水凝胶组合物及其在预防和/或治疗由辐射引起的皮肤损伤中的用途的制作方法

1.本发明涉及呈适用于外用施用的形式的药物组合物的领域。更具体地，本发明涉及包含血管收缩剂诸如溴莫尼定或其盐的药物组合物；以及这样的组合物，其用作药物，更具体地用于预防和/或治疗皮肤辐射损伤。
2.可能损害皮肤的辐射类型包括紫外线(uv)，包括可导致晒伤的uva和uvb；可见光范围内的射线；红外辐射(ir)；电离辐射，诸如x射线和α、β或γ辐射；以及由质子构成的辐射。


背景技术：

3.辐射暴露对组织的第一类影响之一是红斑，即，一种导致血管扩张和皮肤变红的炎症反应。这种反应在暴露于uv后大约6-8小时可见并且在36-48小时后消失。
4.已知将高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂真皮应用于面部借助直接皮肤血管收缩来减轻红斑。皮肤血管收缩的主要特征是苍白；通过减小真皮中的小动脉和小血管的直径，其导致血流量立即减小，从而特别是产生皮肤颜色的降低。
5.因此，凝胶(0.5％w/w酒石酸溴莫尼定)被指示用于对症治疗成人的与酒渣鼻相关的面部红斑。除了酒石酸溴莫尼定，这种凝胶还包含b型卡波姆均聚物、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、丙二醇、氢氧化钠、二氧化钛和纯化水。
6.更具体地，溴莫尼定已知是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂。溴莫尼定对α2-肾上腺素能受体的选择性比α1-肾上腺素能受体高1,000倍。
7.已经发现溴莫尼定可用于治疗由痤疮性酒渣鼻引起的红斑并且已经被提出用于其他皮肤障碍。参见例如专利申请us10/853585、专利申请us10/626037和专利申请us12/193098。
8.还已知专利文件us2020121675，其描述了用于治疗酒渣鼻的凝胶配制品，所述凝胶配制品包含0.3％溴莫尼定0.3％、1％苯甲醇、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、b型卡波姆均聚物、乙二胺四乙酸二钠、己二醇、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、聚山梨醇酯40、纯化水和氨丁三醇。
9.为治疗目的而设计的外用产品通常由活性剂和赋形剂组成。在配制过程中，对于盖仑制剂形式的稳定性及其质地、局部耐受性和患者依从性，赋形剂的选择对于通过使活性剂可溶并且优化其皮肤渗透来保证药物的功效而言是至关重要的。除了优化这些单独元素中的每一种之外，一个复杂且相辅的挑战是鉴定这些关键因素的最佳平衡，以提供满足患者、医疗保健专业人员和监管机构等的需求的产品。
10.溴莫尼定(酒石酸盐)显示出适用于外用施用的化学稳定性和提供各种配制选择的溶解度特征。
11.另一方面，通常难以用包括盐在内的离子化活性剂产生释放和皮肤储库，因为它们倾向于不太容易渗透角质层(主要由脂质构成的屏障)。此外，此类活性剂由于其在水中
dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor,radiation oncology,2017)。
27.然而，此类产品是一种临时的基于醇的挥发性制剂，需要在即将放疗治疗之前、最多20分钟之前应用。
28.此外，其效果是有限的，最值得注意的是因为其作用持续时间极短。因此，在所讨论的研究中，仅50％的患者显示出显著的益处。
29.在这些患者已经发现难以耐受的癌症治疗中，副作用可能是限制性的并且可能干扰最佳治疗过程。因此，确实需要新的有效配制品，其使得有可能产生强有力且延长的保护效果并且从而显著地减轻放疗治疗的皮肤副作用。
30.因此，需要开发新的配制品，其目的在于随着时间的推移，在皮肤中产生强有力的、延长的、受控的血流减少，限于应用部位，并且克服上面提及的在接受辐射的患者、特别是用放疗治疗的癌症患者的耐受性、有效性和依从性方面的缺点。
31.技术问题
32.考虑到上述情况，本发明提出要解决的一个问题在于开发一种优化的外用配制品，所述外用配制品基于已充分确立的血管收缩剂，诸如酒石酸溴莫尼定，并且目的在于改善血管收缩剂在预防和显著减轻由辐射引起的主要皮肤副作用方面的活性的持续时间和效力，最值得注意的是在通过放疗的癌症治疗中。
33.所获得的优点
34.申请人开发了一种新的外用组合物，所述外用组合物通过使血管收缩剂在真皮和表皮中的生物利用度超过12-14小时来改善血管收缩的持续时间和效力，以保护皮肤免受由辐射引起的损伤并且更特别地免受放疗治疗的皮肤副作用，同时避免对放疗射线的任何干扰，很可能降低它们对被治疗肿瘤或辐射场的有效性。
35.已经开发了复杂且难以提供的含有低分子量(低于150g/mol并且优选低于100g/mol)极性溶剂和较高分子量(高于150g/mol，优选在350-650g/mol之间)极性溶剂的组合，以便在皮肤表面上和角质层的上层中产生血管收缩剂储库。然而，亲水性化合物储库的形成比亲脂性药剂更复杂得多，因为极性化合物不像亲脂性化合物那样容易分布在角质层中。另外，亲水性化合物本身在活组织中更游离地分布并且通过血液循环进入下面的局部血管系统中而被去除。因此，必须鉴定最佳且复杂的组成平衡，以调节变量，诸如热力学、残留表面溶解度、在角质层中的溶解度、在活组织中的渗透和持久性(牵引效应/溶剂拖曳)。
36.除了上述参数之外，在开发根据本发明的组合物时，还考虑了对产生可接受的剂型和成品重要的因素。根据本发明的组合物集中于最佳溶剂系统，其促进真皮施用并且提供足够的物理、化学和微生物稳定性，以及适当的局部耐受性和美容优雅性。
37.由申请人由此提出的优化外用组合物改善了血管收缩过程的持续时间(从至少14小时到24小时的时间段)以及其能力，但是没有中断辐射通过皮肤的过程并且因此避免了其功效的降低。
38.根据本发明的组合物将有助于在角质层中产生极性血管收缩活性剂的储库，这种现象通常仅用亲脂性分子诸如皮质类固醇获得，因为极性分子通常被血液循环快速“洗出”。这允许在皮肤中一定程度的持久性，并且因此在每次再应用期间最大化并且加速了作用，为患者和放疗医师两者提供了使用的灵活性。
39.特别适用于放疗治疗的优化组合物有助于促进患者的依从性并且使抗癌治疗的有效性最大化。
40.此外，申请人由此开发的新外用配制品耐受性良好，因为与现有技术的组合物相比，其刺激性非常小或根本没有刺激性，具有改善的皮肤渗透和增加的酒石酸溴莫尼定溶解度。
41.最后，所开发的根据本发明的药物组合物的制备也是经济、容易且快速的。
42.技术方案
43.该问题的解决方案的第一目的是一种具有水基质的呈适用于外用施用的形式的组合物，所述组合物在基于溶剂的相中包含血管收缩剂，所述血管收缩剂选自溴莫尼定或其盐，所述基于溶剂的相包含：
[0044]-聚乙二醇与丙二醇和/或二甲基亚砜(dmso)的组合；
[0045]-亲水性成膜剂，所述亲水性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、呈非交联、交联或乙酸酯形式的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，单独或组合使用，优选聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作为亲水性成膜剂；和
[0046]-甘油；
[0047]
所述组合物呈水凝胶的形式。
[0048]
该解决方案的第二目的是根据本发明的组合物，其用作药物。
附图说明
[0049]
通过阅读关于附图的以下描述和非限制性实施方法，将更好地理解本发明和源自本发明的优点，在所述附图中：
[0050]
图1表示用各种水凝胶组合物获得的皮肤美白得分：19-0155.0058/f1、19-0155.0059/f1、19-0155.0060/f1和19-0155.0061/f1。
[0051]
图2表示用各种水凝胶组合物获得的皮肤美白得分：19-0155.0100/f1和19-0155.0101/f1。
[0052]
图3表示用可以含有抗氧化剂和表面活性剂的各种水凝胶组合物获得的皮肤美白得分：19-0155.0111/f1(对照；无抗氧化剂，无增溶剂)、19-0155.0117/f1(1％tween 80和0.1％bha)、19-0155.0121/f1(1.5％tween 80和0.1％bha)、19-0155.0124/f1(1％kolliphor rh40和0.1％dl生育酚)和19-0155.0125/f1(3％kolliphor rh40和1％dl生育酚)。
[0053]
图4表示用各种水凝胶组合物获得的皮肤美白得分：19-0155.0101/f1、19-0155.0111/f1和19-0155.0112/f1。
[0054]
图5表示用各种活性水凝胶组合物(包含酒石酸溴莫尼定)或不用活性剂(仅含有媒介物)获得的皮肤美白得分。
[0055]
图6表示用各种活性水凝胶组合物(包含酒石酸溴莫尼定)或不用活性剂(仅含有媒介物)获得的平均红斑得分。
[0056]
图7表示用含变化浓度的活性剂(酒石酸溴莫尼定1.5％、0.75％、0.25％和0.15％w/w)的相同水凝胶组合物获得的皮肤美白得分。
[0057]
图8表示用参考血管收缩剂获得的皮肤美白得分。
[0058]
图9表示在根据本发明的水凝胶组合物与用1.5％w/w酒石酸溴莫尼定(19-0155-0098/f1)改良的mirvaso组合物以及去甲肾上腺素溶液和产品(0.5％w/w酒石酸溴莫尼定)之间进行比较获得的皮肤美白得分。
[0059]
图10表示在含有不同浓度黄原胶的根据本发明的水凝胶组合物与产品之间进行比较获得的皮肤美白得分。
具体实施方式
[0060]
本发明涉及一种呈适用于外用施用的形式的基于水的组合物，所述组合物包含血管收缩剂。
[0061]
根据本发明的外用组合物的特征在于所述外用组合物呈水凝胶的形式。
[0062]
水凝胶被定义为亲水性三维聚合物基质，其能够在不溶解的情况下吸水和溶胀。
[0063]
典型地，水凝胶的一个限制是在不添加本质上亲水性的药学上可接受的溶剂的情况下，它们与亲脂性活性剂或赋形剂不相容，所述活性剂或赋形剂已知用于促进皮肤递送并且呈现出良好的感官品质。然而，如果在上述水凝胶组合物中使用过量浓度的不合适的极性溶剂，则耐受性和感官特性可能受到损害。
[0064]
水凝胶是有利地用于外用治疗皮肤病的盖伦形式，因为它们通常具有很好的耐受性并且促进活性成分的应用。这些属性与高水含量和有效且生物相容的聚合物胶凝剂的使用相关。
[0065]
此类组合物有利地适用于递送亲水性活性剂，诸如溴莫尼定并且优先是酒石酸溴莫尼定，并且促进渗透到皮肤中以及穿透皮肤。
[0066]
根据本发明的水凝胶是低粘度的并且可以容易地在皮肤水平上铺展在应用部位。它们允许相对快速地吸收成品，同时在快速干燥后在皮肤表面上留下最少残留，在应用后残留感觉的丧失少于10分钟，有利地少于5分钟，更有利地少于2分钟，并且甚至更有利地少于1分钟。
[0067]
根据本发明的外用组合物的粘度在50cps与3000cps之间，优选在300cps与2800cps之间，例如500cps、1000cps、1500cps、1600cps、1700cps、1800cps、2000cps、2500cps或2750cps。
[0068]
根据本发明的水凝胶还提供了滋润感，这是由于高的水和二醇含量以及使用聚合物调节水保留和延长活性剂在皮肤表面上的溶解的可能性，并且因此延长了应用于皮肤后血管收缩的有效性的持续时间。
[0069]
根据本发明的外用组合物的特征在于所述外用组合物在基于溶剂的相中包含选自溴莫尼定或其盐的血管收缩剂，所述基于溶剂的相包含：
[0070]-聚乙二醇与丙二醇和/或二甲基亚砜(dmso)的组合；
[0071]-亲水性成膜剂，所述亲水性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(kollidon va)、呈非交联、交联或乙酸酯形式的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，单独或组合使用，优选聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作为亲水性成膜剂；和
[0072]-甘油。
[0073]
术语“盐或药学上可接受的盐”是指感兴趣的化合物的那些盐，其对于哺乳动物的外用使用是安全且有效的并且具有希望的生物活性。药学上可接受的盐包括指定化合物中
存在的酸或碱基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于以下：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸酯、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-甲苯基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。用于本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺的盐。关于药学上可接受的盐的综述，参见berge等人,66j.pharm.sci.1-19(1977)。在本发明上下文中，术语“水合物”是指感兴趣的化合物或其药学上可接受的盐，其进一步包含化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力与其结合的水。
[0074]
优选地，用于根据本发明的组合物中的溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定，但是从水凝胶配制品的稳定性角度来看，盐形式存在挑战。
[0075]
确实，盐可以与非离子表面活性剂和聚合物相互作用并且降低它们的水溶性，并且因此损害半固体配制品的物理稳定性。相反，活性剂的盐形式产生相对高的水溶性并且有利地允许设计和评价基于水性的配制品，所述配制品可以在感觉和局部耐受性方面提供改善的性能。
[0076]
优选地，优选使用浓度为占组合物总重量的按重量计在0.15％与3.00％之间的溴莫尼定或其盐、优选酒石酸溴莫尼定以获得有效性和改善的作用持续时间，直到应用后24小时，同时防止任何全身暴露的风险。
[0077]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在0.50％与2.50％之间、优选在0.75％与1.50％w/w之间、更优选在1.00％与1.50％w/w之间并且甚至更优选1.00％或1.50％w/w的溴莫尼定或其盐，优选酒石酸溴莫尼定。
[0078]
溴莫尼定、优选酒石酸溴莫尼定的浓度以及由此应用的剂量有利地根据应用的位点进行调整。
[0079]
确实，脚和手上的由皮肤形成的屏障比头皮上的更厚，特别是在待穿过的角质层方面，并且身体的其余部分并且特别是胸部具有中等厚度。因此，对于相同的剂量，与在身体其余部位使用的浓度(例如，在胸部的浓度为0.75％-1.5％w/w或甚至在脚和手上的浓度为例如1.5-3％w/w)相比，在头皮上优选使用的浓度有利地更低，例如在0.15％-0.5％w/w的范围内。
[0080]
根据本发明的外用组合物的特征在于所述外用组合物包含聚乙二醇(peg)与丙二醇和/或二甲基亚砜(dmso)的组合。
[0081]
虽然低分子量聚乙二醇(peg)通常用于外用产品，主要是因为它们通常是许多类型活性成分的有效溶剂，但就外用施用而言，它们不一定是最有效的赋形剂。
[0082]
这主要是因为它们的极性和高分子量限制了它们被皮肤吸收。这些特性限制了活性剂的溶剂在皮肤中的媒介物潜力(牵引效应)。这通常在溶剂溶解在皮肤中并且将溶解的溶质带入皮肤中时发生。
[0083]
另外，peg的高溶解能力可能导致对于外用施用的次优热力学，并且在以高浓度使用的情况下，通常与挥发性组分诸如水的蒸发相关的产物转化不能用于增强在皮肤中的释放。从整体来看，这些特性可能降低递送效率，尽管高浓度也是可能的；大部分应用剂量的
外用药剂保留在皮肤表面上或通过接触转移流失到周围环境中。
[0084]
增加的递送效率，即应用剂量的分数，可以限制增加剂量以达到真皮递送的目标水平的需要和使用高peg浓度的需要。
[0085]
还显示peg的渗透和穿透取决于它们的分子量。
[0086]
然而，在根据本发明的水凝胶组合物中，peg对于外用配制品是必需的。
[0087]
通过限制对于刺激的潜力、消除极性杂质并且因此减少赋形剂与活性剂(酒石酸溴莫尼定)之间的相互作用和活性剂随后的降解，优先使用高达peg-600的低分子量peg，诸如peg-200、peg-300、peg-400或甚至peg-400sr，更优先peg-400并且甚至更优先peg-400sr，有利地促进了根据本发明的水凝胶组合物的稳定性和耐受性。
[0088]
尽管peg-400或peg-400sr由于其分子量和高极性(低分配系数)而展现出相对低的到角质层中的渗透，但是根据本发明的水凝胶组合物中优先使用的peg降低了活性剂在皮肤表面上和角质层的上层中的沉淀的速率(对于表面溶解而言)。这促进了酒石酸溴莫尼定持续递送到活皮肤层中并且特别是递送到酒石酸溴莫尼定的靶位点所在的真皮丛的血管中。peg-400或peg-400sr具有足够的溶解度，以促进在溶液中的酒石酸溴莫尼定更好地保留在皮肤表面上和角质层的上层中。
[0089]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在1％与20％之间、优选在5％与15％之间、更优选10％的peg。
[0090]
丙二醇(pg，1,2-丙二醇)是一种透明、无色且吸湿性的液体，其广泛用作各种肠胃外和非肠胃外药物配制品中的溶剂和防腐剂。
[0091]
pg已知是比甘油更好的通用溶剂，并且溶解多种多样的材料，包括皮质类固醇、酚类、巴比妥类、维生素(a和d)、大多数生物碱和许多局部麻醉剂。
[0092]
然而，在酒石酸溴莫尼定的情况下，pg显示出甘油50％的溶解能力。
[0093]
作为抗细菌剂，pg具有类似于乙醇的作用；然而，其防霉菌作用稍差，其特征与甘油可比较。
[0094]
pg也展现出一定的挥发性：尽管当应用到皮肤上时或至少在应用后37小时内，应用剂量的一部分蒸发，但更大得多的一部分渗透角质层并且渗透到皮肤的更深层中。
[0095]
pg相对快速地渗透角质层以及其挥发性可能耗尽其溶剂的残留媒介物，增加媒介物中活性剂的热力学活性，并且因此改变扩散的驱动力。另外，pg渗透和穿透也可能破坏角质层中的脂质屏障并且从而降低扩散阻力。
[0096]
因此，pg在皮肤渗透和穿透方面具有有利的物理和化学特性并且通过皮肤吸收。因此，易于被pg溶解的溶质(即，具有高的溶剂/媒介物亲和力)可以通过溶剂抗性机制或牵引效应而有利地受益于增强的皮肤渗透。
[0097]
即使各种化合物的数据在文献中被描述为表明药学上相关的化合物的真皮递送可以被pg增强，但对于本领域的技术人员来说，当其在复杂的溶剂体系中使用以获得有效、稳定且药学上可接受的根据本发明的外用组合物时，在稳定性、活性剂(尤其与酒石酸溴莫尼定)的渗透效率和耐受性方面预测这些特征不是显而易见的。
[0098]
毋庸置疑，pg已知比大多数活性剂更快地知渗透皮肤，并且因此，活性剂在皮肤表面上的沉淀将限制其作用持续时间。
[0099]
另外，所用pg的体内浓度通常限制在约20％w/w或更低，以避免局部刺激反应和全
身毒性问题。
[0100]
由于溶解度和其他媒介物相关的变量，不容易预测在根据本发明的外用组合物中选择使用pg作为溶剂和渗透增强剂。
[0101]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在5％与40％之间、优选在10％与30％之间、更优选在15％与25％之间并且甚至更优选20％的pg。
[0102]
二甲基亚砜(dmso)是一种无色、无味、可与水混溶且吸湿性的非质子溶剂。已知，除了几种聚合物试剂外，它还能够溶解许多极性和非极性小分子，并且作为促进亲水性和亲脂性化合物(包括抗病毒剂、类固醇和抗生素)渗透的试剂。
[0103]
已经描述了针对dmso的几种潜在的皮肤渗透机制，包括：
[0104]
·
角蛋白的细胞间构象的改变，从螺旋形式变为β(贝塔)折叠，
[0105]
·
结合水从角蛋白的位移，
[0106]
·
皮肤脂质的提取，
[0107]
·
与极性头的脂质基团相互作用，导致脂质流动性和降低的扩散阻力，
[0108]
·
与角质层中的脂质烷基链相互作用，
[0109]
·
通过增加渗透物在脂质双层之间的水性区域中的溶解度，增加媒介物在角质层中的分布。
[0110]
众所周知，dmso容易渗透和渗入皮肤。
[0111]
令人惊讶地，就活性剂通过皮肤的递送而言，dmso还可以产生溶剂拖尾效应(solvent trail effect)。
[0112]
dmso的作用取决于其浓度水平。一般来说，含有浓度大于60％w/w的dmso的共溶剂体系产生最佳效率。
[0113]
然而，这些相对高浓度的dmso可以最值得注意地引起红斑和刺激。
[0114]
这些因素限制了dmso在外用和透皮组合物中以高浓度使用。
[0115]
在较低浓度下，dmso可以用作角质层中的活性增溶剂，例如在外用止痛产品中的浓度为45％。
[0116]
在根据本发明的组合物中，与前述现有技术的组合物相比，dmso优选以有限的浓度使用，小于20％w/w，优选小于10％w/w并且更优选在5％w/w范围内。
[0117]
有利地，酒石酸溴莫尼定在dmso中相对高的溶解度加上有限的浓度使其成为用于根据本发明的组合物的优选溶剂。
[0118]
在根据本发明的水凝胶组合物的上下文中，控制peg:pg和/或peg:dmso比率是特别有利的。
[0119]
对于peg与pg和/或dmso的组合的结合而言太高的浓度以及大于50％w/w在酒石酸溴莫尼定的血管收缩强度方面具有负面效应。
[0120]
根据一个优选的实施方案，peg和pg以1:1至1:5并且优选1:2的比率使用。
[0121]
根据一个优选的实施方案，peg和dmso以1:1至5:1、优选2:1的比率使用。
[0122]
根据本发明的水凝胶组合物的特别优选的实施方案，peg仅与pg组合，更优选peg-400sr和pg的组合。
[0123]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计10％的聚乙二醇(peg)与浓度为占组合物总重量的按重量计20％的丙二醇(pg)的组合。
[0124]
根据本发明的外用组合物的特征在于所述外用组合物包含亲水性成膜剂，所述亲水性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、呈非交联、交联或乙酸酯形式的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，单独或组合使用。
[0125]
优选地，根据本发明的组合物包含单独或组合使用的亲水性成膜剂，其浓度为占组合物总重量的按重量计在0.1％与1.5％之间、优选在0,25％与1.4％之间、更优选在0.5％与1.3％之间、甚至更优选在0.75％与1.25％之间并且甚至更优选1％。
[0126]
优选地，根据本发明的外用组合物包含聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(kollidon va)作为亲水性成膜剂。
[0127]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在0.1％与1.5％之间、优选在0.25％与1.4％之间、更优选在0.5％与1.3％之间、更优选在0.75％与1.25％之间并且甚至更优选1％的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(kollidon va)共聚物。
[0128]
根据本发明的外用组合物的特征在于所述外用组合物进一步包含甘油。
[0129]
甘油(丙三醇)是一种众所周知的可以增加水在角质层中的保留并且改善水合作用的保湿剂。
[0130]
甘油也是已知的并且用于支持皮肤屏障的正常功能，促进皮肤弹性和可塑性，改善皮肤光滑度并且提供抗刺激作用。甘油实际上能够将水从表皮和大气吸引到角质层中。
[0131]
由于其相对高的极性，甘油对皮肤的渗透程度和深度与丙二醇不同，但它可以在角质层的亲水性区域中积聚并且形成储库，并且增加水含量。
[0132]
甘油与角质层的相互作用、其在皮肤中的分布以及其对酒石酸溴莫尼定的相对高的溶解度(是丙二醇的两倍)提供了改善向皮肤的递送和延长皮肤渗透而不会在皮肤表面造成粘性的优点。
[0133]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在1％与20％之间、优选在2％与15％之间、更优选在3％与10％之间并且甚至更优选4％的甘油。
[0134]
以特别有利的方式，pg和甘油的组合改善了活性剂、优先是酒石酸溴莫尼定在角质层中的分布。
[0135]
另外，有利地，dmso提供了与pg类似的功能，但对酒石酸溴莫尼定具有更高的溶解度。这种溶解度差异对于通过皮肤施用产品是有利的。
[0136]
优选地，根据本发明的外用组合物进一步包含胶凝剂，所述胶凝剂选自黄原胶或羟乙基纤维素(hec)，单独或组合使用；更优选地，根据本发明的外用组合物至少包含黄原胶作为胶凝剂。
[0137]
优选地，根据本发明的组合物包含黄原胶和/或hec，对于黄原胶的浓度为占组合物总重量的按重量计在0.1％与1.5％之间、优选在0.2％与1％之间、更优选在0.2％与0.75％之间并且甚至更优选0.2％-0.5％，并且对于hec的浓度为0.3％-0.5％，优选组合使用。
[0138]
包含黄原胶(xanthane fncsp-)和/或hec(natrosol)的根据本发明的水凝胶组合物的例子在下表1中示出。
[0139]
表1：
[0140][0141][0142]
因此，除了其他非挥发性溶剂pg和peg之外，黄原胶和/或hec和共聚物聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(kollidon va)在皮肤表面上有利地形成柔性混合膜，允许产生溴莫尼定并且优选酒石酸溴莫尼定的储库，并且因此减缓溴莫尼定的沉淀并且延长其作用时间。
[0143]
优选地，根据本发明的外用组合物还包含天然或合成抗氧化剂或自由基清除剂。
[0144]
所述抗氧化剂优选选自丁基羟基茴香醚(bha)、dl-生育酚、丁基羟基甲苯(bht)、丙醛、抗坏血酸棕榈酸酯或谷胱甘肽，单独或混合使用，优选bha和/或dl-生育酚。
[0145]
根据本发明的水凝胶组合物中优选使用浓度为占组合物总重量的按重量计在0.01％与4.0％之间、更优选在0.1％与1.0％w/w之间并且甚至更优选0.1％的抗氧化剂，例如0.1％w/w的bha和/或0.1％w/w的dl-生育酚。
[0146]
优选地，根据本发明的组合物包含浓度为占组合物总重量的按重量计在0.1％与3％之间，例如2.5％w/w的自由基感应剂，优选氨磷汀。
[0147]
优选地，当根据本发明的外用组合物包含抗氧化剂时，它还包含聚山梨醇酯、优选聚山梨醇酯80(tween 80)和/或聚氧乙烯化氢化蓖麻油40(kolliphor rh)。
[0148]
优选地，根据本发明的外用组合物包含占组合物总重量的按重量计小于5％、更优选1％-1.5％并且甚至更优选1％的聚山梨醇酯、优选聚山梨醇酯80(tween 80)；和/或占组合物总重量的按重量计小于3％的聚氧乙烯化氢化蓖麻油40、优选1％的聚氧乙烯化氢
化蓖麻油40。
[0149]
优选地，根据本发明的外用组合物还包含单独或组合使用的油醇(kollicream)和维生素e。
[0150]
将亲水性溶剂相与具有吸湿性、保湿性和皮肤调理特性的溶剂(包括pg和甘油)结合有助于改善酒石酸溴莫尼定在角质层中的溶解度并且增加其中的水含量。
[0151]
抗氧化剂的有利结合改善了活性剂的稳定性。
[0152]
因此，根据本发明的水凝胶组合物有助于改善和延长酒石酸溴莫尼定的皮肤施用并且满足具有足够和延长的局部血管收缩以及与活性氧类型和炎性介质相比对表皮和真皮两者的保护更优的患者的需求。
[0153]
根据本发明的此类组合物易于应用并且可以应用于潜在受刺激的皮肤。
[0154]
它们很快干燥，在皮肤上留下最少残留物。
[0155]
根据本发明的外用组合物的ph在4.0与6.0之间、优先在4.2与5.5之间、更优先在4.3与5.0之间并且甚至更优先4.5。
[0156]
本发明的另一个目的涉及根据本发明的水凝胶组合物，其用作药物。
[0157]
优选地，根据本发明的水凝胶组合物用于预防和/或治疗由辐射引起的损伤，无论该辐射来自光子或质子还是天然的、治疗性的或偶然的，包括紫外线(uv)(即，可能导致晒伤的uva和uvb)、可见光范围内的射线、红外辐射(ir)、或甚至电离辐射诸如x射线和α、β、γ或甚至质子束。
[0158]
更优先地，根据本发明的水凝胶组合物用于预防和/或治疗由辐射引起的皮炎，值得注意的是在放疗治疗中，例如通过x射线或通过质子引起的皮炎。
[0159]
实施例
[0160]
现将用以下实施例来说明本发明。
[0161]
实施例1：在纯溶剂中的溶解度饱和度的测量
[0162]
方法
[0163]
通过向各种溶剂中添加过量的药物物质并且将样品在室温下在连续搅拌下在密封容器中储存24小时来制备饱和溶液。
[0164]
使用磁力搅拌器搅拌大多数样品；然而，在粘性样品(诸如纯甘油)的情况下，使用旋转混合器搅拌样品。调节旋转混合器的速度以确保样品的适当混合，这通常涉及较慢的旋转速度。
[0165]
平衡期后，将样品离心或过滤，并且使用thermo scientific dionex u3000uplc-uv系统定量酒石酸溴莫尼定。下面描述了色谱条件：
[0166]
·
柱：sunfire c18 150mm x 4.6mm，3.5μm
[0167]
·
柱温：40℃
[0168]
·
注入体积：5μl
[0169]
·
流量：0.8ml/分钟
[0170]
·
uv检测：246nm
[0171]
结果
[0172]
如通过uplc-uv确定的每种独立使用的溶剂的溶解度饱和结果总结在表2中。
[0173]
表2：
[0174][0175]
*再注入后t+72小时观察到的降解峰
[0176]
**再注入后t+24小时观察到的降解峰。
[0177]
***进行的目视溶解度。由于观察到高溶解度，因此未进行uplc-uv分析。
[0178]
****产品专题：酒石酸溴莫尼定、眼用溶液0.2％w/v
[0179]-未指定条件
[0180]
结论
[0181]
从由此获得的结果来看，dmso看起来是酒石酸溴莫尼定的优良溶剂。即使在添加8.5％w/w酒石酸溴莫尼定后也没有达到饱和。
[0182]
水看起来是第二好的溶剂；活性物的盐形式很可能促进其在水中的溶解度。
[0183]
然后，按降序是甘油(gly)、glucam、丙二醇(pg)和peg-400。
[0184]
对于其他溶剂观察到的溶解度显著更低并且没有提供令人满意的酒石酸溴莫尼定的溶解度结果。
[0185]
有趣的是，对于酒石酸溴莫尼定而言，众所周知的溶剂诸如transcutol和dmi看起来远不如甘油或丙二醇有效。
[0186]
实施例2：在溶剂混合物中的溶解度饱和度的测量
[0187]
方法
[0188]
如实施例1中所述制备、培养和测量饱和溶液。
[0189]
结果
[0190]
如通过uplc-uv确定的每种独立使用的溶剂的溶解度饱和结果总结在表3中。
[0191]
表3：
[0192]
原料混合物最大溶解度％(w/w)pg/peg-400(原料比率：20:10)0.45pg/peg-400/gly(20:10:5)0.66pg/peg-400/pvp(20:10:1)0.45pg/peg-400/gly/pvp(20:10:5:1)0.72pg/peg-400/gly/pvp/水(20:10:5:1:40)3.3
[0193]
结论
[0194]
如所预期的，非水性溶剂混合物看起来具有比含水混合物更低的溶解能力。
[0195]
然而，根据由此获得的结果，与水性混合物pg/peg-400/gly/pvp/水(20:10:5:1:40)相比，含有pg/peg-400/gly/pvp(20:10:5:1)的非挥发性混合物看起来能够溶解大约22％的活性剂。这表明水性凝胶的非挥发性极性组分可能具有一定的溶解在皮肤表面上和角质层中的酒石酸溴莫尼定到残留配方中的能力，即使在水蒸发之后也是如此。
[0196]
如果使用浓度为1％或1.5％的酒石酸溴莫尼定，则在应用之前，活性剂在主要配制品的水性溶剂相中可以分别为约30％或50％的饱和度。然而，当配制品应用于皮肤表面时，水将相对快速地蒸发。
[0197]
因此，所获得的结果在配制品的物理稳定性方面看起来是有利的，但在常规皮肤分布方面不一定是有利的，并且热力学活性将相对低。
[0198]
实施例3：在单一溶剂和初步溶剂混合物中的稳定性的测量
[0199]
如表4所述制备溶剂组合。为了便于评价，向每种混合物中添加0.1％酒石酸溴莫尼定。将样品在室温、40℃和50℃下储存1个月，并且取样间隔t＝0和t＝1个月。
[0200]
表4：用于评估与酒石酸溴莫尼定的相容性的溶剂混合物
[0201][0202]
表5总结了本研究中产生的相容性数据。
[0203]
表5：在室温、40℃和50℃下储存1个月后，酒石酸溴莫尼定在溶剂混合物中的相容性
[0204]
[0205][0206]
根据获得的结果，平均值在99.36％与101.45％之间，并且相对标准偏差小于1％。
[0207]
不含glucam e20的溶剂共混物显示出最有利的稳定性特征，而甘油看起来改善了稳定性。当glucam e10以5％的浓度包含在组合物中时，酒石酸溴莫尼定的稳定性得到改善。酒石酸溴莫尼定测量值倾向于随着glucam浓度的增加而降低。m8(在水中的30％transcutol)获得了最稳定的溶剂混合物，然后是m1(在水中的10％dmso、5％glucam e10和5％甘油)。
[0208]
获得的数据表明，使用glucam e10和e20会增加酒石酸溴莫尼定不稳定性的风险。另一方面，transcutol、dmso和甘油显示出可接受的相容性特征。
[0209]
实施例4：评价根据本发明的配制品中各种溶剂的皮肤美白效果
[0210]
在根据本发明的配制品中，丙二醇(pg)、二甲基亚砜(dmso)和聚乙二醇400(peg-400)已被鉴定为用于酒石酸溴莫尼定的感兴趣的溶剂。
[0211]
这些溶剂的浓度在不同的低粘度水凝胶配制品中变化(表6)，并且使用皮肤美白模型评估皮肤美白。对于每种测试溶剂的不同浓度的选择基于溶解度数据和局部耐受性考虑。例如，由于对于酒石酸溴莫尼定，dmso是比pg更好的溶剂，因此选择较低的浓度以在残留配方中产生更有利的热力学活性。
[0212]
在这些样品水凝胶配制品中，使用羟乙基纤维素(hec，natrasol hhx)作为胶凝剂。
[0213]
表6：含有不同量pg、dmso和peg-400的低粘度水凝胶的组成
[0214][0215][0216]
皮肤美白得分以图表形式示出在图1中(三次重复的平均值)，并且使用趋势解释数据。
[0217]
从由此获得的结果来看，含有pg的配方看起来产生了比dmso等效物更快的作用起效，并且具有更高的峰值美白得分。
[0218]
用含有20％pg和10％peg-400的配方(19-0155.0059/f1)获得了最佳结果，其产生了最佳的皮肤美白，具有快速作用起效和延长的作用持续时间。用19-0155.0059/f1配方获得的皮肤美白特征在皮肤美白的作用速度、强度和持续时间方面显示出最佳平衡。
[0219]
实施例5：评价根据本发明的配制品中各种聚合物的皮肤美白效果
[0220]
在不同低粘度水凝胶配制品中测试几种配制品基础成分对皮肤美白的影响(表7)。此外，测试的配制品均包含黄原胶，黄原胶在稳定性方面具有优势。
[0221]
表7：低粘度组合物19-0155.0100/f1、19-0155.0101/f1、19-0155.0111/f1和19-0155.0112/f1
[0222][0223][0224]
基于由此获得并且在图2中所展示的结果，测试的两种低粘度水凝胶产生了可接受的皮肤美白特征。在两种组合物的每一种中使用相同的溶剂体系(20％pg+10％peg-400)，但是聚合物组合的不同之处在于配方19-0155.0100/f1含有kollidon vanatrosol和黄原胶，而配方19-0155.0101/f1仅含有黄原胶。因此，与配方19-0155.0101/f1相比，配方19-0155.0100/f1在应用后显示出更高的粘度和更大的皮肤粘附性。
[0225]
配方19-0155.0100/f1配方存在更明显的美白趋势，并且配方19-0155.0101/f1存
在稍微更久的美白。
[0226]
在感官和干燥时间方面观察到组合物之间的显著差异。
[0227]
尽管含有kollidon va-natrosol和黄原胶的配方19-0155.0100/f1因在应用过程中有点发粘并且需要较长的干燥时间而呈现出稍微不太令人愉快的感官质量，但允许延长的作用持续时间以及因此延长的血管收缩作用。
[0228]
实施例6：评价根据本发明的配制品中各种抗氧化剂的皮肤美白效果
[0229]
在开发的背景下，保证根据本发明的组合物的合适化学稳定性是必要的。ph是支持化学稳定性的重要因素。基于初步工作和皮肤的天然ph，目标值是ph 4.0-5.5。另一个重要因素是氧化，并且作为预防或控制氧化的初步步骤，这涉及筛选抗氧化剂。
[0230]
抗氧化剂选择过程的第一步是评估抗氧化剂与感兴趣的配制品的物理相容性。许多有效的抗氧化剂本质上是亲脂性的，例如丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)、没食子酸丙酯和生育酚。因此，这些组分相对容易溶解或与乳剂的典型油相回顾地相容。然而，它们的疏水性和低水溶性使得它们掺入水凝胶中更加成问题和复杂。然而，出于初步测试的目的，在根据本发明的水凝胶的不同配制品中更特别地筛选两种抗氧化剂bha和生育酚。
[0231]
bha是一种广泛用于散装油和水包油乳剂中的高度脂溶性抗氧化剂。据报道，bha具有抗微生物活性，并且通过其他抗氧化剂诸如bht和α-生育酚的再生表现出共抗氧化活性。bha经常与bht和没食子酸丙酯以及与螯合剂或增效剂诸如柠檬酸组合使用。
[0232]
天然存在的维生素e被命名为rrr-α-生育酚(通常称为d-α-生育酚)；合成产生的形式是全外消旋-α-生育酚(通常称为dl-α-生育酚)。α-生育酚是一种亲脂性抗氧化剂并且在多种多样的生化和生理过程中发挥重要作用；它被选自作为质子供体。它与维生素c和其他天然抗氧化剂具有协同作用。还报道了α-生育酚的作用在中性和酸性环境中的再生。
[0233]
尽管存在亲脂性抗氧化剂的潜在溶剂pg和peg-400，但使用一种或多种额外的增溶剂可能是有利的。筛选出两种通常用作增溶剂的表面活性剂：tween(聚山梨醇酯80)和kolliphor(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)。
[0234]
表8中描述了该实施例中测试的组合物。
[0235]
表8：在皮肤美白的背景下测试含有抗氧化剂和对照物质的低粘度水凝胶
[0236]
[0237][0238]
由ph eur标准化的参考溶液(b、by、y、r、gy)进行的颜色评价用于评价低粘度水凝胶的颜色。活性剂酒石酸溴莫尼定产生依赖于ph的黄色，并且透明凝胶提供了促进颜色评估的介质。
[0239]
此外，证明配制品足够稳定，在40℃下2-3个月后颜色强度仅有少量增量。
[0240]
即使在40℃储存3个月后，组合物的ph仍在4.5至5的可接受范围内。
[0241]
根据由此获得的结果，所有含有0.1％bha或0.1％生育酚的配制品都是透明的。
[0242]
然而，配方19-0155.0125/f1在外观上是浑浊的，并且这可能与抗氧化剂(1％生育酚)的水平与测试的其他组合物相比增加有关。必须增加kolliphor的浓度，以便溶解高的生育酚负载量。
[0243]
即使当生育酚含量从1％减少到0.5％时，组合物也显示出混浊(数据未示出)。
[0244]
最后，即使用高浓度的增溶剂也不可能溶解1％bha。
[0245]
尽管存在与溶解高浓度生育酚相关的挑战，配制品19-0155.0125/f1也与表8中的其它组合物一起在皮肤美白模型中进行测试，以评估3％kolliphor和1％生育酚对皮肤美白的影响。重要的是要注意到，在本实施例中如此测试的所有组合物都含有20％pg、4％甘油、10％peg-400、0.2％黄原胶和1％kollidon va
[0246]
获得的结果示出在图3中(基于三次重复的平均值
±
标准偏差)。
[0247]
所有含有0.1％bha或0.1％生育酚和1.5％或更少tween或1％kolliphor的配制品的表现与所谓的对照配制品19-0155.0111/f1相同。这些组合物中的每一种都展现出相似的皮肤美白特征，并且在2-4小时内达到3.0的最高得分。美白活性速度是相似且可接受的，在3小时后得分2.0或更高。效果的持续时间也非常令人满意，在24小时的
皮肤美白得分在0.5与1之间。因此，这些组合物提供了优异的皮肤美白性能。
[0248]
另一方面，配方19-0155.0125/f1的表现显著不如其他组合物好，具有慢得多的起效、更低的峰和更短的美白时间。事实上，美白在16小时后回到基线。假设较高浓度的kolliphor即3.0％，可能造成并且确实改变热力学活性和酒石酸溴莫尼定从主要和/或残留组合物中的释放。如图4所示，当在配方19-0155.0112/f1中使用5％tween80与0.1％bha的组合(表7)时，观察到相似的皮肤美白效果。
[0249]
根据由此获得的结果，浓度小于或等于0.1％的bha和生育酚的抗氧化剂可以有利地掺入根据本发明的水凝胶组合物中，所述水凝胶组合物包含高达1.5％的tween和高达1％的kolliphor而没有物理不稳定性或不损害皮肤美白的外观、强度或持续时间。
[0250]
然而，当kolliphor的浓度增加到3％时，观察到皮肤美白性能明显降低。
[0251]
实施例7：使用体内血管收缩模型评价各种低粘度水凝胶组合物对皮肤美白的影响
[0252]
表9中描述了测试的低粘度水凝胶的组成和物理稳定性数据。这些配制品基于组合物19.0155-0101和19.0155-0121，其经过阳性稳定性和性能评价。
[0253]
表9：
[0254][0255]
使用如下所述的体内血管收缩方案一式三份地测试每种组合物。
[0256]
在上午8点，使用外置活塞式移液器(positive displacement pipette)将60微升
的每种组合物以盲法和随机的方式一次施用到上胸部的使用塑料o型环限定的10-cm2区域上。
[0257]
应用后揉擦30秒，然后进而在应用后将产品干燥10分钟。
[0258]
在应用后1、2、3、4、8、10、12、14、16和24小时测量在0至3(3＝最大值)的常规标度上的美白得分。
[0259]
由此获得的结果展示在图5中。基于这些结果，包含1.5％w/w酒石酸溴莫尼定的配制品产生指示血管收缩的高水平的延长皮肤美白。
[0260]
两种水凝胶配制品(19-0155.0135/f1和19-0155.0134/f1)产生了相似的血管收缩特征。血管收缩程度相似，1小时后约为1.5，并且约4小时后为最大值。血管收缩强度保持在大约3.0直到应用后14小时，并且在24小时后降至1.0-1.5。
[0261]
实施例8：
[0262]
使用uv诱导的红斑模型评价表10中列出的包含酒石酸溴莫尼定和媒介物的活性组合物。
[0263]
使用如下所指定的方案应用组合物。过程涉及在uv辐照前的晚上和uv辐照前2小时对三名健康志愿者进行应用。
[0264]
在实验前24小时确定每个受试者的单独最小红斑剂量(med)。在每个受试者的背侧躯干上还划定九个小区域，将组合物以5mg/cm2的剂量应用于这些区域。施用uv剂量并且吸收为1x med(med或dem[最小红斑剂量])、2x med(2med)和3x med(3med)。
[0265]
在辐照后24小时，使用研究者红斑得分和色度测量色度计得到实验读数。
[0266]
表10：使用uv诱导的红斑测试的组合物的汇总信息
[0267][0268]
图6中总结了每种组合物的平均红斑得分。
[0269]
与媒介物相比，含有1.5％酒石酸溴莫尼定的活性组合物显示红斑得分显著降低。当1.5％w/w酒石酸溴莫尼定与抗氧化剂组合使用时，观察到在抗红斑效果方面的额外益处。bha和α-生育酚用作模型抗氧化剂，其浓度为0.1％和1％w/w。
[0270]
根据本发明的水凝胶组合物在uv诱导的红斑模型中表现出有效的抗红斑特性。当1.5％w/w酒石酸溴莫尼定与抗氧化剂、bha或α-生育酚组合使用时，在治疗和/或预防红斑方面观察到额外的益处。当酒石酸溴莫尼定与1.0％的每种抗氧化剂组合使用时，观察到最有效力的抗红斑效果。
[0271]
实施例9：性能测试-体内人体皮肤美白(血管收缩)模型
[0272]
调节体内血管收缩模型以研究和评价根据本发明的外用配制品在效果的起效、程度和持续时间方面的性能。
[0273]
通常，这些产品应用于前臂的腹侧部分并且基于皮肤美白，分配0、1、2或3的任意得分。
[0274]
进行的测试涉及以下分步方法：
[0275]
·
皮肤美白模型的实施和校准。
[0276]
ο测试的每种配制品的应用量的影响
[0277]
ο测试的水凝胶配制品中酒石酸溴莫尼定负载剂量的影响
[0278]
·
皮肤美白模型中给药频率对皮肤美白的影响
[0279]
皮肤美白测试方法
[0280]
下面描述了所用模型的参数。
[0281]
·
随机应用产品，在上午8点应用
[0282]
·
应用
[0283]
ο胸部的上部；
[0284]
ο60微升配制品，使用外置活塞式移液器，
[0285]
ο使用塑料o型环限定的表面积(10cm2)
[0286]
ο应用产品后揉擦30秒并且干燥10分钟的时间
[0287]
评价
[0288]
ο10个时间点用于评级：
[0289]
ο应用后1、2、3、4、8、10、12、14、16和24小时
[0290]
ο研究者的美白得分：0-3的标度(3＝最大值)
[0291]
设置和校准皮肤美白测试
[0292]
为了评价皮肤美白模型的性能(敏感性、特异性和范围)，使用低粘度水凝胶配制品基础进行几个初步实验。
[0293]
初步实验包括评价：
[0294]
·
应用于标准化测试区域的测试物品量，即60μl、30μl和15μl/10cm2。
[0295]
·
酒石酸溴莫尼定负载剂量的变化，即1.5％w/w、0.75％w/w、0.25％w/w和0.15％w/w
[0296]
·
给药频率/给药计划
[0297]
在皮肤美白模型中，水凝胶测试制品中酒石酸溴莫尼定负载剂量的影响
[0298]
所用的精确组成描述在表11中。
[0299]
表11：含有不同浓度酒石酸溴莫尼定的低粘度水凝胶组合物(19-0155.0111/f1、19-0155.0128/f1、19-0155.0129/f1和19-0155.0130/f1)；所有配制品均基于相同的参考配方111/f1
patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor.radiation oncology,2017)使用的配制品相似的盐酸去甲肾上腺素溶液(在70:30乙醇:水中82mg/ml)。
[0312]
皮肤美白模型允许根据皮肤美白的外观、强度和持续时间来区分由在不同配方中应用的几种活性剂带来的皮肤美白能力。
[0313]
所述模型允许在配制品筛选阶段显示出足够的再现性和鉴别性能。
[0314]
丙酸氯倍他索乳膏已被选为皮肤美白涉及的明确产品/活性剂。事实上，使用这种血管收缩作用评估外用皮质类固醇的体内功效和生物等效性(1997fda指南，https://www.fda.gov/media/70931/download)。
[0315]
凝胶、丙酸氯倍他索乳膏、0.05％w/w和肾上腺素hcl溶液(在70:30乙醇:水中82mg/ml)的皮肤美白数据以图表形式显示在图8中。
[0316]
凝胶没有带来显著的美白。这是预期的，因为它被设计用于应用于相对薄且敏感的面部皮肤来治疗酒渣鼻。一般来说，由于红斑痤疮患者皮肤的敏感性，这些产品不含高浓度的潜在皮肤渗透剂。另外，面部皮肤比胸部皮肤薄并且因此对渗透和穿透的屏障较低。作用的强度和持续时间不足以满足辐射诱发的皮炎的期望需求。
[0317]
去甲肾上腺素(norepinephrine)(降肾上腺素(noradrenaline))溶液在应用后1小时产生快速和中度的皮肤美白；然而，在4小时的观察间隔后，效果开始消退。10小时后美白为0.5或更低，并且仅16小时后恢复到基线。虽然最初的效果是有希望的，但效果的持续时间和强度不足。
[0318]
与极性分子去甲肾上腺素及其水性乙醇媒介物不同，丙酸氯倍他索乳膏显示出缓慢的作用起效，在2小时内逐渐增加，在14小时与16小时之间达到2.0的峰值美白得分。从16小时开始，美白迅速降低，并且在24小时恢复到基线。氯倍他索的较慢的美白作用起效可能与活性剂的物理和化学特征有关，这意味着与亲水性更大的去甲肾上腺素相比，其亲脂性特征导致储库的形成和在活表皮中更有限的分布。同样重要的是注意，丙酸氯倍他索和去甲肾上腺素的血管收缩药效机制也不同。
[0319]
此外，用高剂量1.5％w/w酒石酸溴莫尼定(19-0155-0098/f1)制备改良的mirvaso型配方。进行该评价以评估在类似于mirvaso的媒介物中增加剂量对皮肤美白的影响。在相同的实验中，还在相同的浓度下测试根据本发明的低粘度水凝胶组合物(19-0155-101/f1)。图9中示出了两种配方的相应皮肤美白结果。也包括去甲肾上腺素溶液和可商购的凝胶(0.5％酒石酸溴莫尼定)用于比较。
[0320]
如此测试的组合物详述在上表中。
[0321]
与市场销售的凝胶(0.5％酒石酸溴莫尼定)相比，改良的mirvaso凝胶(1.5％酒石酸溴莫尼定19-0155-0098/f1)使皮肤美白的强度和持续时间显著增加。
[0322]
然而，皮肤美白的强度没有持续所希望的长时间来解决根据本发明的技术问题。
[0323]
除了这种性能限制，mirvaso媒介物也不适用于辐射性皮炎。如先前所指示，mirvaso媒介物中二氧化钛颗粒的存在将干扰和破坏与所用高能电磁波相关的放疗剂量。
[0324]
令人惊讶地，与改良的mirvaso凝胶(1.5％酒石酸溴莫尼定19-0155-0098/f1)相比，根据本发明的低粘度水凝胶配制品(19-0155-101/f1)在作用起效、峰值效果和作用持续时间方面提供了改善的性能。
[0325]
根据本发明的低粘度水凝胶配制品(19-0155-101/f1)在应用后8小时表现出显著的性能优越性(图9)。
[0326]
与配方19-0155-101/f1的三次重复相关的小标准偏差证明了皮肤美白模型的再现性(图9，结果呈现为三次重复的平均值
±
标准偏差)。
[0327]
实施例11：
[0328]
提供该实施例是为了证明由根据本发明的水凝胶组合物中增加的黄原胶浓度得到的优点。水凝胶配制品19-0155.0163含有0.5％w/w的黄原胶，而测试的其他配制品19-0155.0135/f1和19-0155.0111/f1含有0.2％w/w的黄原胶。配制品19-0155.0135/f1和19-0155.0111/f1的详情分别示出在表9和表7中，并且配制品19-0155.0163详述在下表12中。
[0329]
表12：
[0330]
组合物/配方批号190155.0163/20.00602概念低粘度水凝胶批量大小(g)800成分％w/w纯化水qsedta0.2苯甲酸钠0.2山梨酸 丙二醇20peg-400sr10酒石酸溴莫尼定1.5kollidon va 641xanthan fncsp-pc0.5甘油4dl-α生育酚0.1kolliphor rh401丁基羟基茴香醚 sr聚山梨醇酯80 苯氧基乙醇 柠檬酸溶胶10％ naoh溶胶10％0.28
[0331]
下示表13中列出了针对该配制品190155.0163获得的稳定性数据。
[0332]
表13：
[0333][0334]
包含更高浓度的黄原胶(例如，与0.2％w/w相比为0.5％)的根据本发明的组合物是有利的，因为水凝胶被更好地保留在应用部位。
[0335]
一般来说，粘度增强剂(诸如黄原胶)水平的增加倾向于减少活性剂从外用应用的半固体中的真皮释放。
[0336]
然而，如图10所展示，根据关于在含有不同浓度黄原胶的根据本发明的水凝胶组合物与产品之间进行比较获得的皮肤美白得分获得的结果(2次重复的平均值)，包含0.5％浓度的黄原胶的根据本发明的组合物190155.0163产生了与用含0.2％黄原胶的相同组合物获得的结果可比较的最佳结果。

技术特征：
1.一种具有水基质的呈适用于外用施用的形式的组合物，所述组合物在基于溶剂的相中包含血管收缩剂，其特征在于所述血管收缩剂选自溴莫尼定或其盐，所述基于溶剂的相包含：-聚乙二醇与丙二醇和/或二甲基亚砜(dmso)的组合；-亲水性成膜剂，所述亲水性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、呈非交联、交联或乙酸酯形式的聚乙烯吡咯烷酮；-甘油；并且其特征在于所述组合物呈水凝胶的形式。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物包含聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作为亲水性成膜剂。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含凝胶形成剂，所述凝胶形成剂选自黄原胶和羟乙基纤维素(hec)，单独或组合使用。4.根据前述权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含天然或合成抗氧化剂或自由基感应剂。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(bha)、dl-生育酚、丁基羟基甲苯(bht)、丙醛、抗坏血酸棕榈酸酯或谷胱甘肽，单独或混合使用，优选bha和/或dl-生育酚。6.根据权利要求4或5所述的组合物，其特征在于所述组合物包含浓度为占所述组合物总重量的按重量计在0.1％与4.0％之间、优选在0.1％与1.0％w/w之间的所述抗氧化剂。7.根据权利要求4至6之一所述的组合物，其特征在于所述组合物包含抗氧化剂，所述组合物还含有聚山梨醇酯和/或氢化和聚氧乙烯化的蓖麻油40。8.根据前述权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述组合物包含浓度为占所述组合物总重量的按重量计在0.15％与3.00％之间、优选在0.50％与2.50％w/w之间、更优选在0.75％与1.50％w/w之间并且甚至更优选1.00％或1.50％w/w的溴莫尼定或其盐。9.根据前述权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述溴莫尼定盐是酒石酸溴莫尼定。10.根据前述权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述组合物包含浓度为占所述组合物总重量的按重量计10％的聚乙二醇与浓度为占所述组合物总重量的按重量计20％的丙二醇的组合。11.根据前述权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述组合物包含单独或组合的油醇和维生素e。12.根据前述权利要求之一所述的组合物，所述组合物用作药物。13.根据权利要求12所述的用于所述用途的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗由辐射引起的皮炎，值得注意的是在放疗治疗中。

技术总结
本发明涉及一种呈适用于外用施用的形式的组合物，所述组合物是基于水的并且包含血管收缩剂。本发明的特征在于所述组合物在基于溶剂的相中包含选自溴莫尼定或其盐的血管收缩剂，所述基于溶剂的相包含：-聚乙二醇与丙二醇和/或二甲基亚砜(DMSO)的组合；-亲水性成膜剂，所述亲水性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或呈非交联、交联或乙酸酯形式的聚乙烯吡咯烷酮，单独或组合使用；-甘油；并且其特征在于所述组合物呈水凝胶的形式。本发明还涉及根据本发明的组合物，所述组合物用于作为药物的用途，更特别地用于预防和/或治疗由辐射引起的皮炎，值得注意的是在放疗治疗的背景下。背景下。背景下。


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：塔里安制药公司
技术研发日：2022.02.18
技术公布日：2023/10/15