2或a3中描述的患者没有患有或没有发展为间质性肺病或严重呼吸困难。
[0067]
在方法a1、a2和a3的一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的组合不需要与促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂共同施用(治疗)。
[0068]
在方法a1、a2和a3的一个实施例中，可以减少阿贝西利的施用量。在一个此类实施例中，阿贝西利的剂量在最多总计2次减少中减少50mg(即减少至100mg bid或至50mg bid)。在方法a1、a2和a3的一个实施例中，组合疗法中的一种药剂(gdc-9454或其药学上可接受的盐或者阿贝西利)的施用可以中断最多28天。在方法a1、a2和a3的一个实施例中，不减少gdc-9545的剂量。
[0069]
本文进一步提供了在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(r1)，其中该方法包括向患者施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的组
合疗法。在本文提供的方法(r1)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(r1)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。本文还提供了在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(r2)，其中该方法包括向患者施用如本文所述的组合疗法，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用瑞博西尼。在本文提供的方法(r2)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(r2)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。
[0070]
在方法(r1)或(r2)的一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以固定剂量qd施用的形式来施用。在一个实施例中，通过口服(po)施用，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg的量qd施用。在另一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约30mg的量施用。
[0071]
在方法r1或r2的一个实施例中，瑞博西尼根据包装插页施用。在方法r1或r2的优选的实施例中，以600mg的量施用瑞博西尼。
[0072]
本文还进一步提供了一种在患有此类癌症的患者中治疗如本文所述的labc或mbc的方法(r3)，其中该方法包括向患者施用包括给药方案的如本文所述的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用600mg瑞博西尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的方法(r3)的一个实施例中，该方法用于治疗labc。在本文提供的方法(r3)的另一个实施例中，该方法用于治疗mbc。
[0073]
在此类方法r1、r2或r3中，与单药剂施用相比，gdc-9545或其药学上可接受的盐与瑞博西尼的组合没有增加心动过缓或qt间期延长的程度。在一个此类实施例中，不需要施用化合物来治疗心动过缓或qt延长。在进一步的此类实施例中，不修改gdc-9545或其药学上可接受的盐的剂量。在此类实施例中，在如本文所述的患者患有如本文所述的一种或多种不良事件的情况下，瑞博西尼的剂量以200mg增量减少。
[0074]
在本文所述的方法a1、a2、a3、r1、r2和r3的一个实施例中，癌症为不能手术的局部晚期(labc)或转移性er+乳腺癌(mbc)。
[0075]
本文提供的治疗乳腺癌的方法(a1、a2、a3、r1、r2、r3)可以包括施用如本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一个实施例中，给药方案包括一个或多个周期。在另一个实施例中，给药方案包括至少2个周期。在另一方面，本文提供了包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期的给药方案。在又一个实施例中，给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。在一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用如本文所述的组合疗法，直到预期应答(例如or、pfs、os、orr、dor、cbr)达到预期结果(例如与如本文所述的对照相比or、pfs、os、orr、dor、cbr的增加)。在另一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用如本文所述的组合疗法，直到出现毒性或患者另外经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(ae)。在又一个实施例中，给药方案包括以任
意数量的周期施用如本文所述的组合疗法直到疾病进展。
[0076]
在本文所述的方法的一个实施例中，患者为绝经后女性。
[0077]
在本文所述的方法的另一个实施例中，患者为绝经前或围绝经期(即，非绝经后)女性。在一个此类实施例中，患者用lhrh激动剂与本文所述的组合疗法组合治疗。lhrh激动剂疗法可在第1周期第1天前28天开始。在一个实施例中，lhrh激动剂在每个周期的第1天施用。
[0078]
在本文所述的方法的另一个实施例中，患者为男性。在一个此类实施例中，患者用lhrh激动剂与本文所述的组合疗法组合治疗。
[0079]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者已经测试了雌激素受体、前列腺素受体或ki67的存在。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者患有有记录的根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会指南的er阳性肿瘤。在一个此类实施例中，本文所述的患者患有有记录的her2阴性肿瘤。
[0080]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者为初治者。在本文所述的方法的另一个实施例中，本文所述的患者在施用组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。在本文所述的方法的另一个实施例中，本文所述的患者既往未使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼、阿贝西利或瑞博西尼)或其组合进行治疗。在一个此类实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在本文所述的方法的又一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前至少14天未接受手术、化学疗法或放射疗法。在本文所述的方法的又一个实施例中，本文所述的患者既往未使用serd(例如氟维司群)或使用他莫西芬治疗。
[0081]
在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，患者已经用一种或多种癌症疗法治疗。在本文所述的方法的一个实施例中，患有如本文所述的乳腺癌的患者对一种或多种癌症疗法有抗性。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括癌症的再发或难治性癌症。复发可以是指治疗后在原始部位或新部位再次出现癌症。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括在用抗癌疗法治疗期间发生癌症进展。在本文所述的方法的一些实施例中，对癌症疗法的抗性包括对治疗无应答的癌症。癌症可能在治疗开始时具有抗性，或者在治疗期间具有抗性。在本文所述的方法的一些实施例中，癌症处于早期或晚期。
[0082]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者先前已用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、依西美坦或来曲唑)或cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)或其组合进行治疗。在一个此类实施例中，患者在完成使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂)的此类治疗期间或12个月内没有疾病复发。
[0083]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前既往以cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼、阿贝西利或瑞博西尼)预治疗。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者既往以氟维司群预治疗。在一个实施例中，先前用氟维司群的治疗应当在首次施用本文所述的组合疗法之前至少28天终止。在本文所述的方法的又一个实施例中，本文所述的患者既往以包括帕博西尼和来曲唑的组合疗法预治疗。
[0084]
全身化学疗法被认为是mbc患者的一种标准护理(soc)，尽管不存在标准的方案或顺序。在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，本文所述的患
者先前曾以选自由以下项组成的组的一种或多种疗法治疗：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟西孕酮、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其组合。
[0085]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者可能患有如本文所述的对选自由以下项组成的组的一种或多种单药剂疗法具有抗性的labc或mbc：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其组合。
[0086]
在本文所述的方法的一个实施例中，如本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前，可已经经历外科手术治疗，诸如保乳手术(即，集中于切除原发性肿瘤与边缘的肿块切除术)或更宽范围的手术(即，目的在于完全切除所有乳腺组织的乳房切除术)。在本文所述的方法的另一个实施例中，本文所述的患者可以在用本文所述的组合疗法治疗后经受手术治疗。
[0087]
放射疗法还在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文提供的方法的一些实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之前接受过放射疗法。在本文提供的方法的其他实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受过放射疗法。
[0088]
在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前5年内无其他恶性肿瘤的病史。在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者无活动性炎性肠病、慢性腹泻、短肠综合征或包括胃切除在内的上消化道大手术。在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者不具有心脏疾病或心脏功能障碍。
[0089]
在本文所述的方法的一个实施例中，与对照(例如非治疗、标准护理(soc)治疗或单独用gdc-9545治疗)相比，根据本文提供的方法用组合疗法进行的治疗使患者的os增加。在本文所述的方法的一个实施例中，与对照(例如非治疗、标准护理(soc)治疗或单独用gdc-9545治疗)相比，根据本文提供的方法用组合疗法进行的治疗使患者的os与对照相比增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月。
[0090]
在本文所述的方法的一个实施例中，根据本文提供的方法使用组合疗法进行治疗，增加了患者的orr量。在一个此类实施例中，根据本文提供的方法用组合疗法进行的治疗导致比对照更多的患者完全应答(cr)或部分应答(pr)。在本文所述的方法的另一个实施例中，在根据本文提供的方法用组合疗法进行治疗后，患者的ttp升高。在本文所述的方法的又一个实施例中，与对照(例如非治疗、护理标准(soc)治疗或单独用gdc-9545治疗)相比，对组合疗法的应答持续时间增加。在一个此类实施例中，应答持续时间增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24个月。在本文所述的方法的又一个实施例中，本文所述的患者与对照(例如，不治疗、标准护理(soc)治疗或单独用gdc-9545治疗)相比具有增加的临床获益率。在本文所述的方法的又一个实施例中，与对照(例如非治疗、护理标准(soc)治疗或单独用gdc-9545治疗)相比，患者具有增加的无进展存活期。
[0091]
在本文提供的方法的一个实施例中，在根据本文提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生cr。在本文提供的方法的一个实施例中，在根据本文提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生pr。在本文提供的方法的一个实施例中，在根据本文
提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断出发生sd。
[0092]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途。在一个实施例中，为包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途。在一个实施例中，为包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途。
[0093]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的mbc的用途(au1)。本文还进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc的用途(au2)。
[0094]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途(au3)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用阿贝西利。在本文提供的用途(au3)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(au3)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0095]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途(au4)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用150mg阿贝西利。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的用途(au4)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(au4)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0096]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的mbc的用途(ru1)。本文还进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc的用途(ru2)。
[0097]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途(ru3)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用瑞博西尼。在本文提供的用途(ru3)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(ru3)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0098]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的如本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的labc或mbc的用途(ru4)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用600mg瑞博西尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的用途(ru4)的
一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(ru4)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0099]
本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于制备药物中的用途(am1)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc。本文还进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(am2)，该药物用于治疗如本文所述的mbc。本文进一步提供了包括如本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(am3)，该药物用于治疗如本文所述的labc。
[0100]
本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(am4)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用阿贝西利。在本文提供的用途(am4)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(am4)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0101]
本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的如本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(am5)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天bid施用150mg阿贝西利。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的用途(am5)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(am5)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0102]
本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(rm1)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc。本文还进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(rm2)，该药物用于治疗如本文所述的mbc。本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于制备药物的用途(rm3)，该药物用于治疗如本文所述的labc。
[0103]
本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(rm4)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用瑞博西尼。在本文提供的用途(rm4)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(rm4)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0104]
本文进一步提供了包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及瑞博西尼的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(rm5)，该药物用于治疗如本文所述的labc或mbc，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至21天qd施用600mg瑞博西尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的用途
(rm5)的一个实施例中，组合疗法用于治疗labc。在本文提供的用途(rm5)的另一个实施例中，组合疗法用于治疗mbc。
[0105]
本文还提供的是在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的labc的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。在一些此类实施例中，该组合包括gdc-9545和阿贝西利。
[0106]
在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的labc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。在一些此类实施例中，该组合包括gdc-9545和阿贝西利。
[0107]
组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼)以包括交错给药计划的给药方案施用。在一个此类实施例中，与对照(例如soc疗法、gdc-9545单独、阿贝西利单独或瑞博西尼单独)相比，患者的不良事件(ae)的数量或频率减少。
[0108]
在本文所述的方法的一个实施例中，该给药方案与单独施用任一药剂相比，减少了2级或3级或更高级别不良事件的数量或频率。在一个此类实施例中，该给药方案消除了3级或更高级别ae的数量或频率。在一个实施例中，该给药方案与单独施用任一药剂相比，降低了心动过缓或qt延长的等级。
[0109]
如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的治疗；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。在一个实施例中，gdc-9545是没有调整的。
[0110]
在本文所述方法的一个实施例中，本文所述的患者经历包括以下的一种或多种不良事件：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、乏力、血小板减少或瘙痒。在一个此类实施例中，本文所述的患者出现相同水平或降低的水平/严重程度的一者或多者此类ae。在另一个实施例中，本文所述的患者出现降低的严重程度的一者或多者此类ae。在一个实施例中，与对照相比，本文所述的患者具有降低的严重程度的中性粒细胞减少、腹泻或心动过缓。在一个此类实施例中，对照是(i)任一药剂单独或soc疗法。
[0111]
在一个实施例中，与如本文所述的对照相比，在施用组合疗法后，本文所述的患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。在又一个实施例中，与如本文所述的对照相
比，在施用组合疗法后，本文所述的患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。
[0112]
在如本文所述的方法a1、a2和a3的一个实施例中，与用阿贝西利的单一疗法治疗相比，如本文所述治疗的患者具有降低的间质性肺病的发病率。
[0113]
在一个实施例中，经受用如本文所述的组合疗法治疗的本文所述的患者所经历的一例或多例不良事件相对减少，如本文所述。
[0114]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者经历不良事件，该不良事件包括腹泻。在本文所述的方法的一个实施例中，经治疗的所有患者的少于75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、12％或5％的患者在用本文所述的组合疗法治疗后经历中性粒细胞减少、腹泻或心动过缓的一者或多者。在本文所述的方法的一个实施例中，经治疗的所有患者的少于85％、75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、17％、10％或5％的患者在用如本文所述的组合疗法治疗后经历本文所述的腹泻。在本文所述的方法的一个实施例中，经治疗的所有患者的少于60％、50％、45％、33％、25％、10％或5％的患者在用本文所述的组合疗法治疗后经历中性粒细胞减少。在如本文所述的方法的一个实施例中，经治疗的所有患者的少于75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、15％、10％或8％的患者在用如本文所述的组合疗法治疗后经历如本文所述的心动过缓。在一些实施例中，当患者因用本文所述的组合疗法治疗而经历一种或多种选自由中性粒细胞减少、腹泻和心动过缓组成的组的ae时，该ae的严重程度为2级或更低。在一个实施例中，本文所述的患者未因用本文所述的组合疗法治疗而经历一种或多种选自由中性粒细胞减少、腹泻和心动过缓组成的组的ae，该ae的严重程度高于2级。
[0115]
生物标志物
[0116]
乳腺癌是一种异质性疾病，具有许多不同的亚型，这些亚型通过分子标记和各种不同的突变特征进行定义。可以使用诊断方法或试剂盒测试本文所述的患者的er+her2-labc或mbc，以告知治疗或预测患者对本文所述的组合疗法的应答性。在一个实施例中，可以通过确定er通路活性评分来测试患者，例如美国专利申请公开20200082944中描述的那些。在一些实施例中，采集并测试患者样本以确定er通路活性评分。可以使用41基因签名通过从e2诱导评分(如agr3、amz1、areg、c5ar2、celsr2、ct62、fkbp4、fmn1、greb1、igfbp4、nos1ap、nxph3、olfm1、pgr、ppm1j、rapgefl1、rbm24、rerg、ret、sgk3、slc9a3r1、tff1和znf703中所列基因的平均z评分表达确定)中减去e2抑制评分(如包括bambi、bcas1、ccng2、ddit4、egln3、fam171b、grm4、il1r1、liph、nbea、pnpla7、psca、sema3e、sspo、ston1、tgfb3、tp53inp1和tp53inp2的基因的平均z评分表达确定)来计算评分。
[0117]
在一个实施例中，用于确定er通路活性评分的来自患者的样本是肿瘤组织样本(例如福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)、新鲜冷冻的(ff)、存档的、新鲜的、或冷冻的肿瘤组织样本)。
[0118]
在一些情况下，向本文所述的患者施用本文所述组合疗法，其中测量的er通路活性评分在约-1.0至约-0.2之间(例如在约-0.9至约-0.2之间，例如在约-0.8至约-0.2之间，例如在约-0.7至约-0.2之间，例如在约-0.6至约-0.2之间，例如在约-0.5至约-0.2之间，例如在约-0.4至约-0.2之间，或例如在约-0.3至约-0.2之间)。在一些情况下，来自样本的er活性评分可以小于-1.0。
[0119]
在一些实施例中，可对本文所述的患者的样本进行其他生物标志物评估，以确定
可能与研究治疗的安全性和功效相关的因素。
[0120]
在本文所述的方法的一个实施例中，可使用ngs、全基因组测序(wgs)、其他方法或它们的组合从本文所述的患者的血液样本和肿瘤组织获得dna。可分析此类样本以鉴定种系(例如，brca1/2)和体细胞改变，这些改变可预测对研究药物的应答、与进展至更严重的疾病状态相关联、与对研究药物的获得性抗性相关联或者可增加对疾病生物学的知识和理解。
[0121]
实施例：
[0122]
下文提供了本发明的示例性实施例。
[0123]
实施例编号1.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在该第一28天周期的第1至28天bid施用的阿贝西利。
[0124]
实施例编号2.根据实施例1所述的组合疗法，其中以150mg的剂量施用阿贝西利。
[0125]
实施例编号3.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在该第一28天周期的第1至21天qd施用的瑞博西尼。
[0126]
实施例编号4.根据实施例3所述的组合疗法，其中以600mg的剂量施用瑞博西尼。
[0127]
实施例编号5.根据实施例1至4中任一项所述的组合疗法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0128]
实施例编号6.根据实施例1至5中任一项所述的组合疗法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0129]
实施例编号7.根据实施例1至6中任一项所述的组合疗法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0130]
实施例编号8.根据实施例1至7中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
[0131]
实施例编号9.根据实施例1至7中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
[0132]
实施例编号10.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。
[0133]
实施例编号11.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：
[0134]
(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及
[0135]
(ii)在所述第一28天周期的第1至28天bid施用阿贝西利。
[0136]
实施例编号12.根据实施例11所述的方法，其中以150mg的剂量bid施用阿贝西利。
[0137]
实施例编号13.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：
[0138]
(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及
[0139]
(ii)在该第一28天周期的第1至21天qd施用瑞博西尼。
[0140]
实施例编号14.根据实施例13所述的方法，其中以600mg的剂量施用瑞博西尼。
[0141]
实施例编号15.根据实施例10至14中任一项所述的方法，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10mg至约100mg的量施用。
[0142]
实施例编号16.根据实施例15所述的方法，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10、30、50或100mg的量施用。
[0143]
实施例编号17.根据实施例15所述的方法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0144]
实施例编号18.根据实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
[0145]
实施例编号19.根据实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
[0146]
实施例编号20.根据实施例10至19中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。
[0147]
实施例编号21.根据实施例10至20中任一项所述的方法，其中测试所述患者是否存在雌激素受体、前列腺素受体或ki67中的一者或多者的突变。
[0148]
实施例编号22.根据实施例10至21中任一项所述的方法，其中与对照相比，该患者的不良事件(ae)减少。
[0149]
实施例编号23.根据实施例22所述的方法，其中与该对照相比，该患者的一种或多种ae的严重程度降低，该一种或多种ae选自由以下项组成的组：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、乏力、血小板减少或瘙痒。
[0150]
实施例编号24.根据实施例22所述的方法，其中与该对照相比，在施用该组合疗法后，该患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。
[0151]
实施例编号25.根据实施例22所述的方法，其中与该对照相比，在施用该组合疗法后，该患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。
[0152]
实施例编号26.根据实施例10至25中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的总存活期(os)增加。
[0153]
实施例编号27.根据实施例26所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。
[0154]
实施例编号28.根据实施例10至27中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。
[0155]
实施例编号29.根据实施例28所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24个月。
[0156]
实施例编号30.根据实施例10至29中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。
[0157]
实施例编号31.根据实施例10至30中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展存活期。
[0158]
实施例编号32.根据实施例31所述的方法，其中该增加为至少2、4、6、8、10、12、14、
16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。
[0159]
实施例编号33.根据实施例22至32中任一项所述的方法，其中该对照经单独施用gdc-9545。
[0160]
实施例编号34.根据实施例10至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。
[0161]
实施例编号35.根据实施例10至34中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用他莫西芬进行治疗。
[0162]
实施例编号36.根据实施例10至34中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行治疗。
[0163]
实施例编号37.根据实施例10至35中任一项所述的方法，其中该患者既往使用氟维司群进行治疗。
[0164]
实施例编号38.包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法用于治疗labc或mbc的用途。
[0165]
实施例编号39.包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法用于制造药物的用途，该药物用于治疗labc或mbc。
[0166]
实施例编号40.根据实施例38或39所述的用途，其中该组合疗法包括阿贝西利。
[0167]
实施例编号41.根据实施例40所述的用途，其中该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在该第一28天周期的第1至28天bid施用150mg阿贝西利。
[0168]
实施例编号42.根据实施例38或39所述的用途，其中该组合疗法包括瑞博西尼。
[0169]
实施例编号43.根据实施例42所述的用途，其中该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在该第一28天周期的第1至21天qd施用600mg瑞博西尼。
[0170]
实施例编号44.根据实施例38至43中任一项所述的用途，其中该组合疗法用于治疗labc。
[0171]
实施例编号45.根据实施例38至43中任一项所述的用途，其中该组合疗法用于治疗mbc。
[0172]
实施例编号46.一种在患有labc或mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。
[0173]
实施例编号47.一种在患有labc或mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。
[0174]
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
[0175]
实例：
[0176]
雌激素在乳腺癌病因学和疾病进展中的作用已被充分确定(colditz等人，n engl j med 1995；332：1589-93)。雌激素活性和/或合成的调节是er乳腺癌患者的一种治疗方法。尽管可用的疗法(包括内分泌疗法(et)以及内分泌和靶向疗法的组合)对er、局部晚期或转移性疾病患者具有有效性，但许多患者最终复发或对这些药剂产生抗性，并且因此需
要进一步治疗以实现最佳疾病控制。然而，大多数肿瘤的生长和存活被认为仍然依赖于er信号传导，尽管ai或他莫西芬变得难以治疗。er乳腺癌患者在先前治疗出现进展后仍可对二线或三线et产生应答(di leo等人，jclin oncol.2010；28:4594-600；baselga等人，n engl j med.2012；366:520-9)。不受任何特定理论的束缚，有证据表明，在内分泌抗性状态下，er可以以配体非依赖性方式发出信号(miller等人，j clin invest 2010；120：240613；van tine等人，cancer discov)2011；1：287-8)。能够靶向配体依赖性和配体非依赖性er信号传导两者的药剂(或药剂的组合)有可能改善er乳腺癌患者的治疗结果。
[0177]
esr1突变似乎是对ai获得性抗性的主要机制，并与较差的结果相关(schiavon等人sci transl med 2015；7:313ra182；chandarlapaty等人jama oncol 2016；2:1310-15；fribbens等人j clin oncol 2016；34:2961-8)。在ai暴露后，esr1突变的患病率似乎在从约25％至40％的范围，但仅在2％至3％的et初治患者中(chandarlapaty等人，2016)。这说明esr1在ai选择压力下成为一种重要的致癌驱动因素。研究已经鉴定了编码er-(主要是y537s和d538g)的esr1中的突变影响er-的配体结合域“lbd”(segal和dowsett clin cancer res 2014；20:1724-6)。使用临床样本和非临床模型的研究描述er拮抗剂似乎对配体非依赖性、组成型活性er突变受体有效，并且可能对ai抗性的患者具有治疗益处(li等人，cell rep.2013；4:1116-30；merenbakh-lamin等人cancer res2013；73:6856-64；robinson等人nat genet 2013；45:1466-51；toy等人nat genet 2013；45:1439-45；alluri等人breast cancer res 2014；16:494；segal和dowsett clin cancer res 2014；20:1724-6；jeselsohn等人nat rev clin oncol2015；12:573-83；niu等人onco targets ther.2015；8:3323-8；schiavon等人sci transl med 2015；7:313ra182；chu等人clin cancer res 2016；22:993-9)。
[0178]
选择性雌激素受体降解剂(serd)可以阻断内分泌依赖性和内分泌非依赖性er信号传导，并且已被认识到为er转移性乳腺癌提供治疗方法。氟维司群(第一代serd)结合、阻断和降解er，导致抑制通过er的雌激素信号传导。如一项研究(nct01602380)所证明的，氟维司群在一线患者中也显示出优于阿那曲唑的益处。然而，氟维司群的生物利用度和递送阻碍了其施用的有效性。
[0179]
比较gdc-9545与氟维司群的药物暴露和体外效力的非临床研究表明，每天一次(qd)的30mg gdc-9545的人稳态总药物暴露比每月500mg肌内(im)氟维司群的稳态暴露高约10倍。此外，gdc-9545的较低血浆蛋白结合提供比氟维司群更高的gdc-9545游离浓度。在体外细胞和生化测定中，在野生型和esr1突变背景下，gdc-9545表现出比氟维司群高高达10倍的效力。在评估的异种移植模型中，当根据临床相关剂量方案给药时，氟维司群的疗效低于gdc-9545。
[0180]
针对hr和her2阴性转移性乳腺癌靶向cdk4/6的药剂的开发和批准增加了针对乳腺肿瘤的治疗的疗法。对已批准的cdk4/6i疗法(帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利)的研究确立了et加靶向治疗的策略，作为hr和her2阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。
[0181]
尽管帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利具有相似的作用机制，但它们之间在药代动力学和毒性方面存在关键差异，尤其是阿贝西利，因为它对cdk4的选择性比cdk6更高。与其他cdk4/6i疗法不同，阿贝西利在内分泌抗性肿瘤中也显示出单药剂活性。
[0182]
患者将接受以下任一项：
[0183]
1)(a)在每个28天周期期间以30mg po qd的量的gdc-9545，以及(b)在每个28天周期期间以150mg po bid的量的阿贝西利的组合，直至如由研究者根据recist v1.1确定的不可接受的毒性或疾病进展。或者
[0184]
2)(a)在每个28天周期期间以30mg po qd的量的gdc-9545，以及(b)在每个28天周期的第1至21天以600mg po qd的量的瑞博西尼的组合，直至如研究者根据recist v1.1确定的不可接受的毒性或疾病进展。
[0185]
对于上述两种疗法1)和2)，gdc-9545应从第1周期的第1天开始以及此后每个28天周期的第1天每天大约同一时间口服。如果在预定给药后6小时内未服用剂量，则视为漏服。如果漏服或呕吐，则患者应恢复下一个预定剂量的给药；漏服或呕吐的剂量将不会补足。
[0186]
对于上述疗法1，阿贝西利的剂量应间隔约12小时，其中剂量之间至少间隔6小时。阿贝西利应在每天大约同一时间与或不与食物一起服用。当患者意识到漏服剂量时，可以立即补服漏服的剂量。患者在服用下一个预定剂量之前应等待至少6小时。
[0187]
对于上述两种疗法1)和2)，准许患者使用以下伴随疗法：
[0188]
a.症状性止吐剂、止泻疗法以及针对疾病相关症状的其他姑息性和支持性护理。
[0189]
b.根据标准临床实践施用的止痛药。
[0190]
c.用于治疗骨质疏松症/骨质减少或用于减轻骨转移的骨保护剂(例如，双膦酸盐、狄诺塞麦)，条件是患者在第1周期的第1天之前接受稳定剂量。
[0191]
对于上述疗法1)，不准许施用gdc-9545以及阿贝西利的患者使用以下伴随疗法：
[0192]
a.研究性治疗(除了方案强制的研究治疗之外)是在gdc9545以及阿贝西利首次剂量前28天内。
[0193]
b.禁止旨在治疗癌症的任何伴随疗法，包括但不限于化学疗法、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或草药疗法。
[0194]
c.激素替代疗法、局部雌激素(包括任何阴道内制剂)、醋酸甲地孕酮和选择性er调节剂(例如雷洛昔芬)。
[0195]
d.造血生长因子(例如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的主要预防用途。
[0196]
e.针对明确进展性疾病的放射疗法，但全身应答背景如下的新的脑转移除外：
[0197]
已经证明对其全身疾病的控制(定义为已经接受临床获益[即，pr、cr或sd持续24周])，但已经发展出可用放射治疗的孤立性脑转移瘤的患者。
[0198]
et(即gdc-9545)可以与放射治疗伴随施用。
[0199]
f.在研究治疗启动后施用醋酸甲地孕酮作为食欲刺激剂
[0200]
对于上述疗法2)，剂量应在每天大约同一时间(优选在早上)口服，连续21天，然后停止治疗7天，形成28天周期。瑞博西尼可与或不与食物一起服用。如果漏服或呕吐，患者应恢复下一个预定剂量的给药。
[0201]
对于上述治疗2)，不准许施用gdc-9545以及瑞博西尼的患者使用以下伴随疗法：
[0202]
a.研究性治疗(除了方案强制的研究治疗之外)是在gdc9545以及瑞博西尼首次剂量前28天内。
[0203]
b.禁止旨在治疗癌症的任何伴随疗法，包括但不限于化学疗法、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或草药疗法。
[0204]
c.具有延长qt的已知潜力的医药产品，诸如抗心律失常药物(包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁和索他洛尔)，以及已知延长qt间隔的其他药物(包括但不限于氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、匹莫齐特和昂丹司琼)。此外，由于增加的qt延长，瑞博西尼不指示与他莫西芬伴随使用。
[0205]
d.与cyp3a的强抑制剂和诱导剂共同施用。
[0206]
e.激素替代疗法、局部雌激素(包括任何阴道内制剂)、醋酸甲地孕酮和选择性er调节剂(例如雷洛昔芬)。
[0207]
f.造血生长因子(例如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的主要预防用途。
[0208]
g.针对明确进展性疾病的放射疗法，但全身应答背景如下的新的脑转移除外：
[0209]
已经证明对其全身疾病的控制(定义为已经接受临床获益[即，pr、cr或sd持续24周])，但已经发展出可用放射治疗的孤立性脑转移瘤的患者。
[0210]
et(即gdc-9545)可以与放射治疗伴随施用。
[0211]
h.在研究治疗启动后施用醋酸甲地孕酮作为食欲刺激剂
[0212]
在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中可以暂时停用gdc-9545。在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中，可能会暂时停用阿贝西利治疗。如果停用任一种药物，则如果患者可能获得临床获益，则可以继续另一种药物。
[0213]
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文所述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
[0214]
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。
[0215]
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

技术特征：
1.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在所述第一28天周期的第1至28天bid施用的阿贝西利。2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中以150mg的剂量施用阿贝西利。3.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天qd施用的gdc-9545或其药学上可接受的盐以及在所述第一28天周期的第1至21天qd施用的瑞博西尼。4.根据权利要求3所述的组合疗法，其中以600mg的剂量施用瑞博西尼。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。10.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。11.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至28天bid施用阿贝西利。12.根据权利要求11所述的方法，其中以150mg的剂量bid施用阿贝西利。13.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中治疗雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包括给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至21天qd施用瑞博西尼。14.根据权利要求13所述的方法，其中以600mg的剂量施用瑞博西尼。15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求15所述的方法，其中以30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。19.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中针对雌激素受体、前列腺素受体或ki67中的一者或多者中突变的存在情况对所述患者进行测试。22.根据权利要求10至21中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的不良事件(ae)减少。23.根据权利要求22所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者的选自由以下项组成的组的一种或多种ae的严重程度降低：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、乏力、血小板减少或瘙痒。24.根据权利要求22所述的方法，其中与所述对照相比，在施用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。25.根据权利要求22所述的方法，其中与所述对照相比，在施用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。26.根据权利要求10至25中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有增加的总存活期(os)。27.根据权利要求26所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。28.根据权利要求10至27中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24个月。30.根据权利要求10至29中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。31.根据权利要求10至30中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展存活期。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。33.根据权利要求22至32中任一项所述的方法，其中所述对照经单独施用gdc-9545。34.根据权利要求10至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。35.根据权利要求10至34中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用他莫西芬进行治疗。36.根据权利要求10至34中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行治疗。37.根据权利要求10至35中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用氟维司群进行治疗。
38.包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法用于治疗labc或mbc的用途。39.包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法用于制造药物的用途，所述药物用于治疗labc或mbc。40.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述组合疗法包括阿贝西利。41.根据权利要求40所述的用途，其中所述组合疗法包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至28天bid施用150mg阿贝西利。42.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述组合疗法包括瑞博西尼。43.根据权利要求42所述的用途，其中所述组合疗法包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天qd施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至21天qd施用600mg瑞博西尼。44.根据权利要求38至43中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗labc。45.根据权利要求38至43中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗mbc。46.一种在患有labc或mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。47.一种在患有labc或mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括gdc-9545或其药学上可接受的盐以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法。

技术总结
本文提供了包括GDC-9545以及阿贝西利或瑞博西尼的组合疗法，其用于治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。癌或转移性乳腺癌。


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：基因泰克公司
技术研发日：2022.02.14
技术公布日：2023/10/15