基于分析物和无细胞血红蛋白浓度确定干扰临界的制作方法

1.本发明涉及一种用于自动测量液体样品中的分析物浓度、更具体而言用于自动测量液体样品中的分析物浓度并确定干扰物临界的装置，此外还涉及对应的方法和计算机程序产品。


背景技术：

2.确定液体样品中分析物的浓度在许多应用中都是相关的，例如，血液样品的诊断测试，从血液样品获得信息并转化为指示训练状态或营养质量的参数，和/或针对血液样品中的某些物质如酒精、麻醉毒品或增强运动表现的药物等进行测试。然而，所测量的样品中的分析物浓度可能偏离真实浓度，其中该真实浓度可以被理解为所述分析物在客体(例如从其提取样品的人)中的浓度。例如，被称为干扰物的某些物质可能会干扰分析物浓度的测量，导致分析物浓度的错误测量，甚至可能达到显著水平。因此，干扰可能会导致分析物浓度测量的错误结果和/或使得必需进行需要资源的重新测试。另一个示例是，溶血使细胞间成分(如，与其在客体血液中的浓度受到关注的分析物相同的组分)从红细胞释放到血液样品的血浆相，这可能会干扰例如血液样品中许多分析物的浓度测量，意味着所测量的样品中的浓度偏离了客体中的真实浓度。


技术实现要素：

3.本发明实施方式的目的是提供一种改进的自动测量含无细胞血红蛋白的液体样品中的分析物浓度的装置、方法和计算机程序产品，特别是提供一种自动测量含无细胞血红蛋白的液体样品中分析物浓度的装置、方法和计算机程序产品，其可以减轻或消除分析物浓度测量的错误结果的负面影响和/或可以至少部分地使重新测试的需要变得多余。
4.根据第一方面，本发明提供了一种用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品中的分析物浓度和用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的装置，所述装置包括：
[0005]-一个或多个传感器，其用于测量：
[0006]-液体样品中的分析物浓度，和
[0007]-液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，
[0008]-包含处理器的数据处理设备，其被配置为：
[0009]-基于以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0010]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0011]-分析物浓度，并且
[0012]-至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，
[0013]
输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号。
[0014]
本发明的一个可能的优点是，通过基于无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度二者的无细胞血红蛋白干扰临界，数据处理设备可以在确定无细胞血红蛋白干扰临界时考虑预定
指令(如涉及无细胞血红蛋白干扰邻接与分析物浓度之间的非恒定、如非线性的关系的预定指令)，进而能够提高无细胞血红蛋白干扰临界的适用性。
[0015]
例如，本发明可以使无细胞血红蛋白干扰临界不仅依赖于无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度中的任何一种，在任何一种情况下这都可能会在各种情景下产生过高和过低的无细胞血红蛋白干扰临界。对于仅依赖于无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度之一的无细胞血红蛋白干扰临界而言，无细胞血红蛋白干扰临界对于其他浓度的某些值来说可能过高，而对于其他浓度的其他值来说可能过低。因此，必须在具有太多过高的无细胞血红蛋白干扰临界值的情景和具有太多过低的无细胞血红蛋白干扰临界值的情景之间做出权衡。使用本发明，可以针对分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度的任何配对或值来改进或优化无细胞血红蛋白干扰临界的确定。
[0016]
本发明在支持决策时可能是有利的，例如，关于如何对分析物的某些测量的浓度作出反应，例如以快速的、预定的、系统性的和/或无错误的方式来支持所述决策，和/或以不需要专家技能的方式来支持所述决策(例如，在即时环境中可能是特别相关的)。
[0017]“用于自动测量液体样品中分析物浓度的设备”可以被理解为任何能够自动地(如没有必要在将液体样品提供到设备中之后进行人工干预)测量液体中(如液体样品中)的分析物浓度的设备，如能够探测液体和/或液体中的分析物的光学、电学和/或其他特性并得到关于分析物浓度的信息的设备。
[0018]“分析物”可被理解为任何实体、物质或组合物，特别是元素、离子和/或分子。“分析物”应被理解为包括一组分析物，或一组实体、物质或组合物，如具有一种或多种共性(如化学特性、结构或物理特性)的一组实体、物质或组合物。
[0019]“无细胞血红蛋白”(cfhb)在本领域被认为是常见的，特别是红细胞外的血红蛋白。
[0020]
无细胞血红蛋白(也称为裸血红蛋白)是未被包封在红细胞中的血红蛋白。无细胞血红蛋白可能因溶血而被释放到血浆中，其中溶血是指红细胞(红血球)破裂(溶解)并且其内容物(细胞质)释放到周围液体(如血浆)中。溶血可发生在体内或体外(身体内部或外部)。
[0021]“无细胞血红蛋白干扰”可以被理解为液体样品中的无细胞血红蛋白对所测量的分析物浓度具有或可能具有或可能是或代表的影响或作用，如分析物浓度的相对或绝对变化(如与分析物浓度使用相同的单位或单位量)(其中浓度变化可以作为受干扰影响的测量浓度与真实浓度或真实浓度估计值之间的差异给出，可选地通过扣除估计的干扰贡献来获得)，和/或液体样品中无细胞血红蛋白相对于另一种需要的浓度所指示的作用或影响，如样品在较早时间的浓度(如在体内和/或体外溶血之前的患者中)。干扰物的影响可能是由于传感器无法区分分析物和干扰物所致，因此传感器错误地将所测量的干扰物的贡献归因于分析物，因此提供的浓度更像是基于干扰物和真实分析物浓度，而不是单独基于真实分析物浓度。然而，干扰物的影响也可能是由于与干扰量的分析物(同源地)相关的干扰物(因此存在于液体样品中，但在估计真实分析物浓度时应忽略，但传感器出于自然原因将其考虑在内)。例如，血液样品中待确定的分析物浓度(如钾离子浓度)可以是体内分析物浓度(即，例如，从其提取血液样品的人体内的分析物浓度)，但是无细胞血红蛋白可能与提取血液样品后释放到血液样品中的一定量分析物(如钾离子)(同源地)相关，因此血液样本中所
测量的(并且为实际的、真实的)钾离子的浓度会高估体内分析物(钾离子)的真实浓度。
[0022]
因此，“干扰”被理解为在本领域中是常见的，如包括但不限于，既不包括一个实体干扰另一个实体的浓度测量，也不包括一个实体代表另一个实体的浓度相对于其他实体的较早(追求的)浓度的变化。
[0023]
在实施方式中(如分析物为钾离子的实施方式)，“干扰”被理解为与一个实体代表另一个实体相对于其他实体的较早(追求的)浓度的浓度变化有关。例如，在这些实施方式中，无细胞血红蛋白干扰临界可与例如“无细胞血红蛋白同源性(作用)临界”互换。
[0024]
除了向周围液体释放血红蛋白外，溶血可能额外释放其他物质，如分析物。因此，如果溶血发生在体外，那么这种物质(分析物)的浓度测量可能不能代表最初由其提取样品的人(患者)体内浓度的真实值。
[0025]
在本技术通篇中，为方便起见，这种影响被称为干扰。然而，为了完整性，需要注意的是，根据本发明的实施方式，“干扰”并不是以下意义上的干扰：即，由于干扰的原因，所测量的样品浓度相对于样品中分析物的真实浓度是错误的，因为血红蛋白不像这样扰乱(干扰)分析物的真实浓度的测量，它仅仅表明真实的样品浓度(可能)与真实的患者浓度不同。出于这个原因，在本技术和本技术通篇(除了本段)中，“干扰(临界)”的使用均可以在这些实施方式的上下文中(如对于无细胞血红蛋白相对于钾的“干扰”)与“同源效应(临界)”互换，如“无细胞血红蛋白同源效应(临界)”，例如：为了表明所测量的样品中的分析物浓度不一定偏离真实样品浓度，但由于同源性(下文将进一步详细描述)，所测量的样品中的分析物浓度可能偏离真实的患者浓度。
[0026]“无细胞血红蛋白干扰临界”被理解为无细胞血红蛋白干扰对于估计真实(如液体样品中的真实值或干扰前液体样品的真实(如在从其提取样品或作为样品来源的患者中))的分析物浓度(基于所测量的分析物浓度)和/或能够有意义地使用或解释分析物浓度来说的临界程度的量度，如对于使用分析物浓度来估计参数(如发病率或死亡率)的临界程度的量度。例如，预定指令可以被设置为基于估计的无细胞血红蛋白干扰与分析物浓度之间的比率或比较来评估无细胞血红蛋白干扰临界(例如，无细胞血红蛋白干扰阈值可以表示为分析物浓度的百分比)，例如，低分析物浓度产生高的无细胞血红蛋白浓度，而高分析物浓度产生低的无细胞血红蛋白干扰临界。或者，如根据可能更高级的预定指令，预定指令可能要求当无细胞血红蛋白干扰对参数的影响低于某一影响值时，无细胞血红蛋白干扰临界仅为“低”(否则，即，当所述影响等于或超过所述影响值时，无细胞血红蛋白干扰临界仅为“高”)，这意味着无细胞血红蛋白干扰的临界取决于参数有无(估计的)无细胞血红蛋白干扰的区别。
[0027]
无细胞血红蛋白干扰阈值可以表示为分析物浓度的分数或百分比，并且可以相对于分析物浓度是非线性或线性的，如恒定或非恒定的，如成正比或偏移的。
[0028]
替代性地，无细胞血红蛋白干扰阈值可以用绝对值表示，并且可以相对于分析物浓度是非线性或线性的，如恒定或非恒定的，例如成正比或偏移的。
[0029]
参数与分析物浓度之间的(函数)关系可能是非恒定的，例如非线性的。
[0030]“非线性”在本技术中通常被理解为例如不能用y＝ax形式(其中a是常数)表示的x和y的实体之间的关系，如不能用y＝ax+b形式表示，其中a和b是常数。例如，y可以是无细胞血红蛋白干扰阈值(用于与无细胞血红蛋白干扰进行比较，以评估无细胞血红蛋白干扰的
临界)，x可以是分析物浓度。
[0031]
无细胞血红蛋白干扰临界可以是定性的，如二元的，例如，提供具有两个且只有两个相互排斥的类别(或可能的结果值)的样品空间，例如，“高”和“低”、“0”和“1”、或者“释放”(例如，提供释放分析物浓度用于临床诊断的指令)或“重新测试”(如，由于与无细胞血红蛋白干扰相关的风险过高而重新测试的指令)。
[0032]
或者，无细胞血红蛋白样品空间可以根据序数型测量量表(其中测量值可以被分类为分等级的组，例如，与无细胞血红蛋白干扰临界增加相关的3、4、5或更多个组(或结果值))，或间隔型或比率型测量量表，其中无细胞血红蛋白干扰临界可以被量化，如给定数值分数，如，基于所测量的浓度客观地计算所述数值分数(以及根据预定指令的可选的进一步值)。例如，无细胞血红蛋白干扰临界可以表示为间隔内的实数或整数(如任意)，例如[0；100]，数值越低表示临界越低，数值越高表示临界越高。
[0033]“无细胞血红蛋白干扰临界”应被理解为可与“测量，如
‘
临界测量’或
‘
分析物特异性临界测量’或
‘
决策支持测量’或
‘
决策确定测量
’”
互换，根据预定指令并基于分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度确定。
[0034]
预定指令可包括确定如何根据无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度确定无细胞血红蛋白干扰临界的信息。
[0035]
数据处理装置包括或能够访问(例如，通过可操作地包括在所述数据处理装置内和/或连接到处理器的数字存储装置)预定指令，如使数据处理装置以无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度作为输入，并基于根据预定指令的无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度确定无细胞血红蛋白干扰临界。替代性地，预定指令可以作为或基于算法或查找表来实现。预定指令例如可以作为依赖于分析物浓度的无细胞血红蛋白阈值来实现，如其中所述阈值作为分析物浓度的函数来实现，其中无细胞血红蛋白干扰临界以二元方式取决于所测量的无细胞血红蛋白是否超过所述阈值。或者，可以将预定指令实现为算法或查找表，将分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度作为输入，并将无细胞血红蛋白干扰临界作为实数输出(其中，具有可能结果数量的样本空间至少为3个，如至少10个，如至少100个，如至少1000个)。
[0036]
预定指令可以设置为使无细胞血红蛋白干扰临界与(所测量的)分析物浓度和(所测量的)无细胞血红蛋白浓度二者之间的关系是非恒定的，如非线性的。可以设置预定指令以使无细胞血红蛋白干扰临界cfhbic由以下函数给出或可由以下函数描述：cfhbic＝f(ca,ccfhb)，该函数依赖于分析物浓度ca和无细胞血红蛋白浓度ccfhb，其中所述函数f(ca,ccfhb)的一条或多条等高线是非线性的。
[0037]
预定指令可以反映或包含分析物浓度相对于参数的某种分类或参数化，以及在此基础上确定无细胞血红蛋白干扰临界的一个或多个规则。例如，预定指令可以是基于将分析物浓度分类为多个参数类别，例如，根据参数值{1，
…
，n}的n个类别，以及用于确定无细胞血红蛋白干扰临界的规则，例如，声称如果估计的无细胞血红蛋白干扰可以导致直接基于液体样品测量的分类与基于真实分析物浓度的分类相比至少改变两个类别，则无细胞血红蛋白干扰临界高，如对液体样品的以下测量：其中对无细胞血红蛋白干扰的影响进行估计，并且对真实分析物浓度的估计是基于所测量的分析物浓度和所估计的无细胞血红蛋白干扰的。
[0038]
可以根据临床评估进行分类或参数化，如根据发病率和/或死亡率分级成多个类
别的分类化。在此基础上的规则，即基本指令，可以有助于降低误诊的风险，如基于特定的所测量的分析物浓度和特定的无细胞血红蛋白浓度，在增加错误分类风险的特定方向上的误诊(如，特别相关的情况是，其中错误分类错误地表明，例如，发病率和/或死亡率低于实际情况)。
[0039]“自动确定无细胞血红蛋白干扰临界”被理解为该设备能够自动地、如在向设备提供液体样品后无需人工干预地测量液体样品中的分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度，并将分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度作为输入(并且可能具有、访问或以其他方式将其他信息如预定义指令作为输入)，并提供无细胞血红蛋白干扰临界作为输出。
[0040]“传感器”被理解为在本领域是常见的，例如可以是离子选择性电化学传感器，如电位型传感器。
[0041]“测量浓度”是指定量地测量浓度，如测量摩尔浓度。
[0042]“数据处理设备”被理解为在本领域是常见的，特别是能够接收、处理和输出数字信息的任何设备。
[0043]“处理器”被理解为在本领域中是常见的，特别是能够执行构成计算机程序的指令的电子电路，如处理单元，如中央处理单元(cpu)。
[0044]
通过将数据处理装置设置为基于无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度来确定无细胞血红蛋白干扰临界，应理解无细胞血红蛋白干扰临界可以随着两种浓度中的任何一种浓度的值的变化而至少针对另一浓度的一个或多个值来改变值。
[0045]“输出信号”被理解为在本领域是常见的，如向外部数据处理装置提供指示无细胞血红蛋白干扰临界的信息。输出和信号的格式可以采用不同的形式，例如，作为数字信号或模拟信号。例如，信号的输出可以是代表无细胞血红蛋白干扰临界的定量或定性形式的数字信息。在另一个示例中，信号的输出是视觉和/或听觉信号。
[0046]
通过“至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下”输出信号，可以理解的是，在一些实施方式中，无论无细胞血红蛋白干扰临界的值如何，都可以输出信号。在其他实施方式中，仅当无细胞干扰临界在预定范围内时才输出，如“高”或“高于50”或“低”或“等于或低于50”。因此，涵盖了以下情况：无论无细胞血红蛋白干扰临界值是多少都会输出信号，只有当无细胞血红蛋白临界高于某一截止值时才输出信号(如，如果无细胞血红蛋白临界是高的，仅告知用户、或标记符号、或建议重新测试)，或只有当无细胞血红蛋白临界低于某一临界值才输出信号(如，如果无细胞血红蛋白临界是低的，仅告知户)。
[0047]
以下可被视为本发明的优点，即可以有效地提前确定/采取关于是否使用(释放)所测量的分析物浓度或不使用(并代之以重新测试)的决定(支持)或建议(基于所测量的浓度)，如集中地，如由有充足时间的合格人员决定，而不是依赖于可能只有很少的时间可用来做出正确的决定的可能不太合格的人员。
[0048]
在一个实施方式中，提出了一种装置，用于在样品入口(如单个样品入口)处接收包含红细胞的全血样品形式的液体样品，并用于测量液体样品的中包含红细胞或与红细胞成液体连接的至少一部分中的至少无细胞血红蛋白浓度。例如，该装置包括样品入口，如仅包含单个样品入口，该样品入口被设置用于接收全血样品并将该样品(微)流体处理到用于测量分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度二者的测量装置/传感器，如在液体样品的同一(部分)上确定两种浓度，即，确定液体样品中分析物浓度的部分与确定无细胞血红蛋白浓度的
部分是相同的或成液体连接。这样做的一个优点可能是，只需要一份液体样品和/或只需要一个样品入口。此外，可能有利的是，样品不需要被分成不成液体连接的独立部分，这反过来可能有利于减少空间和时间要求，例如，不需要使不成液体连接的样品部分之间产生距离和/或不需要花费时间来对样品的不同部分进行(液体)分离。此外，设备，如(微)流体处理可以保持简单。在一个实施方式中，通过测量位于多孔元件的孔中的部分样品，如通过扩散和/或毛细管力，来克服影响液体样品中无细胞血红蛋白浓度测量的红细胞问题。
[0049]
在一个实施方式中，提出了一种设备，该设备被进一步设置用于测量液体样品中测量过其无细胞血红蛋白浓度的至少相同部分和/或与液体样品中测量过其无细胞血红蛋白浓度的至少一部分成液体连接的部分中的至少分析物浓度。这可能有利于减少复杂性，减少空间和时间方面的需求(参见上面的评论)。
[0050]
在一个实施方式中，提出一种设备，其被设置为在小于1米的空间位置处测量液体样品中的分析物浓度和液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，该空间位置为例如小于75厘米，如小于50厘米，如小于25厘米，如小于10厘米，如小于1厘米，如其中设备的最大尺寸等于或小于2米，如等于或小于1米，如等于或小于75厘米。这样做的一个优点是，相对较小的设备可以实现其他不现实的应用，如护理点(poc)应用和/或设备需要移动的应用，例如，在短时间内通知和可选地由单个人进行多个测量。相对较小的尺寸可以使仪器或设备更靠近患者，从而可以减少从患者身上提取的血液样品到在将样品提供给设备并进行测量之前所花费的时间和总体上对血液样品的影响，从而可以获得更精确的结果(如，因为血液样品偏离真实值的变化较小)。
[0051]
在一个实施方式中，本发明提供了一种装置，其被设置用于在第一时间点t1在样品进口处接收包括红细胞的全血样品形式的液体样品，并在第二时间点t2，至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号；其中第一时间点和第二时间点之间的时间段等于或小于10分钟，如等于或小于5分钟，如等于或小于2分钟，如等于或小于1分钟，如等于或小于45秒，如等于或小于35秒，如等于或小于30秒，如等于或小于10秒。这样做的一个好处可能是设备可以节省宝贵的时间。另一个可能的好处是，在对患者的血液样品进行测量之前，减少从患者抽取血液样品的时间，从而整体减少对血液样品的影响，可能会产生更精确的结果(例如，因为血液样品及其可测量值相对于真实值的变化较小)。
[0052]
在一个实施方式中，提出了一种装置，该装置进一步包括多孔元件，如多孔镜，并且被设置用于测量液体样品中定位于多孔元件的一个或多个孔中的一部分中的至少无细胞血红蛋白浓度。
[0053]
根据实施方式，该装置包括光学测量设备，如包括设置用于测量液体样品中无细胞血红蛋白浓度的多孔镜(pm)，和/或电分析测量设备，如离子选择电极传感器，如离子选择电极膜传感器，用于测量分析物浓度(其中分析物浓度通常可以理被解为细胞外相中的分析物浓度)。
[0054]
在一个实施方式中，分析物浓度是钾离子的浓度，如k
+
离子。例如，在血液样品中，偏离预定范围可能与显著的发病率和死亡率相关，因此，有利的可以是，获得钾离子浓度以及无细胞血红蛋白干扰风险临界以例如支持如何对测量的钾离子浓度作出反应的决定。
[0055]
在一个实施方式中，提出了一种装置，其中数据处理设备被配置为通过以下方式
确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0056]-基于分析物浓度确定无细胞血红蛋白干扰阈值；
[0057]-基于无细胞血红蛋白浓度确定无细胞血红蛋白干扰值；
[0058]-比较：
[0059]-无细胞血红蛋白干扰值，和
[0060]-无细胞血红蛋白干扰阈值，并且
[0061]-基于比较的结果确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0062]
基于无细胞血红蛋白干扰阈值确定和比较的一个可能的优点是，它考虑了实际和/或估计的干扰值，如对分析物浓度的实际和/或估计的影响，这可能被视为最相关的参数。
[0063]
在一个实施方式中，提出了一种装置，其中基于分析物浓度的无细胞血红蛋白干扰阈值是绝对值，如其中将无细胞血红蛋白干扰阈值描述为分析物浓度的函数的函数是非线性的。使用绝对值的一个可能的优点是它相对简单。上述函数是非线性的一个可能的优点是，它可以更准确地将其适应成与临床相关的图像。
[0064]
在一个实施方式中，提出了一种装置，其中基于分析物浓度的无细胞血红蛋白干扰阈值是相对于分析物浓度的相对值，如其中将无细胞血红蛋白干扰阈值描述为分析物浓度的函数的函数是非恒定的，如非线性的。使用相对值的一个可能的优点可能是，它能够以相对简单的方式考虑分析物浓度，如相对于分析物浓度的标度。将上述函数定义为非恒定函数(如非线性函数)的一个可能的好处是，它可以更准确地将其适应为与临床相关的图像。
[0065]
在一个实施方式中，数据处理设备配置为通过以下方式确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0066]-基于分析物浓度确定无细胞血红蛋白浓度阈值；
[0067]-比较：
[0068]-无细胞血红蛋白浓度或基于无细胞血红蛋白浓度的参数，如无细胞血红蛋白干扰，和
[0069]-无细胞血红蛋白浓度阈值，并
[0070]-基于比较的结果确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0071]
由于具有阈值所提供的简单性，该实施方式可能是有利的。例如，根据预定指令，每个分析物浓度可与对无细胞血红蛋白的耐受度或基于无细胞血红蛋白浓度的参数相关联(例如，对应于可接受量的无细胞血红蛋白或无细胞血红蛋白干扰)，其在数据处理设备中实现为无细胞血红蛋白和/或无细胞血红蛋白干扰的阈值，如非恒定的、任选非线性的阈值，这可与无细胞血红蛋白浓度或无细胞血红蛋白干扰进行比较，以提供基于比较的无细胞血红蛋白干扰临界，例如，产生包含信息的输出信号，如，根据一个选项“高于”或“低于”，或根据另一个选项，表示阈值与无细胞血红蛋白浓度之间有符号差异的实数，或基于无细胞血红蛋白浓度的参数。
[0072]
基于无细胞血红蛋白浓度阈值的确定和比较的一个可能的优点可能是它相对简单，如不需要估计干扰值。
[0073]“无细胞血红蛋白浓度阈值”可以表示为相对值或绝对值(如与ccfhb或分析物浓
度使用相同的单位或单位量)，其中相对值可以相对于分析物浓度表示。
[0074]
无细胞血红蛋白浓度阈值可以表示为分析物浓度的分数或百分比，并且可以相对于分析物浓度是非线性或线性的，如恒定或非恒定的，如成正比或偏移的。
[0075]
在一个实施方式中，提出了一种装置，其中基于分析物浓度的无细胞血红蛋白浓度阈值是相对于分析物浓度的相对值，如其中将无细胞血红蛋白浓度阈值描述为分析物浓度的函数的函数是非恒定的，如非线性的。使用相对值的一个可能的优点可能是，它能够以相对简单的方式考虑分析物浓度，如相对于分析物浓度的标度。上述函数为非恒定函数(如非线性函数)的一个可能的好处是，它可以更准确地将其适应为与临床相关的图像。
[0076]
或者，无细胞血红蛋白浓度阈值可以用绝对值表示，并且可以相对于分析物浓度是非线性或线性的，如恒定或非恒定的，例如成正比或偏移的。
[0077]
在一个实施方式中，提出了一种装置，其中基于分析物浓度的无细胞血红蛋白浓度阈值是绝对值，如其中将无细胞血红蛋白浓度阈值描述为分析物浓度的函数的函数是非线性的。使用绝对值的一个可能的优点是它相对简单。上述函数是非线性的一个可能的好处是，它可以更准确地将其适应成与临床相关的图像。
[0078]
无细胞血红蛋白浓度阈值可以基于：(1)溶血检测的文献值，和/或(2)分析物浓度与参数相关的模型(例如将特定临床图像关联于分析物浓度范围的模型)确定，该模型具有规则，例如，可以接受干扰将液体样品的分类绕过边界从一个类别转移到另一个类别，但不允许绕过类别(即，移动绕过整个类别(两个边界)。
[0079]
在另一个实施方式中，提出了一种装置，其中无细胞血红蛋白阈值是分析物浓度的函数，并且其中的函数相对于分析物浓度是非恒定的，如随着分析物浓度增加而增加或随着分析物浓度增加而减少，如在至少一个分析物浓度区间内函数随着分析物浓度增加而数值变化的结果，如，在至少一个范围上大于零的分析物浓度区间内严格增加(如，排除函数，由于分段常数段之间的值差异而完全是非恒定的，如排除(heaviside)阶跃函数)。在实施方式中，该函数既不是严格递增也不是严格递减的(如具有一个或多个局部最小值和/或一个或多个局部最大值)。
[0080]
通过无细胞血红蛋白阈值与分析物浓度之间存在非恒定关系，因此可以考虑到，对于所有分析物浓度，某个(相对较高)的无细胞血红蛋白浓度不一定是关键或有害的(对于后续使用，如后续决策)，同时，对某些分析物浓度，另外某个(相对较低)的无细胞血红蛋白浓度可能是关键或有害的(对于后续使用，如后续决策)。
[0081]
应当理解，“无细胞血红蛋白阈值是分析物浓度的函数”意味着(给定分析物浓度的)无细胞血红蛋白阈值可以作为(或经由阈值-)分析物浓度的函数来确定。
[0082]
在另一个进一步实施方式中，提出了一种装置，其中无细胞血红蛋白阈值是分析物浓度的函数，其中函数相对于分析物浓度是非线性的，如随着分析物浓度增加而增加或随着分析物浓度增加而减少，如在至少一个分析物浓度区间内函数随着分析物浓度增加而数值变化的结果，如，在至少一个范围上大于零的分析物浓度区间内严格增加。通过无细胞血红蛋白阈值与分析物浓度之间的非线性关系，可以考虑更复杂(如非线性)的情况，如参数与分析物浓度之间的更复杂(如非线性)关系。
[0083]
例如，可以容忍分析物浓度中的误差(由于测量的分析物浓度由于无细胞血红蛋白干扰而偏离真实分析物浓度)对参数(由测量的分析物浓度确定)的预定影响。通过阈值
与分析物浓度之间的非线性关系，可以考虑参数与分析物浓度之间的非线性关系(并且仍然能够根据分析物浓度的耐受水平确定无细胞血红蛋白干扰临界)。这可能被视为非常有益的，例如，在参数不因(干扰)误差而变化很大的情况下，既不能确定过高的临界值，也不能在参数因(相同大小的干扰)误差而变化很大的情况下确定过低的临界值。
[0084]
上述关于非恒定和非线性阈值的优点在必要时也适用于没有阈值的实施方式。
[0085]
根据实施方式，数据处理设备可操作地连接到存储设备，该存储设备包括：
[0086]-预定分类方案，如其中预定分类方案能够基于分析物浓度对液体样品进行分类(如将其分类到特定的临床图像中)；
[0087]
其中，数据处理设备被配置为通过以下方式确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0088]-基于分析物浓度确定液体样品的测量类别(如(原始的)所测量的分析物浓度未因无细胞血红蛋白的干扰效应而进行调整)，
[0089]
如将分析物浓度归因于测量的特定临床图像；
[0090]-确定经调整的浓度，如经调整的分析物浓度，其中经调整的浓度基于分析物浓度，如(原始的)所测量的分析物浓度，针对无细胞血红蛋白的干扰效应进行调整，其中无细胞血红蛋白的干扰效应是基于无细胞血红蛋白浓度的，
[0091]-基于调整后的浓度确定液体样品的调整类别，如将分析物浓度归因于调整后的特定临床图像，和
[0092]-基于测量类别和调整类别之间的差异程度确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0093]
一个优点可能是它能够利用预定分类方案，如临床分类方案(如分类到特定的临床图像中)，其中分析物浓度的不同范围需要归为特定的临床图像，如“危及生命的低钾血症”、“严重低钾血症”、“中度低钾血症”、“正常”、“中度高钾血症”、“严重高钾血症”和“危及生命的高钾血症”。
[0094]
根据另一实施方式，提出了一种装置，其中无细胞血红蛋白干扰临界为低或高，其中预定分类方案为一维的，并包括至少三个类别，并且其中无细胞血红蛋白干扰临界：
[0095]-如果测量类别和调整类别在预定分类方案中是相同或相邻的，则为低，并且
[0096]-如果除非测量类别和调整类别在预定分类方案中至少隔了一个类别(如其中在测量类别和调整类别之间至少有一个类别)，
[0097]
则为高。
[0098]
由于所提供的简单性，该实施方式可能是有利的。在另一种表述中，允许从测量类别到调整类别的步骤从一个类别跨越到另一个类别，但不允许该步骤绕过一个类别。
[0099]
根据实施方式，数据处理设备被配置为在无细胞血红蛋白干扰临界超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值的条件下输出信号。本实施方式的一个可能的优点是，只有当有理由担心无细胞血红蛋白干扰临界时，才通知(或打扰)用户。
[0100]
根据另一实施方式，数据处理设备被配置为无条件输出无细胞血红蛋白干扰临界值的信号。这样做的一个可能的优点是用户可以(明确地)了解无细胞血红蛋白干扰临界。
[0101]
根据实施方式，分析物浓度是从由以下各项组成的组中选择的分析物浓度：
[0102]-钾离子，如k
+
离子，
[0103]-钠离子，如na
+
离子，
[0104]-钙离子，如ca
2+
离子，
[0105]-葡萄糖，
[0106]-肌酐，和
[0107]-乳酸。
[0108]
这样做的一个优点可能是，所列分析物中的任何一种都可能与人类健康相关，因此它们的每一种浓度(例如血液样品中的浓度)和无细胞血红蛋白干扰临界都与评估人类健康相关。
[0109]
根据实施方式，提出了一种根据上述任何权利要求的装置，其中分析物浓度是多种分析物的多个分析物浓度，其中对于这些分析物中的至少两种：
[0110]-数据处理设备被配置为：
[0111]-基于以下确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0112]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0113]-分析物浓度，并且
[0114]-至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号，并且
[0115]
其中，不同分析物的无细胞血红蛋白干扰临界与分析物浓度之间的关系是不同的，如对于至少两种分析物来说是独特的。
[0116]
一个优点可能是，对于多种离子，可以输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号(如对于可能非专业的用户的干扰为临界或可能为临界的警告)。另一个可能的优点是可以考虑到，不同的分析物可能受到无细胞血红蛋白的不同影响(另见表i-ii中的发明人数据，澄清了不同分析物浓度的测量与其他分析物的浓度测量相比可能会针对某个ccfhb受到不同的影响/干扰)和/或分析物浓度对特定临床图像的归属可能因不同的分析物而不同(例如，即使对两种分析物中的每一种的特定浓度产生一定程度的干扰，cfhb干扰临界可能会有所不同，因为所述干扰可能会导致一种分析物比另一种分析物更大程度地改变对基于所述浓度的特定临床图像的归属)。根据实施方式，通过计算每种分析物的无细胞血红蛋白干扰效应来确定至少两种分析物的无细胞血红蛋白干扰临界(即，干扰对每种分析物的绝对定量效应，其可能因分析物而异)，并且其中装置被配置使得类似大小的干扰效应可能导致不同的无细胞血红蛋白干扰临界；即使所述至少两种分析物中的每一种具有相同的浓度。
[0117]
根据实施方式，提出了一种装置，其进一步包括用户界面，如图形用户界面，其被设置用于可视化地输出代表信号的信息。这样做的一个可能的优点可能是，用户可以直观地观察到代表信号的信息。另一个可能的优点是，信息的内容，例如，无细胞血红蛋白干扰临界值(如“45.876”)和/或如何进行的指导(如“无细胞血红蛋白干扰临界超过可接受值-请重新测试”)可以呈现给用户，包括非专业用户，允许用户非常快速地获得有关信息(例如，与声音或数字输出相应信息相比)。
[0118]
根据实施方式，提出了一种装置，其进一步包括：
[0119]-用户界面，如图形用户界面，用于接收用户输入，如特定分析物浓度的无细胞血红蛋白浓度阈值；
[0120]
其中数据处理设备被配置为：
[0121]-基于用户输入确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0122]
可能的优点可能是，用户可以提供用户输入，例如，完整的预定义指令或仅针对特
定分析物浓度的无细胞血红蛋白浓度阈值，并且数据处理设备随后可以考虑该输入，例如，根据预定义指令或通过提供非恒定的无细胞血红蛋白浓度阈值，包括针对特定分析物浓度提供的无细胞血红蛋白浓度阈值。因此，用户可以提供或影响如何以任选的半自动化的方式确定无细胞血红蛋白临界的预定指令。例如，实验室管理人员或护理点测试管理人员为正常样品浓度(例如，4mm的k
+
)选择可接受的检测极限，然后自动决定所有k
+
分析物浓度的阈值。
[0123]
根据实施方式，提出了一种装置，其中基于查找表或算法或函数，如数学函数来确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0124]
根据实施方式，提出了一种装置，其中：
[0125]-对于至少一个第一分析物浓度，在第一无细胞血红蛋白浓度下，无细胞血红蛋白干扰临界的第一变化随着无细胞血红蛋白浓度增加而变化，并且
[0126]-对于至少一个第二分析物浓度，在第二无细胞血红蛋白浓度下，无细胞血红蛋白干扰临界的第二种变化随着无细胞血红蛋白浓度增加而变化。
[0127]
其中
[0128]-第一变化与第二变化基本相同或完全相同，如第一变化和第二变化每个对应于超过无细胞血红蛋白阈值；
[0129]-第一分析物浓度小于第二分析物浓度，并且
[0130]-第一无细胞血红蛋白浓度与第二无细胞血红蛋白浓度不同，
[0131]
如小于或大于第二无细胞血红蛋白浓度。
[0132]
本实施方式的一个优点可能是，无细胞血红蛋白临界的变化不局限于在恒定的分析物浓度下发生。
[0133]
根据实施方式，提出了一种装置，其中对于至少两种不同的分析物浓度，
[0134]-基于两种不同分析物浓度的最低值的无细胞血红蛋白阈值，
[0135]
不同于，如小于或大于，
[0136]-基于两种不同分析物浓度的最高值的无细胞血红蛋白阈值。
[0137]
本实施方式的优点可能是，无细胞血红蛋白阈值不局限于相对于分析物浓度恒定。
[0138]
根据实施方式，提出了一种装置，其中该装置，如作为血气分析仪的所述装置，被进一步设置用于测量液体样品中以下一种或多种或全部的浓度：
[0139]-二氧化碳，如co2，
[0140]-氧气，如o2，和
[0141]-ph。
[0142]
具有这样的(血气分析仪)装置的优点可能是它能够提供进一步有关的液体(血液)样品参数，如，经由输出，可以通知用户(即使是非专业的)用户，例如，如果一个或多个分析物可能与(过)高无细胞血红蛋白干扰临界相关，如其中可能需要重新测试。例如，一个优点可能是，它为护理点测试提供了一个相关的解决方案，其中一个或多个或所有的快速响应时间、对非专业用户的相关输出和多个参数可能特别有关。
[0143]
根据本发明的第二方面，提出了一种用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品中的分析物浓度和用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的方法，该方法包
括：
[0144]
a.测量液体样品中的分析物浓度；
[0145]
b.测量液体样品中的无细胞血红蛋白浓度；
[0146]
c.向包含处理器的数据处理设备提供：
[0147]-分析物浓度，
[0148]-无细胞血红蛋白浓度，
[0149]
d.用数据处理设备基于以下自动确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0150]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0151]-分析物浓度，以及
[0152]
e.至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，从数据处理设备输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号。
[0153]
在实施方式中，提出了一种方法，其中无细胞血红蛋白干扰临界的确定进一步基于：
[0154]
a.预定分类方案，如，其中预定分类方案能够基于分析物浓度对液体样品进行分类；
[0155]
其中，该方法包括通过以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0156]
b.基于分析物浓度确定液体样品的测量类别，如将分析物浓度归因于测量的特定临床图像，
[0157]
c.确定经调整的浓度，如经调整的分析物浓度，其中经调整的浓度基于分析物浓度，如测量的分析物浓度，针对无细胞血红蛋白的干扰效应进行调整，其中无细胞血红蛋白的干扰效应基于无细胞血红蛋白浓度，
[0158]
d.基于经调整的浓度确定液体样品的调整类别，如将分析物浓度归因于经调整的特定临床图像，并且
[0159]
e.基于被测量的类别与经调整的类别之间的差异程度确定无细胞血红蛋白干扰临界。
[0160]
在一个实施方式中，提出了一种方法，其中液体样品至少部分地，如部分地或全部地是：
[0161]-包含细胞、如红细胞的样品，
[0162]-来源于包含细胞、如红细胞的样品的样品；
[0163]-全血样品，如人全血样品，或
[0164]-来源于全血样品的样品，如血清或血浆，如来源于人全血样品的样品，如稀释的全血样品和/或人全血样品的一部分。
[0165]
本实施方式的一个优点可能是已经发生溶血，其可能已经引起干扰(例如，通过在从患者抽取出后将钾离子释放到液体样品中)，并且可以通过确定无细胞血红蛋白干扰临界来解决。
[0166]
在一个实施方式中，提出了一种方法，其中，如果无细胞血红蛋白临界超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值，则该方法进一步包括
[0167]-获取另一份包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品，并重复步骤a-e。
[0168]
一个可能的优点可能是，确定无细胞血红蛋白干扰临界触发特定的作用(这可能
产生不超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值的无细胞血红蛋白干扰临界)。
[0169]
根据本发明的第三方面，提出了一种包含指令的计算机程序，如计算机程序产品，当该程序由计算机执行时，该指令使计算机：
[0170]-接收基于分析物浓度的第一信息，
[0171]-接收基于无细胞血红蛋白浓度的第二信息，
[0172]-基于以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0173]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0174]-分析物浓度，并且
[0175]-至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号。
[0176]
根据另一方面，提出了一种计算机可读的数据载体，其上存储由第三方面的计算机程序。
[0177]
根据另一方面，提出了一种数据处理装置，包括适于执行第二方面的方法和/或适于执行根据第三方面的计算机程序的处理器。
[0178]
根据另一方面，提出了一种用于提供预定指令的方法，如基于所述预定指令的设备和/或计算机程序，所述方法包括：
[0179]-获得预定分类方案，如，其中预定分类方案能够基于分析物浓度对液体样品进行分类；
[0180]
对于每个可设想的对或分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度，通过以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0181]-基于分析物浓度确定液体样品的测量类别，如将分析物浓度归因于测量的特定临床图像，
[0182]-确定经调整的浓度，如经调整的分析物浓度，其中经调整的浓度基于分析物浓度，如测量的分析物浓度，针对无细胞血红蛋白的干扰效应进行调整，其中无细胞血红蛋白的干扰效应是基于无细胞血红蛋白浓度的，
[0183]-基于经调整的浓度确定液体样品的调整类别，如将分析物浓度归因于经调整的特定临床图像，
[0184]-基于测量类别和调整类别之间的差异程度确定无细胞血红蛋白干扰临界；
[0185]-提供预定指令作为数据集，将每个可设想的分析物浓度和无细胞血红蛋白浓度对与确定的无细胞血红蛋白干扰临界联系起来，如查找表或算法。
[0186]
在护理点测量系统(在本领域也称为“床位”系统)和实验室环境的背景下，血气分析通常由用户进行，如护士操作，他们可能不是在使用血气分析仪和/或结果解释方面受过培训的用户。这可能会导致不必要的重新测试(例如，由于用户对可能存在干扰问题的样品过于谨慎，即使正确的解释会澄清没有必要重新测试)或错误地依赖结果(由于，例如，由于干扰导致误诊的风险，不应该依赖结果)，其中正确的解释会导致结果不被依赖。
[0187]
根据本发明的另一方面，提出了根据本发明的第二方面将装置用于护理点(poc)的用途：
[0188]-基于以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0189]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0190]-分析物浓度，并且
[0191]-至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号。
[0192]
poc测量在本领域也被称为“床位”测量。在本文的情况下，术语“护理点测量”应理解为指在离患者接近的地方进行的测量，即不在实验室进行的测量。因此，根据本实施方式，装置的用户，如血气分析仪，在患者附近的手持式血液样品容器中对全血样品进行测量，从患者处采集血液样品，例如在容纳患者床位的医院房间或病房中，或在同一医院部门的附近房间中。在这种使用中，用户的专业知识水平通常从新手到有经验的人不等，血气分析仪基于传感器输入自动输出与每个用户技能相匹配的指令的能力因此在这种环境中特别有益。
[0193]
根据可选的第三方面，提出了一种计算机程序，如计算机程序产品，其包括使根据第一方面的装置执行第二方面的方法的步骤的指令。
[0194]
根据进一步的方面，提出了一种计算机可读介质，该介质在其上存储了第三方面的计算机程序和/或可选第三方面的计算机程序。
[0195]
本发明的第一、第二和第三方面可以分别与任何其他方面组合。本发明的这些方面和其他方面将从下文描述的实施方式中显而易见并加以阐明。
附图说明
[0196]
现在将根据附图更详细地描述根据本发明用于自动测量包含无细胞血红蛋白的液体样品中的分析物浓度的装置、方法和计算机程序产品。附图显示了实现本发明的一种方法，并且不应被解释为限制于落在所附权利要求集范围内的其他可能的实施方式。
[0197]
图1是用于自动测量液体样品中分析物浓度的装置100的示意图。
[0198]
图2示出了根据实施方式的根据预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的一个示例。
[0199]
图3示出了根据实施方式的根据预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的另一示例。
[0200]
图4示出了根据实施方式的根据预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的另一示例。
[0201]
图5示出了根据实施方式的函数的线框3d表面。
[0202]
图6示出了图5中描述的函数的线框等高线图。
[0203]
图7示出用于自动测量液体样品102中分析物浓度的方法700。
[0204]
图8-10示出了分别根据实施例1-3的固定和非恒定的无细胞血红蛋白(干扰)阈值。
具体实施方式
[0205]
图1是用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品102中的分析物浓度和用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的装置100的示意图，所述装置包括：
[0206]-一个或多个传感器104，其用于测量：
[0207]-液体样品中的分析物浓度，以及
[0208]-液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，
[0209]-包含处理器的数据处理设备106，其被配置为：
[0210]-基于以下确定无细胞血红蛋白干扰临界：
[0211]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0212]-分析物浓度，并且
[0213]-至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，
[0214]
输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号108。
[0215]
在所描绘的实施方式中，一个或多个传感器104包括两个传感器，一个用于测量液体样品中的每种分析物浓度，以及液体样品中的无细胞血红蛋白浓度。图1的示意图进一步示出液体样品入口112、微流控系统114、存储装置116、用户界面118、其中，用户界面包括用于在视觉上输出代表信号的信息的输出单元120(在所描绘的实施方式中，该输出单元是描绘信号108的显示单元，该信号108向用户指示无细胞血红蛋白干扰临界超过可接受值并且发出反对继续处理所测量的分析物浓度的警告)和输入单元122(如键盘)。细线箭头表示信息流，如液体样品中的分析物浓度和液体样品中的无细胞血红蛋白浓度从一个或多个传感器104流向数据处理设备106，从数据处理设备106流向用户界面118(特别是输出单元120)的输出信号，从输入单元122流向数据处理设备106的用户输入(其中可以对其进行处理，使数据处理设备能够修改存储设备116中的预定指令)，以及从存储设备116流向数据处理设备106的预定指令。
[0216]
一个或多个传感器104可包括多孔元件，如多孔镜，如用于测量液体样品中的无细胞血红蛋白浓度。简言之，多孔镜(pm)是一种提供全血(wb)样品血浆相光学吸光度测量的技术。可用于确定无细胞血红蛋白(ccfhb)的浓度。在实施方式中，它的功能是允许ccfhb扩散到多孔petp膜中，其孔径小于红细胞(rbc)。rbc因此被排除不能进行孔。这些孔位于膜内的死端，因此每平方毫米的120万个孔中的每一个都构成了一个靠近样品的纳米试管(长度＝25μm)。ccfhb和其他血浆成分通过扩散进入和离开纳米试管。多孔膜的正面(面向样品)涂有贵金属(pd，厚度＝100nm)，但在面向样品的孔端仍然打开。膜正面的金属层允许光反射(pm中的镜子)，从而可以从膜的背面对毛孔内的血红蛋白(hb)进行透射式测量。方便的是，通过相同的光学屏蔽金属层，来自样品和/或其他颗粒物质中的rbc中的hb的光学干扰被抑制到可忽略的水平。多孔镜设备可以是用于通过光学探测检测流体中的分析物的多孔镜，其包括：
[0217]-具有正面和背向正面的背面的半透明板，其中该正面适于与流体接触，和
[0218]-位于半透明板正面的反射层，该反射层适于反射从半透明板的背面到达反射层的光，
[0219]
其中半透明板包括孔，其中该孔为死端孔，从正面的对应开口通过反射层延伸至半透明板，
[0220]
其中孔的开口的横截面尺寸被确定为防止较大的颗粒或碎屑(如果流体中含有的话)进入该孔，同时允许流体中的分析物经由扩散进入给孔。多孔镜(pm)技术在wo 2017/085162 a1中描述，其在此完整地并入，如在wo 2017/085162 a1的权利要求1中以及在图1和第24-25页的随附文本中特别描述。
[0221]
图2示出了根据实施方式的预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的示
例，其中所述阈值是非恒定和线性的，并且特别是与分析物浓度(ca)成正比。
[0222]
图3示出了根据实施方式的预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的另一个示例，其中所述阈值是非恒定的和线性的，其中阈值由相对于分析物浓度(ca)的比例常数k＝ccfhb/ca(尽管它不是成正比的)定义。
[0223]
图4示出了根据实施方式的预定义指令的无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)阈值的另一个示例，其中所述阈值是非恒定和非线性的，即，该阈值不能由相对于分析物浓度(ca)的比例常数k＝ccfhb/ca来定义。在所示的特定实施方式中，阈值与分析物浓度之间的关系由二阶多项式定义。在所示的特定实施方式中，阈值相对于分析物浓度既不严格增加也不严格减少。
[0224]
图5-6涉及如下实施方式，其中在一定间隔或比例尺上确定(量化)无细胞血红蛋白干扰临界，如在0至15的尺度上作为实数提供。以分析物浓度(ca)和无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)为参数的函数，并提供无细胞血红蛋白干扰临界(z)作为结果。
[0225]
图5示出了根据实施方式的函数的线框图3d表面，其中通过函数来将无细胞血红蛋白干扰临界确定为在一定间隔或比例尺上的值，如0至15尺度上的实数。该函数以分析物浓度(ca)和无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)为参数，并提供无细胞血红蛋白干扰临界(z)作为结果。
[0226]
图6示出了图5所描绘的函数的线框等高线图，其中等高线610是非线性的(即在图中不是直的)。
[0227]
图7示出了用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品102中的分析物浓度和用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的方法700(从区块719开始)，所述方法包括：
[0228]
a.测量液体样品中分析物的浓度720，
[0229]
b.测量液体样品中无细胞血红蛋白浓度722，
[0230]
c.向包含处理器的数据处理设备106提供：
[0231]-分析物浓度，
[0232]-无细胞血红蛋白浓度，
[0233]
d.基于以下利用数据处理设备自动确定无细胞血红蛋白干扰临界724：
[0234]-无细胞血红蛋白浓度，和
[0235]-分析物浓度，并且
[0236]
e.至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，从数据处理设备输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号726。
[0237]
图8进一步示出了测量浓度718，并在无细胞血红蛋白临界超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值时确定728，获取包含分析物和无细胞血红蛋白的另一液体样品并重复732步骤a-e(如果无细胞血红蛋白临界超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值)或结束该方法730(如果无细胞血红蛋白临界等于或低于无细胞血红蛋白干扰临界阈值)，如将分析物浓度释放给用户。
[0238]
为了提供一种临床相关的装置和方法(如能够评估无细胞血红蛋白对临床相关测量分析物浓度的临床相关影响)，获得(定量)无细胞血红蛋白对相关分析物干扰的数据可能是相关的。因此，在下面的表1中提供了干扰测试表，概述了无细胞血红蛋白对许多分析
物的干扰，其中所述数据是关于无细胞血红蛋白浓度(ccfhb)进行解析的。
[0239][0240]
表i
[0241]
此外，经由对全血样品的测量对干扰进行量化(经由“相关因子”)，结果见于表2。
[0242][0243]
表ii
[0244]
从表2可以得出，对于钾离子，所测量的分析物浓度cam，无细胞血红蛋白的干扰可以估计为相关因子与无细胞血红蛋白浓度的乘积，即，+0.3mm/(100mg/dl cfhb)x ccfhb(即，干扰具有使测量的分析物浓度高于真实分析物浓度的效应)。因此，真实的分析物浓度cat可以估计为cat＝ca
m-0.3mm/(100mg/dl cfhb)x ccfhb。
[0245]
为了提供临床相关的无细胞血红蛋白干扰临界值，例如，为了能够检测溶血样品的严重低钾血症和/或能够检测溶血引起的假高钾血症，将临床相关信息反映到预定指令中可能是相关的。根据简化模型，钾离子浓度的临床图像以下(非新生儿)：
[0246]
·
1《k
+
≤2.5mm严重低钾血症
[0247]
·
2.5《k
+
≤3.5mm轻度低钾血症
[0248]
·
3.5《k
+
≤5mm正常
[0249]
·
5《k
+
≤6mm轻度高钾血症
[0250]
·k+
》6严重高钾血症
[0251]
对于新生儿，模型略有不同：
[0252]
·
1《k
+
≤3.5mm严重低钾血症
[0253]
·
3.5《k
+
≤4.5mm轻度低钾症
[0254]
·
4.5《k
+
≤6mm正常
[0255]
·
6《k
+
≤7mm轻度高钾血症
[0256]
·k+
》7严重高钾血症
[0257]
上述范围体现了对分析物浓度的分类，这些分类代表了某些临床图像，如体现了预先确定的分类方案。
[0258]
根据本发明的实施方式(在下面对其进行解释时不限制地参考k
+
，并且例如注意到所使用的函数可以不同，并且可用于例如na
+
和ca
2+
的相同类型的模型)，无细胞血红蛋白干扰临界性可以通过(而不是在所有k
+
水平下使用相同的无细胞血红蛋白浓度阈值)将低k
+
水平的阈值设置为较低，正常k
+
和高k
+
浓度的阈值设置为较高，这可能导致对所有k
+
水平的高质量监测，同时减少液体样品中不必要的溶血检测。
[0259]
值得注意的是，来自新生儿区域的样品具有不同的参考水平(见下文)，但本发明的概念可以应用与成人样品相同的阈值。
[0260]
以下示出了k
+
浓度依赖性溶血检测(其中溶血检测可能被认为等同于或等于超过无细胞血红蛋白干扰临界阈值的检测)概念的示例：1)临床可接受的非恒定水平与成人样品0.3mm时的分析可接受的恒定水平；2)临床可接受的非恒定水平与成人样品0.5mm时的分析可接受的恒定水平；和3)临床可接受的非恒定水平与新生儿样品1.0mm的分析可接受的恒定水平。“分析的”通常被理解为直接依赖于浓度而不直接考虑临床因素，而“临床的”通常被理解为相当依赖于临床因素。
[0261]
在下面的实施例中，参考的是“患者真实值”，这是在体外溶血的假设下得出的(因为在体内溶血的情况下，样品浓度也将是患者真实值)。
[0262]
实施例1：低钾血症的安全检测(设置阈值：0.3mm)：
[0263]
3名不同患者测量的[k
+
浓度，cam]＝2.8mm,5.5mm和6.3mm。
[0264]
测量的[ccfhb]＝130mg/dl，设置阈值：0.3mm(100mg/dl)。
[0265]
患者真实值，cat：测量的k
+-对k
+
的影响
[0266]
其中对k
+
的影响＝130mg/dl*0.3mm/(100mg/dl cfhb)＝0.39mm。
[0267][0268]
表iii
[0269]
对k
+
的动态最大影响是以下值：该值是在充分考虑潜在临床图像的情况下确定的，并且导致无细胞血红蛋白(干扰)阈值被描述为与分析物浓度相关的二阶多项式函数，如图8所描绘，其中0.3mm的固定阈值也显示出来。
[0270]
从本实施例可以看出，根据本发明的非恒定阈值是有利的，因为两个样品的分析物浓度被释放，而对于固定样品，则需要重新测试(如非恒定阈值所示，无需重新测试的样品)。
[0271]
实施例2：低钾血症的安全检测(设置阈值：0.5mm)
[0272]
3名不同患者测量的[k
+
浓度，cam]＝2.9mm,5.0mm和6.4mm。
[0273]
测量的[ccfhb]＝151mg/dl，设置阈值：0.5mm(165mg/dl)。
[0274]
患者真实值，cat：测量的k
+-对k
+
的影响
[0275]
其中对k
+
的影响＝151mg/dl*0.3mm/(100mg/dl cfhb)＝0.45mm。
[0276][0277]
表iv
[0278]
对k
+
的动态最大影响是以下值：该值是在充分考虑潜在临床图像的情况下确定的，并且导致无细胞血红蛋白(干扰)阈值被描述为与分析物浓度相关的二阶多项式函数，如图9所秒睡，其中0.5mm的固定阈值也显示出来。
[0279]
从本实施例中可以看出，根据本发明的非恒定阈值是有利的，因为一个样品的分析物浓度没有释放，而是要求重新测试，而对于固定样品，它将被释放(尽管重新测试是必要的，如非恒定阈值所示)。这可能是相关的，例如，因为根据固定的阈值，测量样品上的测得k
+
浓度cam＝2.9mm将被释放，即，可以提供给可能将其归类为轻度低钾血症指示的人员。然而，根据估计的真实患者k
+
浓度(2.4mm)，(真实患者)的分类实际上是严重低钾血症。然而，使用根据本发明实施方式的(动态)阈值，评估无细胞血红蛋白干扰临界为不可接受的高，而要求重新测试。
[0280]
实施例3：低钾血症的安全检测(设置阈值：1.0mm)：
[0281]
三名不同患者测量的[k
+
浓度，cam]＝3.8mm、4.5mm、7.0mm。
[0282]
测量的[ccfhb]＝290mg/dl，设置阈值：1.0mm(330mg/dl)。
[0283]
患者真实值，cat：测量的k
+-对k
+
的影响
[0284]
其中对k
+
的影响＝290mg/dl*0.3mm/(100mg/dl cfhb)＝0.87mm。
[0285][0286]
表iv
[0287]
对k
+
的动态最大影响是以下值，该值是在充分考虑潜在临床图像的情况下确定的，其结果是无细胞血红蛋白(干扰)阈值可描述为与分析物浓度相关的二阶多项式函数，如图10所描绘，其中0.5mm的固定阈值也显示出来。
[0288]
从本实施例可以看出，根据本发明的非恒定阈值是有利的，因为两个样品的分析物浓度没有释放，而是要求重新测试，而对于固定样品，它将被释放(尽管重新测试是必要的，如非恒定阈值所示)。
[0289]
尽管本发明已与指定的实施方式联系起来进行了描述，但不应将其解释为以任何方式限制所提出的示例。本发明的范围由随附的权利要求集设定。在权利要求的上下文中，术语“包括”或“包含”不排除其他可能的要素或步骤。此外，提及诸如“一个”或“一种”等的引用不应被解释为排除多个。权利要求书中对图中所示元素的参考符号的使用也不应解释为限制本发明的范围。此外，在不同权利要求中提到的单个特征可以有利地组合，并且在不同权利要求中提到这些特征并不排除特征的组合是不可能和有利的。

技术特征：
1.一种用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品(102)中的分析物浓度并用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的装置(100)，所述装置包括：-一个或多个传感器(104)，其用于测量：-所述液体样品中的分析物浓度，和-所述液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，-包含处理器的数据处理设备(106)，其被配置为：-基于以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-所述无细胞血红蛋白浓度，和-所述分析物浓度，并且-至少在所述无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示所述无细胞血红蛋白干扰临界的信号(108)。2.根据权利要求1所述的装置(100)，其被设置用于在样品入口(如单个样品入口等)处接受包含红细胞的全血样品形式的所述液体样品，并用于测量所述液体样品中包含所述红细胞或与所述红细胞成液体连接的至少一部分中的至少无细胞血红蛋白浓度。3.根据权利要求1或权利要求2所述的装置(100)，并且其进一步被设置用于测量所述液体样品中针对其无细胞血红蛋白浓度进行测量的至少相同部分和/或所述样品中与所述液体样品中针对其无细胞血红蛋白浓度进行测量的至少所述部分成液体连接的部分中的至少所述分析物浓度。4.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其被设置用于在小于1米的空间位置测量所述液体样品中的分析物浓度和所述液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，所述空间位置为比如小于75厘米，如小于50厘米，如小于25厘米，如小于10厘米，如小于1厘米，如，其中所述装置的最大尺寸等于或小于2米，如等于或小于1米，如等于或小于75厘米。5.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其被设置用于在第一时间点t1在样品入口处接收包含红细胞的全血样品形式的所述液体样品，并至少在所述无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，在第二时间点t2输出指示所述无细胞血红蛋白干扰临界的所述信号(108)；并且其中所述第一时间点和所述第二时间点之间的时间段等于或小于10分钟，如等于或小于5分钟，如等于或小于2分钟，如等于或小于1分钟，如等于或小于45秒，如等于或小于35秒，如等于或小于30秒，如等于或小于10秒。6.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其进一步包括多孔元件，如多孔镜，并且被设置用于测量所述液体样品中定位于多孔元件的一个或多个孔中的一部分中的至少所述无细胞血红蛋白浓度。7.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述分析物浓度是钾离子的浓度。8.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述数据处理设备(106)被配置为通过以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-基于所述分析物浓度确定无细胞血红蛋白干扰阈值，-基于所述无细胞血红蛋白浓度确定无细胞血红蛋白干扰值，-比较：-所述无细胞血红蛋白干扰值，与
‑
所述无细胞血红蛋白干扰阈值，并且-基于所述比较的结果确定所述无细胞血红蛋白干扰临界。9.根据权利要求8所述的装置(100)，其中基于分析物浓度的所述无细胞血红蛋白干扰阈值是绝对值，如其中将所述无细胞血红蛋白干扰阈值描述为所述分析物浓度的函数的函数是非线性的。10.根据权利要求8所述的装置(100)，其中基于分析物浓度的所述无细胞血红蛋白干扰阈值是关于所述分析物浓度的相对值，如其中将所述无细胞血红蛋白干扰阈值描述为所述分析物浓度的函数的函数是非恒定的，如非线性的。11.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述数据处理设备(106)被配置为通过以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-基于所述分析物浓度确定无细胞血红蛋白浓度阈值，-比较：-所述无细胞血红蛋白浓度或基于所述无细胞血红蛋白浓度的参数，与-所述无细胞血红蛋白浓度阈值，并且-基于所述比较的结果确定所述无细胞血红蛋白干扰临界。12.根据权利要求11所述的装置(100)，其中基于分析物浓度的所述无细胞血红蛋白浓度阈值是绝对值，如其中将所述无细胞血红蛋白浓度阈值描述为所述分析物浓度的函数的函数是非线性的。13.根据权利要求11所述的装置(100)，其中基于分析物浓度的所述无细胞血红蛋白浓度阈值是关于所述分析物浓度的相对值，如其中将所述无细胞血红蛋白浓度阈值描述为所述分析物浓度的函数的函数是非恒定的，如非线性的。14.根据权利要求11所述的装置(100)，其中所述无细胞血红蛋白阈值是所述分析物浓度的函数，并且其中所述函数相对于分析物浓度是非恒定的，如随着分析物浓度增加而增加或随着分析物浓度增加而减少，如在至少一个分析物浓度区间内随着分析物浓度增加而发生数值变化的函数的结果，如，在至少一个范围上大于零的分析物浓度区间内严格增加。15.根据权利要求11-14中任一项所述的装置(100)，其中所述无细胞血红蛋白阈值是所述分析物浓度的函数，其中所述函数相对于分析物浓度是非线性的，如随着分析物浓度增加而增加或随着分析物浓度增加而减少，如在至少一个分析物浓度区间内随着分析物浓度增加而发生数值变化的函数的结果，如，在至少一个范围上大于零的分析物浓度区间内严格增加。16.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述数据处理设备(106)可操作地连接到存储设备(110)，所述存储装置包括：-预定分类方案，如其中所述预定分类方案能够基于分析物浓度对液体样品进行分类，且其中所述数据处理设备(106)被配置为通过以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-基于所述分析物浓度确定所述液体样品的测量类别，如将所述分析物浓度归因于测量的特定临床图像，-确定经调整的浓度，如经调整的分析物浓度，其中所述经调整的浓度是基于所述分析物浓度，如基于经测量的分析物浓度，针对所述无细胞血红蛋白的干扰效应进行调整，其中
所述无细胞血红蛋白的干扰效应是基于所述无细胞血红蛋白浓度的，-基于所述经调整的浓度确定所述液体样品的调整类别，如将所述分析物浓度归因于经调整的特定临床图像，并且-基于所述测量类别和所述调整类别之间的差异程度确定所述无细胞血红蛋白干扰临界。17.根据权利要求16所述的装置(100)，其中所述无细胞血红蛋白干扰临界为低的或高的，并且其中所述预定分类方案为一维的，并且包括至少三个类别，并且其中所述无细胞血红蛋白干扰临界：-如果所述测量类别和所述调整类别在所述预定分类方案中为相同或相邻的，则为低，并且-如果除非所述测量类别和所述调整类别在所述预定分类方案中被至少一个类别隔开，则为高。18.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述分析物浓度是从由以下各项组成的组中选择的分析物的浓度：-钾离子，-钠离子，-钙离子，-氯离子，-肌酐，和-乳酸。19.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述分析物浓度是多种分析物的多个分析物浓度，并且其中对于所述多种分析物中的至少两种：-所述数据处理设备(106)被配置为：-基于以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-所述无细胞血红蛋白浓度，和-所述分析物浓度，并且-至少在所述无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出指示所述无细胞血红蛋白干扰临界的信号(108)，并且其中不同分析物的所述无细胞血红蛋白干扰临界与分析物浓度之间的关系是不同的，如对于至少两种分析物而言是独特的。20.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其进一步包括：-用户界面(112)，其被配置用于接收用户输入，其中，所述数据处理设备被配置为：-基于所述用户输入来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界。21.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中：-对于至少一个第一分析物浓度，在第一无细胞血红蛋白浓度下，无细胞血红蛋白干扰临界的第一变化随着无细胞血红蛋白浓度增加而变化，和-对于至少一个第二分析物浓度，在第二无细胞血红蛋白浓度下，无细胞血红蛋白干扰临界的第二变化随着无细胞血红蛋白浓度增加而变化，
其中-所述第一变化基本上等于或等于所述第二变化，如所述第一变化和所述第二变化各自对应于超过无细胞血红蛋白阈值，-所述第一分析物浓度小于所述第二分析物浓度，并且-所述第一无细胞血红蛋白浓度不同于所述第二无细胞血红蛋白浓度，如小于或大于所述第二无细胞血红蛋白浓度。22.根据前述权利要求中任一项所述的装置(100)，其中所述装置，如所述装置是血气分析仪，被进一步设置用于测量所述液体样品中以下各项中一项或多项或全部的浓度：-二氧化碳，如co2，-氧气，如o2，和-ph。23.一种用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品(102)中的分析物浓度和用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的方法(700)，所述方法包括：a.测量(720)所述液体样品中的分析物浓度，b.测量(722)所述液体样品中的无细胞血红蛋白浓度，c.向包含处理器的数据处理设备(106)提供：-所述分析物浓度，-所述无细胞血红蛋白浓度，d.利用所述数据处理设备基于以下自动确定(724)所述无细胞血红蛋白干扰临界：-所述无细胞血红蛋白浓度，和-所述分析物浓度，并且e.至少在所述无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，从所述数据处理设备输出(726)指示所述无细胞血红蛋白干扰临界的信号。24.根据权利要求23所述的方法(700)，其中确定无细胞血红蛋白干扰临界进一步基于：-预定分类方案，如其中所述预定分类方案能够基于分析物浓度对液体样品进行分类，并且其中该方法包括通过以下来确定所述无细胞血红蛋白干扰临界：-基于所述分析物浓度确定所述液体样品的测量类别，如将所述分析物浓度归因于测量的特定临床图像，-确定经调整的浓度，如经调整的分析物浓度，其中所述经调整的浓度是基于所述分析物浓度，如经测量的分析物浓度，针对所述无细胞血红蛋白的干扰效应进行调整，其中所述无细胞血红蛋白的干扰效应是基于所述无细胞血红蛋白浓度的，-基于经调整的浓度确定所述液体样品的调整类别，如将所述分析物浓度归因于经调整的特定临床图像，并且-基于所述测量类别和所述调整类别之间的差异程度确定所述无细胞血红蛋白干扰临界。25.根据权利要求23-24中任一项所述的方法(600)，其中所述液体样品(102)至少部分地是，如部分地或全部地是：-包含细胞、如红细胞的样品，
‑
来源于包含细胞、如红细胞的样品的样品，-全血样品，如人全血样品，或-来源于全血样品的样品，如血清或血浆，如来源于人全血样品的样品，如作为稀释的全血样品和/或人全血样品的一部分的样品。26.一种计算机程序，如计算机程序产品，所述计算机程序包含指令，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机：-接收基于分析物浓度的第一信息，-接收基于无细胞血红蛋白浓度的第二信息，-基于以下来确定无细胞血红蛋白干扰临界：-所述无细胞血红蛋白浓度，和-所述分析物浓度，并且-至少在所述无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内的情况下，输出(726)指示所述无细胞血红蛋白干扰临界的信号。

技术总结
提出了一种用于自动测量包含分析物和无细胞血红蛋白的液体样品(102)中的分析物浓度并用于自动确定无细胞血红蛋白干扰临界的装置(100)，所述装置包括用于测量液体样品中的分析物浓度和液体样品中的无细胞血红蛋白浓度的一个或多个传感器(104)，并进一步包括包含处理器的数据处理设备(106)，该数据处理设备被配置为基于无细胞血红蛋白浓度和分析物浓度来确定无细胞血红蛋白干扰临界，并且至少在无细胞血红蛋白干扰临界在预定范围内时输出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号(108)。出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号(108)。出指示无细胞血红蛋白干扰临界的信号(108)。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：雷迪奥米特医学公司
技术研发日：2021.12.20
技术公布日：2023/10/11