一种顺式-(1S,2R)-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法与流程

一种顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺及其衍生物具有结构支架是一类重要的化合物，在医药领域具有广泛应用。利用各种光学活性顺式-1,2-环己烷二胺及其衍生物已经做出多种具有生物活性药物。顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺可用于制备脾脏酪氨酸激酶(syk)抑制剂，脾脏酪氨酸激酶(syk)抑制剂在心血管、炎症和自身免疫等多种疾病中发挥着得要作用，它可与其它药物组合，可治疗syk激酶活性介导的病症。如专利wo2014/152768,2014,a1提供的化合物，其结构表示为：
3.现有公开专利或文献中，主流的合成方法是以环氧环已烷为原料，经过多步合成n-((2s,1s)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，随后与mscl生成易离去的甲磺酸酯基团，再与叠氮钠合成(1r,2s)-2-(n-叔丁氧基羰基氨基)-1-叠氮环己烷，氧化铂加氢催化氢化得到顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺。主要文献有[bioorganic and medicinal chemistry letters,2007,vol.17,#16,p.4683-4688]和[journal oforganic chemistry,2004,vol.69,#6,p.1858-1865]。从反应路线看，该文献均用到叠氮钠这样易爆物，并且步骤繁多，因此不适合工业化生产。其反应路线如下：
[0004][0005]
专利wo2014/152768,2014,a1采用顺式-1,2-环己二胺先通过含有氯化氢的乙醇溶液调节ph至中性，接着加入二碳酸二叔丁酯，随后在乙酸乙酯溶剂中与d-扁桃酸拆分、解离得到顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺。优点是原料易购、反应步骤短，但其缺点是用氯化氢/乙醇溶液调节ph在实际操作中相对较难，用d-扁桃酸拆分不能一次性得到光学纯度99.0％以上产品，需要再解离后再进行拆分，步骤相对麻烦。反应路线如下：
[0006][0007]
由于在实际过程中，仅有1s,2r-构型相对有市场潜力，因此如何将拆分后母液再次消旋化重新进行拆分对于提高拆分效率就很重要。本技术对专利wo2014/152768,2014,
a1路线进行优化并深入改进，研究开发原料易得，安全稳定，三废量少，收率更高的工艺路线。


技术实现要素：

[0008]
为了克服上述技术缺陷，本发明提出一种制备顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的方法，其中包括：1、顺式-1,2-环己二胺与酸成盐后再与二碳酸二叔丁酯反应得到顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺；2、随后与l-扁桃酸拆分、解离得到顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺；3、上述拆分母液解离，在有机碱条件下消旋化得到顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺，最后再进行拆分。与现有技术相比，新方法减少了原料浪费，降低生成成本，溶剂均可回收套用。本发明的新方法更经济、更高效地实现工业化规模来生产顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺。
[0009]
本发明所述一种顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
[0010][0011]
1)将顺式-1,2-环己二胺加入对甲苯磺酸成盐，随后与醇和水混合，滴加二碳酸二叔丁酯的醇溶液，反应结束，加碱游离得到顺式-n-boc-1,2-环己二胺；
[0012]
2)将顺式-n-boc-1,2-环己二胺与l-扁桃酸在有机溶剂混合，升温成盐反应，降温后过滤得到(1s,2r)-n-boc-1,2-环己二胺扁桃酸盐，加碱游离得到(1s,2r)-n-boc-1,2-环己二胺；将母液加入碱解离得到富含(1r,2s)-n-boc-1,2-环己二胺产物；
[0013]
3)将富含(1r,2s)-n-boc-1,2-环己二胺产物加热至120-150℃加入dbu或dmap，反应得到消旋顺式-n-boc-1,2-环己二胺。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中所述醇选自甲醇或乙醇。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中所述对甲苯磺酸与顺式-1,2-环己二胺摩尔比为1-1.05:1。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中所述顺式-1,2-环己二胺与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1.05-1.10:1。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中所述有机溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中所述顺式-n-boc-1,2-环己二胺与l-扁桃酸摩尔比为1:0.49-0.50。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，步骤3)中所述dbu或dmap与顺式n-boc-1,2-环己二胺(1r,2s+1s,2r)摩尔比为0.03-0.20:1。
[0020]
本发明还提供了一种合成顺式-八氢苯并咪唑-2-酮的方法，包括如下步骤：将消旋或手性顺式-n-boc-1,2-环己二胺加热至170-220℃，得到顺式-八氢苯并咪唑-2-酮。
[0021][0022]
进一步地，在上述技术方案中，上述反应在无机碱(如koh、naoh、t-buok)催化下，反应加速进行。
[0023]
发明有益效果
[0024]
1)顺式-1,2-环已二胺的单boc保护，通过采用对甲苯磺酸等当量成盐，接着上boc方式，得到单boc保护产物更多，原料及副产物量(双boc保护产物)相对更少。
[0025]
2)拆分改用l-扁桃酸在醋酸异丙酯或醋酸丁酯，拆分效果好，可一次使其光学纯度达到99.0％以上，并且醋酸异丙酯或醋酸丁酯溶剂相对稳定，可回收套用。
[0026]
3)母液通过dbu/dmap非亲核性强碱，常压高温反应即可使其消旋化(同样温度下，加入无机强碱如koh、naoh、t-buok等有利于生成副产物)，将boc保护基团进行迁徙。进而可继续拆分，物料得到再利用。
具体实施例
[0027]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的合成
[0028]
实施例1
[0029][0030]
将顺式-1,2-环已二胺119.9g(1.05mol)与甲基叔丁基醚400ml混合，加入对甲苯磺酸180.8g(1.05mol)，升温55℃反应2小时，40℃减压浓缩至无馏份流出；加入乙醇450ml和水200ml混合，控制反应体系温度10-20℃，滴加二碳酸二叔丁酯218.3g(1.0mol)和乙醇40ml组成的混合物，滴加结束后反应2小时，40℃减压浓缩至无馏份流出，加入二氯甲烷300ml，加入30％氢氧化钠水溶液调节ph＝10.5-11.0，分层，保留有机相，水相加入二氯甲烷300ml*2萃取，合并有机相，用少量ph＝9.5氨水洗涤，30-40℃有机相减压浓缩至无馏分流出，加入醋酸异丙酯替换一次，得到油状物167.9g，收率74.6％，hplc：96.3％。
[0031]
实施例2
[0032][0033]
将165g顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺与醋酸异丙酯1000ml混合溶解，升温至40-45℃，滴加s-扁桃酸57.4g(0.377mol)和醋酸异丙酯320ml组成的混合物，升温至75-80℃搅拌5-6小时，然后缓慢降温至15-20℃，该温度下加入正庚烷220ml，并搅拌3小时，过滤，滤饼用醋酸异丙酯淋洗得到白色固体顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺-s-扁桃酸盐，母液待用。将固体与二氯甲烷800ml混合，加入5％氢氧化钠水溶液调节ph＝11.0-12.0，水相用二氯甲烷萃取，合并有相层，30-40℃减压浓缩后加入正庚烷低温打浆，过滤，得到顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺66.7g，收率40.4％。99.4％ee，hplc99.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3):5.00(s,1h),3.59-3.56(m,1h),3.01-2.98(m,1h),1.61-1.30(m,19h).
[0034]
母液加入5％氢氧化钠溶液调节ph＝10.5-11.0，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无馏份流出，得到油状富含(1r,2s)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺产品104g，74.2％ee，hplc 93.7％。
[0035]
实施例3
[0036][0037]
将149g顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺与醋酸丁酯1100ml混合溶解，升温至40-45℃，滴加l-扁桃酸52.9g(0.348mol)和醋酸丁酯400ml组成的混合物，升温至80-85℃搅拌5-6小时，然后缓慢降温至15-20℃，并搅拌3小时，过滤，滤饼用醋酸丁酯淋洗得到白色固体(1s,2r)-n-boc-1,2-环己二胺l-扁桃酸盐，母液待用。将固体与二氯甲烷800ml混合，加入5％氢氧化钠水溶液调节ph＝11.0-12.0，水相用二氯甲烷萃取，合并有相层，30-40℃减压浓缩后加入正庚烷低温打浆，过滤得到顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺57.7g，收率38.7％。99.8％ee，hplc99.6％。
[0038]
母液加入5％氢氧化钠溶液调节ph＝10.5-11.0，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45-50℃减压浓缩至无馏份流出得到油状富含(1r,2s)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的产品88g，67.3％ee，hplc 93.3％。
[0039]
实施例4
[0040][0041]
将实施例2中母液得到富含(1r,2s)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺104g油状物与
二甲苯500ml和8.9g dmap混合，升温至回流，反应11-16小时，hplc反相柱检测消旋化程度(如表1所示消旋化程度)，60-65℃减压浓缩至无馏份流出，加入二氯甲烷300ml，加入亚磷酸水溶液调节ph＝6.6-7.2，分去水相，有机层用少量ph＝9.5的氨水洗涤一次，有机相35-40℃减压浓缩无馏份流出，得到消旋顺式-n-boc-1,2-环己二胺99.6g，hplc外标含量88.7％，0.16％ee直接再用于拆分。
[0042]
实施例5
[0043][0044]
将实施例2中母液得到富含(1r,2s)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺88g的油状物与氯苯610ml和2g dbu混合，升温至回流，反应11-16小时，hplc反相柱检测消旋化程度(如表1所示消旋化程度)，60-65℃减压浓缩至无馏份流出，加入二氯甲烷300ml，有机层用少量ph＝9.5的氨水洗涤一次，有机相35-40℃减压浓缩至无馏份流出，得到消旋顺式-n-boc-1,2-环己二胺81.4g，hplc外标含量90.9％，0.54％ee直接再用于拆分。
[0045]
表1消旋化程度
[0046][0047][0048]
顺式-八氢苯并咪唑-2-酮的合成
[0049]
实施例6
[0050][0051]
在反应瓶内，加入(1r,2s)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺50g，加热到170℃，连接常压蒸馏装置，开始有馏分蒸出(叔丁醇)，接着升高温度最高至220℃，直至无馏分蒸出，整个过程持续8小时，残留物加入庚烷120ml，冷却至室温析出白色固体，过滤得到顺式-八氢苯并咪唑-2-酮31.1g，收率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3):4.77(s,2h),4.01-3.94(m,2h),1.68-1.65(m,2h),1.53-1.50(m,2h),1.35-1.29(m,4h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3):164.1,51.3,27.2,20.2。
[0052]
实施例7
[0053][0054]
在反应瓶内，将70g顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺消旋体与2.4g氢氧化钾固体搅拌混合，升温至170℃，连接常压蒸馏装置，有馏分蒸出(叔丁醇)，接着升高温度最高至220℃，直至无馏分蒸出，整个过程1.5小时，残留物降温至10-20℃，加入二氯甲烷400ml，采用0.5m盐酸洗涤ph＝5-6，有机层饱和食盐水洗，干燥过滤，减压浓缩至无馏份流出，加入正庚烷打浆过滤，得到顺式-八氢苯并咪唑-2-酮42.7g，收率93％。
[0055]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将顺式-1,2-环己二胺加入对甲苯磺酸成盐，随后与醇和水混合，滴加二碳酸二叔丁酯的醇溶液，反应结束，加碱游离得到顺式-n-boc-1,2-环己二胺；2)将顺式-n-boc-1,2-环己二胺与l-扁桃酸在有机溶剂混合，升温成盐反应，降温后过滤得到(1s,2r)-n-boc-1,2-环己二胺扁桃酸盐，加碱游离得到(1s,2r)-n-boc-1,2-环己二胺；将母液加入碱解离得到富含(1r,2s)-n-boc-1,2-环己二胺产物；3)将富含(1r,2s)-n-boc-1,2-环己二胺产物加热至120-150℃加入dbu或dmap，反应得到消旋顺式-n-boc-1,2-环己二胺。2.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述醇选自甲醇或乙醇。3.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述对甲苯磺酸与顺式-1,2-环己二胺摩尔比为1-1.05:1。4.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述顺式-1,2-环己二胺与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1.05-1.10:1。5.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述有机溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。6.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述顺式-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺与l-扁桃酸摩尔比例为1:0.49-0.50。7.根据权利要求1所述顺式-(1s,2r)-n-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或4,4-二甲氨基吡啶(dmap)与顺式n-boc-1,2-环己二胺(1r,2s+1s,2r)摩尔比为0.03-0.20:1。8.一种合成顺式-八氢苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：将消旋或手性顺式-n-boc-1,2-环己二胺加热至170-220℃，得到顺式-八氢苯并咪唑-2-酮。
9.根据权利要求8所述合成顺式-八氢苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于：反应在无机碱催化下，反应加速进行。10.根据权利要求9所述合成顺式-八氢苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于：无机碱选自koh、naoh或t-buok。

技术总结
本发明提出一种制备顺式-(1S,2R)-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺的方法，其中包括：1、顺式-1,2-环己二胺与酸成盐后再与二碳酸二叔丁酯反应得到顺式-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺；2、随后与L-扁桃酸拆分、解离得到顺式-(1S,2R)-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺；3、上述拆分母液解离，在有机碱条件下消旋化得到顺式-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺，最后再进行拆分。与现有技术相比，新方法减少了原料的浪费，降低生成成本，溶剂均可回收套用。本发明的新方法更经济、更高效地实现工业化规模来生产顺式-(1S,2R)-N-叔丁氧羰基-1,2-环己二胺。环己二胺。


技术研发人员：叶永蓁 陈龙 朱海岸
受保护的技术使用者：泰州葛林美克医药科技有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/10/6