一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法与流程

一种l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法。


背景技术：

2.l-α-甘油磷脂酰胆碱(l-a-glycerylphosphorylcholine，gpc)又称甘磷酸胆碱，胆碱磷酸甘油酯，甘油卵磷酯。它是磷脂酰胆碱即卵磷脂分子上两个脂肪酰基完全被水解掉的产物，天然存在于人体内的一种水溶性磷脂前体和神经递质，也是一种独特的细胞保护剂，可以支持细胞膜的流动性和完整性。长年的试验研究及临床应用表明l-α-甘油磷脂酰胆碱不仅可以提高人们的记忆力和认知能力，对大脑循环衰退和老年痴呆也具有显著的疗效，故被称为大脑的防衰老营养素。此外，它还可以抵抗肌肉萎缩，保护血管等作用。因此，l-α-甘油磷脂酰胆碱在保健和医药行业都具有重要的价值。
3.l-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法有多种，其中欧洲专利ep0486100报道的路线备受关注：利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和r-甘油醇缩丙酮反应，然后在稀盐酸中脱丙酮叉保护得甘磷酸胆碱粗品，再经过离子交换树脂得纯品，具体反应式如下：
[0004][0005]
该路线可制备手性纯度》99％的l-α-甘油磷脂酰胆碱，但此路线的缺点在于r-甘油醇缩丙酮价格昂贵不易得。同时，在脱丙酮叉保护时只能在酸性条件下进行，进而引入离子杂质，需经过树脂交换进一步提纯，从而导致工艺繁琐，成本增加。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法。
[0007]
本发明的技术方案：一种l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法，以(r)-缩水甘油和二氧化碳为原料，经过三步反应得到纯度》99％的产品，合成路线如下：
[0008][0009]
l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法具体包括以下步骤：
[0010]
(1)第一步反应：中间体1的制备
[0011][0012]
以(r)-缩水甘油和二氧化碳原料，在一定的反应温度、二氧化碳压力及催化剂的作用下，经过一定的反应时间得到中间体1粗品，再经过减压蒸馏得到中间体1。
[0013]
(2)第二步反应：中间体2的制备
[0014][0015]
以第一步反应得到的中间体1为原料，加入有机溶剂1，升温到一定的反应温度，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在一定的反应时间内滴入中间体1中，滴毕，降至室温，加入水进行萃取，收集有机相后，减压浓缩除去有机溶剂1得到中间体2。
[0016]
(3)第三步反应：l-α-甘磷酸胆碱的制备
[0017][0018]
将中间体2溶于有机溶剂2，升温到一定的反应的温度，加入三甲胺，保温反应至中间体2完全消耗，加入水，再保温反应一定时间，减压浓缩除去有机溶剂2，即可得到l-α-甘磷酸胆碱粗品，加入有机溶剂3进行重结晶得到l-α-甘磷酸胆碱。
[0019]
在第一步反应中：
[0020]
所述的反应温度为60～90℃。
[0021]
所述的二氧化碳压力为0.5～3.0mpa。
[0022]
所述的反应时间为6～10h。
[0023]
所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂，主催化剂为salenal，助催化剂为季铵盐。
[0024]
所述的主催化剂与助催化剂的摩尔比为1:0.5～2。
[0025]
所述的主催化剂与(r)-缩水甘油的摩尔比为1:500～1000。
[0026]
所述的助催化剂选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、双(三苯基正膦基)氯化铵中一种。
[0027]
所述的主催化剂salenal结构如下所示。
[0028][0029]
在第二步反应中：
[0030]
所述的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与中间体1的摩尔比为1～1.2:1。
[0031]
所述的反应温度为40～60℃。
[0032]
所述的反应时间为3～5h。
[0033]
所述的有机溶剂1为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种。
[0034]
在第三步反应中：
[0035]
所述的三甲胺与中间体2的摩尔比为2～4:1。
[0036]
所述的水与中间体2的摩尔比为20～30:1。
[0037]
所述的反应温度为90～110℃。
[0038]
所述的反应时间为5～8h。
[0039]
所述的有机溶剂2为甲苯、二甲苯、二氯乙烷和正己烷中的一种。
[0040]
所述的有机溶剂3为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
[0041]
本发明的有益效果：
[0042]
(1)相对于背景技术所介绍的制备方法，本发明以环状碳酸酯代替丙酮叉保护羟基，脱保护可在三甲胺水溶液中下进行，无需引入酸性杂质，提纯工艺简洁，适合规模化制备。
[0043]
(2)本发明制备l-α-甘磷酸胆碱的合成步骤可保证产品的光学纯度。
[0044]
(3)本发明制备的l-α-甘磷酸胆碱，纯度＞99％。
附图说明
[0045]
图1为实施例1制备得到的中间体1的1h nmr图谱；
[0046]
图2为实施例2制备得到的中间体2的1h nmr图谱；
[0047]
图3为实施例3制备得到的l-α-甘磷酸胆碱的1h nmr图谱；
[0048]
图4为实施例3制备得到的l-α-甘磷酸胆碱的液相色谱图。
具体实施方式
[0049]
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0050]
实施例1
[0051]
300ml高压釜中加入salenal(0.41g,0.68mmol)和双(三苯基正膦基)氯化铵(0.78g,1.36mmol)，升至90℃，充入3.0mpa的co2，将(r)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在5h内均匀加入高压釜，加毕后保温反应1h，降温，释放多余co2后开釜得到中间体1粗品，再经过减压蒸馏得到中间体1(73.2g,0.62mol)，收率91％。
[0052]
500ml三口瓶中加入中间体1(73.2g,0.62mol)和二氯乙烷(150g)，升温至60℃，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(105.1g,0.74mol)在2.5h内匀速滴入中间体1的溶液中，滴毕，保温0.5h后降至室温，加入水进行萃取，收集有机相，减压浓缩除去二氯乙烷得到中间体2(114.2g,0.51mol)，收率83％。
[0053]
在2000ml反应瓶中加入中间体2(114.2g,0.51mol)，加入正己烷(300g)，加入三甲胺水溶液(364.7g,2.04mol,33wt％四氢呋喃溶液)，升温至110℃，保温反应至中间体2转化完全，加入水(200g)后再保温反应5h，减压浓缩除去正己烷，得到l-α-甘磷酸胆碱粗品，再加入异丙醇(250g)进行重结晶得到l-α-甘磷酸胆碱(99.6g,0.39mol)，收率76％。
[0054]
实施例2
[0055]
300ml高压釜中加入salenal(0.82g,1.36mmol)和苄基三丙基氯化铵(0.37g,1.36mmol)，升至60℃，充入0.5mpa的co2，将(r)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在9h内均匀加入高压釜，加毕后保温反应1h，降温，释放多余co2后开釜得到中间体1粗品，再经过减压蒸馏得到中间体1(66.8g,0.56mol)，收率83％。
[0056]
500ml三口瓶中加入中间体1(66.8g,0.56mol)和二氯甲烷(130g)，升温至40℃，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(79.5g,0.56mol)在4.5h内匀速滴入中间体1的溶液中，滴毕，保温0.5h后降至室温，加入水进行萃取，收集有机相，减压浓缩除去二氯甲烷得到中间体2(107.5g,0.48mol)，收率85％。
[0057]
在2000ml反应瓶中加入中间体2(107.5g,0.48mol)，加入二氯乙烷(250g)，加入三甲胺水溶液(171.6g,0.96mol,33wt％四氢呋喃溶液)，升温至90℃，保温反应至中间体2转化完全，加入水(200g)后再保温反应8h，减压浓缩除去二氯乙烷，得到l-α-甘磷酸胆碱粗品，再加入乙醇(180g)进行重结晶得到l-α-甘磷酸胆碱(115.7g,0.45mol)，收率81％。
[0058]
实施例3
[0059]
300ml高压釜中加入salenal(0.55g,0.91mmol)和四乙基氯化铵(0.076g,0.46mmol)，升至75℃，充入1.5mpa的co2，将(r)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在7h内均匀加入高压釜，加毕后保温反应1h，降温，释放多余co2后开釜得到中间体1粗品，再经过减压蒸馏得到中间体1(69.6g,0.59mol)，收率87％。
[0060]
500ml三口瓶中加入中间体1(69.6g,0.59mol)和甲基叔丁基醚(200g)，升温至50℃，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(92.3g,0.65mol)在3.5h内匀速滴入中间体1的溶液中，滴毕，保温0.5h后降至室温，加入水进行萃取，收集有机相，减压浓缩除去甲基叔丁基
醚得到中间体2(107.5g,0.48mol)，收率81％。
[0061]
在2000ml反应瓶中加入中间体2(107.5g,0.48mol)，加入甲苯(280g)，加入三甲胺水溶液(257.4g,1.44mol,33wt％四氢呋喃溶液)，升温至100℃，保温反应至中间体2转化完全，加入水(200g)后再保温反应6.5h，减压浓缩除去甲苯，得到l-α-甘磷酸胆碱粗品，再加入叔丁醇(200g)进行重结晶得到l-α-甘磷酸胆碱(92.5g,0.36mol)，收率75％。
[0062]
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

技术特征：
1.一种l-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以(r)-缩水甘油和二氧化碳原料，在一定的反应温度、二氧化碳压力及催化剂的作用下，经过一定的反应时间得到中间体1；所述中间体1的分子式如式ⅰ所示；(2)以中间体1为原料，将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在一定的反应时间内滴入中间体1中，滴毕，降至室温，利用水萃取，收集有机相，所述有机相中包含中间体2；所述中间体2的分子式如式ⅱ所示；(3)将中间体2与三甲胺反应，反应产物中包含l-α-甘磷酸胆碱。2.根据权利要求1所述高效制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度为60～90℃，所述的二氧化碳压力为0.5～3.0mpa，所述的反应时间为6～10h。3.根据权利要求1或2所述高效制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂，主催化剂为salenal，助催化剂为季铵盐。4.根据权利要求3所述高效制备方法，其特征在于，所述的主催化剂与助催化剂的摩尔比为1:0.5～2，主催化剂与(r)-缩水甘油的摩尔比为1:500～1000。5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述的助催化剂选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、双(三苯基正膦基)氯化铵中的一种。6.根据权利要求1所述高效制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与中间体1的摩尔比为1～1.2:1，所述的反应温度为40～60℃，所述的反应时间为3～5h。7.根据权利要求1或6所述高效制备方法，其特征在于，步骤(2)中将所述中间体1与有机溶剂1混合，所述有机溶剂1为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种。8.根据权利要求1所述高效制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的三甲胺与中间体2的摩尔比为2～4:1，所述的水与中间体2的摩尔比为20～30:1，所述的反应温度为90～110℃，所述的反应时间为5～8h。9.根据权利要求1或8所述高效制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将所述中间体2溶于有机溶剂2中，所述有机溶剂2为甲苯、二甲苯、二氯乙烷和正己烷中的一种。10.根据权利要求9所述高效制备方法，其特征在于，步骤(3)中得到所述l-α-甘磷酸胆碱后，还包括将其与有机溶剂3进行重结晶得到纯品l-α-甘磷酸胆碱；
所述的有机溶剂3为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法。本发明以手性缩水甘油与二氧化碳为原料，以环状碳酸酯代替丙酮叉保护羟基，制备环状碳酸酯，脱保护可在三甲胺水溶液中进行，无需引入酸性杂质，提纯工艺简洁，适合规模化制备。适合规模化制备。适合规模化制备。


技术研发人员：王维 于凯 邵英禄 闫奇 任伟民
受保护的技术使用者：金久奇（抚顺）药业有限公司
技术研发日：2023.07.03
技术公布日：2023/10/5