一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸小檗碱又称黄连素，味极苦，制成颗粒剂需要掩味，达到服用者能接受的程度。呈颗粒形式的固体药物组合物，通常是加水分散制备成混悬液后口服，通过制备固体药物组合物达到掩味的目的，同时在体内发挥药效的作用。并具备良好的稳定性。
3.通常情况下，不期待活性物质在水中溶解，溶解后产生苦味，水的ph值为5-7，一般为ph值为6-7，发挥作用的是肠道表面，肠道表面的ph值为6-7，因此如果需要在肠道溶解，就会在水中溶解。如果在水中溶解，苦味使服用者不能接受。这是比较矛盾的。
4.因此需要做成混悬的效果，该混悬液不能在水中溶解，但需要在肠道溶解，且活性物质不能漂浮或者沉淀，达到给药均一的效果，同时使产品具有良好的稳定性。
5.目前市场无适合儿童给药的制剂，现有专利技术cn1931137a，盐酸小檗碱掩味微丸及其制剂。使用离心挤出造粒的方法、粉末层积法及糖衣锅滚圆法制成微丸后再包衣，再进一步制成颗粒剂、干混悬剂，小丸的粒径为0.2-2.5mm。该粒径范围是有颗粒感的。
6.现有专利技术cn114209661，呈细粒形式的固体药物组合物，其中用喷雾干燥的方式，将盐酸小檗碱、聚丙烯酸树脂、有机酸形成组合物。优点是可以将喷雾干燥的固体药物组合物粒度做的较小，从而使口感没有明显的沙粒感。缺点是该工艺对设备及生产场地要求较高，喷雾干燥需要防爆型的，对gmp车间要求较高，由于喷雾干燥机对gmp车间的高度要求高，现有gmp车间较难安装，严重影响了其产业化的实施。且喷雾干燥均为通过高温，将溶剂蒸发，达到干燥的效果，使原料受到高温的影响，对稳定性，尤其是杂质的增长不够友好。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法，该固体药物组合物具有掩味的作用，并具有良好的稳定性。
8.本发明的第一方面，提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
9.s1、将聚丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌溶解得到聚丙烯酸树脂溶液；
10.s2、向步骤s1的溶液中加入活性药物搅拌溶解；
11.s3、将步骤s2的溶液用真空低温液体连续干燥机进行干燥，得到片状形式的固体药物组合物。
12.优选的，干燥过程不超过50℃。
13.在一个具体实施方式种：
14.s1、将聚丙烯酸树脂加至80～99％乙醇(优选95％乙醇)中搅拌使溶解；
15.s2、然后加入活性药物，加热至40-55℃(优选加热至50℃)，搅拌，使溶解；
16.s3、将步骤s2的溶液用真空低温液体连续干燥机干燥，得片状组合物，该组合物为片状，这种片状物根据设备的尺寸呈连续性，易于破碎。
17.优选的，所述聚丙烯酸树脂包括：聚丙烯酸树脂iii号、聚丙烯酸树脂iv号中的一种或多种。
18.可选的，所述聚丙烯酸树脂可以为任意商品名的聚丙烯酸树脂。
19.优选的，步骤s1中聚丙烯酸树脂在乙醇中的质量浓度为15～40％；更优选的，聚丙烯酸树脂在乙醇中的质量浓度为20～30％；进一步的，聚丙烯酸树脂在乙醇中的质量浓度为20％、25％、30％。
20.优选的，步骤s2包括：向步骤s1的溶液中加入活性药物，加热至40-55℃，搅拌使其溶解。
21.优选的，所述活性药物为盐酸小檗碱。
22.优选的，还包括如下步骤：
23.s4、将片状形式的固体药物组合物用粉碎机进行粉碎。干燥后的片状物料薄而脆，易于破碎，出料处用粉碎机粉碎，达到预期的粒度的设计，在生产中，可以根据实际需求调整粒度大小，更符合产业化需求。
24.本发明的第二方面，提供一种上述的制备方法制得的呈片状形式的固体药物组合物，按重量份数计，包括：活性药物1份、聚丙烯酸树脂6～14份。
25.优选的，按重量份数计，包括：活性药物1份、聚丙烯酸树脂7～12份。
26.更优选的，按重量份数计，包括：活性药物1份、聚丙烯酸树脂iv7份和聚丙烯酸树脂iii号3份。
27.优选的，所述活性药物为盐酸小檗碱，所述聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号。
28.更优选的，按重量份数计，包括：盐酸小檗碱1份、聚丙烯酸树脂iv7份和聚丙烯酸树脂iii号3份。
29.本发明的第三方面，提供一种药物制剂，包括：上述的呈片状形式的固体药物组合物、填充剂、矫味剂、表面活性剂、粘合剂。
30.优选的，所述填充剂包括：葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精中的一种或多种。
31.优选的，所述矫味剂包括：蔗糖、三氯蔗糖、甜菊糖苷、香精中的一种或多种。
32.优选的，所述粘合剂包括：羟丙甲基纤维素、聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种。
33.优选的，所述表面活性剂为吐温-80。
34.作为颗粒剂形式的药物制剂，在药剂学领域是一种常规剂型，其各种辅料选择、辅料添加量、制备方法等均是本领域技术人员根据经验容易制得的。填充剂的选择是基于剂型的特点，水溶性辅料，且对口感没有不好的影响。例如葡萄糖、麦芽糊精，具备良好口感及安全性。满足儿童用药的安全性的条件。粘合剂是通过溶解后，在湿法制粒过程中加入，使颗粒达到具备较好的流动性，确保包装和使用过程中的流动性，达到准确给药的效果。通常粘合剂用量为1-5％，例如羟丙纤维素2-4％。表面活性剂吐温-80为润湿剂，使颗粒在水中润湿，不漂浮在液面上，用量一般为0.1-1％，例如0.2-0.5％。矫味剂包含甜味剂和香精。甜味剂包含甜菊糖苷，添加剂5-20％，例如8-15％。例如蔗糖，用量为5-50％，例如10-30％。颗
粒剂的处方设计和制备工艺是本领域技术人员根据常规经验容易实现的。
35.有益效果：
36.本发明的技术方案采用真空低温液体连续干燥机作为干燥设备，用抽真空的方式将溶剂抽走，达到干燥的效果，避免了高温对产品的影响；本发明的制备方法对生产车间要求不高，便于产业化实施；干燥后的片状物料薄而脆，易于破碎，出料处用粉碎机粉碎，达到预期的粒度的设计，在生产中，可以根据实际需求调整粒度大小，更符合产业化需求；而且本发明的固体药物组合物具有良好的稳定性。
具体实施方式
37.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
38.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
39.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
40.下面通过具体实例来进一步阐明本发明。在制备具体组合物时，每一次投料的固体物料总量不小于2kg，在说明配方时以比例表示。
41.实施例1
42.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
43.采用原辅料如下：
44.盐酸小檗碱：1份，
45.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
46.聚丙烯酸树脂iii号：0份，
47.95％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
48.工艺：
49.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
50.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
51.实施例2
52.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
53.采用原辅料如下：
54.盐酸小檗碱：1份，
55.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
56.聚丙烯酸树脂iii号3份，
57.95％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
58.工艺：
59.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
60.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
61.实施例3
62.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
63.采用原辅料如下：
64.盐酸小檗碱：1份，
65.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
66.聚丙烯酸树脂iii号3份，
67.90％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
68.工艺：
69.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
70.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
71.实施例4
72.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
73.采用原辅料如下：
74.盐酸小檗碱：1份，
75.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
76.聚丙烯酸树脂iii号5份，
77.99％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
78.工艺：
79.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
80.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
81.实施例5
82.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
83.采用原辅料如下：
84.盐酸小檗碱：1份，
85.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
86.聚丙烯酸树脂iii号：5份，
87.95％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
88.工艺：
89.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
90.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
91.实施例6
92.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
93.采用原辅料如下：
94.盐酸小檗碱：1份，
95.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
96.聚丙烯酸树脂iii号：5份，
97.90％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
98.工艺：
99.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
100.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
101.实施例7
102.本实施例提供一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，具体步骤为：
103.采用原辅料如下：
104.盐酸小檗碱：1份，
105.聚丙烯酸树脂iv号：7份，
106.聚丙烯酸树脂iii号：3份，
107.95％乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
108.工艺：
109.(1)配液：将聚丙烯酸树脂iv号和聚丙烯酸树脂iii号加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30％)，然后加热至50℃，加入盐酸小檗碱，搅拌使溶解；
110.(2)干燥、粉碎：将(1)的溶液真空低温液体连续干燥机干燥，得到片状物料，用粉碎机粉碎过80目。
111.上述实施例1～7在生产过程中是保持低温的操作，分为不同的区段，不同区段控制不同的温度，例如：油/水箱温度℃，ⅰ：150，ⅱ：110，ⅲ：70，料桶温度：35℃，负压0.1mpa。
112.干燥后的物料薄而脆，易于破碎，出料处用粉碎机粉碎，达到预期的粒度的设计，在生产中，可以根据实际需求调整粒度大小，更符合产业化需求。
113.采用真空低温液体连续干燥机作为干燥设备，在生产过程中是保持低温的操作，分为不同的区段，不同区段控制不同的温度，用抽真空的方式将溶剂抽走，达到干燥的效果，避免了高温对产品的影响；而且对生产车间要求不高，便于产业化实施。
114.聚丙烯酸树脂iv号，为胃溶型材料，在ph为4以下溶解，盐酸小檗碱以聚丙烯酸树脂iv号为载体，活性物质被分散在载体中。水的ph值为5-7，因此组合物在水中是不溶解的，因此起到掩味的作用，但在体内先在胃中溶解，然后达到肠道后发挥药效。
115.实施例8
116.本实施例提供一种药物制剂的制备方法，具体步骤为：
117.采用原辅料如下：
118.实施例1～7制备的固体药物组合物：以活性药物计为1份，
119.无水葡萄糖：0.5份，
120.麦芽糊精：0.3份，
121.甜菊糖苷：0.2份，
122.羟丙基纤维素：0.02份，
123.吐温-80：0.002，
124.水蜜桃：0.01。
125.(1)称取羟丙基纤维素配制成3％的水溶液，然后再加入枸橼酸、吐温-80，搅拌溶解，作为粘合剂溶液；
126.(2)称取实施例1～7制备的固体药物组合物、无水萄葡糖、麦芽糊精、甜菊糖苷，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；流化床干燥，整粒；
127.(3)称取香精(水蜜桃)过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；
128.(4)复合膜分包装，每袋包含活性药物50mg。
129.实施例1-7用颗粒剂的工艺制备的样品为药物制剂样品1-7。
130.采用2020年版《中国药典》二部盐酸小檗碱胶囊，含量测定的hplc法的检测条件，供试品处理沸水溶解小檗碱，调整为用1m的盐酸溶解。测定施例1～7的各种固体药物组合物或者药物制剂样品1～7的各种颗粒剂中盐酸小檗碱的含量，结果与各样品制备理论投料一致均在标示量的95-105％之间。
131.实施例9
132.本实施例提供一种颗粒剂在模拟唾液中的溶解量测定方法，具体步骤为：
133.颗粒在临床给药时，药物会在水中分散成混悬液，再与唾液混合，之后咽下或者放到口腔，顺着喝的水咽下。
134.采用《咀嚼片(化学药品)质量属性研究技术指导原则(试行)》中第9页模拟唾液的组成：ph6.8的处方(见表1)：
135.成分用量无水氯化镁100mg氯化钙二水合物220mg磷酸氢二钠七水合物1350mg磷酸二氢钾680mg氯化钾750mg尿素600mg氯化钠600mg纯化水加至1000ml
136.本实施例是考察将含50mg活性物质的颗粒剂组合物置30ml以上人工唾液和水中，药物的溶解量。
137.操作步骤：
138.取50ml的具塞试管，量取30ml的人工唾液，控制人工唾液的温度为35-40℃，加入
含50mg的活性物质的组合物颗粒，振摇1min。用0.45μm的微孔滤膜过滤，使用上述中国药典的盐酸小檗碱片的质量标准中，含量的检测条件检测含量。结果实施例1含量为7.52％，实施例2～7含量均在1-5％之间。
139.药物制剂样品1的含量为6.58％，药物制剂样品2～7的含量均在1-5％之间。
140.采用2020年版《中国药典》二部盐酸小檗碱，有关物质测定的hplc法的检测条件，其中对样品进行提取处理，将样品溶解在50％的乙醇中，其他操作步骤参考药典方法。
141.测定施例1～7的各种固体药物组合物或者药物制剂样品1～7的各种颗粒剂中盐酸小檗碱的有关物质及加速条件(40℃，75％rh)下的有关物质，实施例7制备的颗粒的稳定性结果见表2。
142.表2
143.结果：％
144.稳定性时间盐酸药根碱未知单杂盐酸巴马汀最大单杂总杂0天未检出0.002未检出0.010.18加速1月未检出0.015未检出0.020.22加速2月未检出0.048未检出0.030.28加速3月未检出0.095未检出0.030.34加速6月未检出0.155未检出0.100.67
145.从表2可以看出：加速6个月，盐酸药根碱和盐酸巴马汀未检出，其中一个未知单杂呈增长趋势，但加速6个月小于0.2％。稳定性符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》，说明该组合物稳定性良好。
146.最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将聚丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌溶解得到聚丙烯酸树脂溶液；s2、向步骤s1的溶液中加入活性药物搅拌溶解；s3、将步骤s2的溶液用真空低温液体连续干燥机进行干燥，得到片状形式的固体药物组合物。2.根据权利要求1所述的呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述聚丙烯酸树脂包括：聚丙烯酸树脂iii号、聚丙烯酸树脂iv号中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中聚丙烯酸树脂在乙醇中的质量浓度为15～40％。4.根据权利要求1所述的呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤s2包括：向步骤s1的溶液中加入活性药物，加热至40-55℃，搅拌使其溶解。5.根据权利要求1所述的呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述活性药物为盐酸小檗碱。6.根据权利要求1所述的呈片状形式的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：s4、将片状形式的固体药物组合物用粉碎机进行粉碎。7.根据权利要求1～6任一项所述的制备方法制得的呈片状形式的固体药物组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：活性药物1份、聚丙烯酸树脂6～14份。8.根据权利要求7所述的呈片状形式的固体药物组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：活性药物1份、聚丙烯酸树脂7～12份。9.根据权利要求7所述的呈片状形式的固体药物组合物，其特征在于，所述活性药物为盐酸小檗碱，所述聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂iv号和iii号。10.一种药物制剂，其特征在于，包括：权利要求7～9任一项所述的呈片状形式的固体药物组合物、填充剂、矫味剂、表面活性剂、粘合剂。

技术总结
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：S1、将聚丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌溶解得到聚丙烯酸树脂溶液；S2、向步骤S1的溶液中加入活性药物搅拌溶解；S3、将步骤S2的溶液用真空低温液体连续干燥机进行干燥，得到片状形式的固体药物组合物。本发明采用真空低温液体连续干燥机作为干燥设备达到干燥的效果，避免了高温对产品的影响；制备方法对生产车间要求不高，便于产业化实施；干燥后的片状物料薄而脆，易于破碎，出料处用粉碎机粉碎，达到预期的粒度的设计，在生产中，可以根据实际需求调整粒度大小，更符合产业化需求；而且本发明的固体药物组合物具有良好的稳定性。稳定性。


技术研发人员：齐亚青 朱娟 宋亚平 尹婧琳
受保护的技术使用者：北京双亚医药科技有限公司
技术研发日：2023.07.04
技术公布日：2023/10/6