一种注射用二丁酰环磷腺苷钠及其制备方法与流程

1.本发明涉及注射药技术领域，具体涉及一种注射用二丁酰环磷腺苷钠及其制备方法。


背景技术：

2.环腺苷酸是生长激素、肾上腺素等多种激素作用的第二信使，是动物机体代谢的重要调节因子。有资料显示它对心绞痛、急性心肌梗塞、牛皮癣有特效。通过化学方法对camp的结构进行改造，在分子中加入两个丁酰基，使其具有较好的脂溶性，克服了camp使用上的局限性，可通过细胞膜在细胞内发挥作用，在细胞内转变成camp，激活蛋白磷酸化酶，增强心肌功能，改善外周血管循环，解除休克时胰岛素分泌的抑制，促进组织对糖的摄取，改善能量代谢；还能对抗机体内磷酸二酯酶的降解作用，作用时间较为持久和迅速，因此具有更广阔的应用前景。
3.传统二丁酰环磷腺苷钠的稳定性较差，存在质量和临床安全性方面的问题，使得制得的二丁酰环磷腺苷钠无法作为注射制剂使用，极大的限制的二丁酰环磷腺苷钠的使用方法，从而影响的药效，因此，需要开发一种大大提高二丁酰环磷腺苷钠纯度的制备方法，以满足市场需求。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提出一种注射用二丁酰环磷腺苷钠及其制备方法，大大提高该组合物的稳定性，该注射用二丁酰环磷腺苷钠在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床变得方便，大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题，使得质量得以保证，安全性大大提高。
5.本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供一种注射用二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，包括以下步骤：s1.将二丁酰环磷腺苷钠原料药、1,4-二氧六环、饮用水混合溶解，降温至15
±
5℃，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；s2.向步骤s1制得的滤液中加入改性分子筛，搅拌反应，分离，制得除杂滤液；s3.将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于混合溶剂中，滴加步骤s2制得的除杂滤液，搅拌反应，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；s4.将步骤s3制得的二丁酰环磷腺苷钠脂质体、支撑剂、稳定剂以及ph调节剂混合均匀，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。
6.作为本发明的进一步改进，所述改性分子筛的制备方法如下：t1.预处理：将nay型分子筛球磨，浸泡在碱液中，过滤，洗涤，干燥，制得预处理的分子筛；t2.磁性分子筛的制备：将氯化铁和氯化亚铁溶于水中，加入步骤t1制得的预处理的分子筛，滴加氨水，搅拌反应，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性分子筛；t3.聚多巴胺改性：将步骤t2制得的磁性分子筛加入水中，加入多巴胺盐酸盐和催化剂，加热搅拌反应，磁铁分离，洗涤，干燥，制得改性分子筛。
7.作为本发明的进一步改进，步骤t1中所述球磨的时间为0.5-1h，所述碱液为7-12wt%的naoh或koh溶液，所述浸泡时间为20-30min。
8.作为本发明的进一步改进，步骤t2中所述氯化铁、氯化亚铁、预处理的活性炭、氨水的质量比为16-17:12-13:22-25:3-5；所述氨水的浓度为22-25wt%；所述搅拌反应的时间为0.5-1h。
9.作为本发明的进一步改进，步骤t3中所述磁性分子筛、多巴胺盐酸盐和催化剂的质量比为10:12-15:0.1-0.2；所述催化剂为ph=5.5-6的tris-hcl溶液；所述加热至温度为45-55℃，反应时间为1.5-2h。
10.作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述工业级二丁酰环磷腺苷钠、1,4-二氧六环、饮用水的质量比为12-16:60-80:9-10。
11.作为本发明的进一步改进，步骤s2中所述滤液、改性分子筛的质量比为10:0.5-1；所述搅拌反应的时间为0.5-1h。
12.作为本发明的进一步改进，步骤s3中所述混合溶剂为1,4-二氧六环和乙醇的混合物，体积比为5-7:2；所述蛋黄卵磷脂、胆固醇、除杂滤液的质量比为3-5:5-7:30-35，所述搅拌反应时间为1-2h。
13.作为本发明的进一步改进，步骤s4中所述二丁酰环磷腺苷钠脂质体、支撑剂、稳定剂的质量比为1-2：2-3：0.2-0.3；所述ph调节剂的添加量为调节ph值为4-7，所述支撑剂为甘露醇；所述稳定剂为氯化钾和氯化钙的混合物，质量比为1：1-2。
14.本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的注射用二丁酰环磷腺苷钠。
15.本发明具有如下有益效果：本发明制备了一种改性分子筛，不仅具有分子筛多孔的特性，同时具有铁磁性，便于磁铁分离，表面沉积了一层聚多巴胺层，聚多巴胺层含有丰富的羟基、氨基、羧基，有助于固定二丁酰环磷腺苷钠原料药中及其微量的金属离子以及有机杂质等，起到了极好的脱杂效果，大大提高了二丁酰环磷腺苷钠原料药的纯度，可以达到注射级别。
16.本发明制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体，大大提高了注射用二丁酰环磷腺苷钠的稳定性以及耐高低温、耐湿性能，延长了其保存时间，同时，该二丁酰环磷腺苷钠脂质体使得注射进入人体后的二丁酰环磷腺苷钠缓慢释放，大大延长了释放的周期，起到了缓控释效果。
17.本发明注射用二丁酰环磷腺苷钠大大提高该组合物的稳定性，该注射用二丁酰环磷腺苷钠在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床变得方便，大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题，使得质量得以保证，安全性大大提高。
实施方式
18.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
19.制备例1改性分子筛的制备方法如下：t1.预处理：将nay型分子筛球磨0.5h，浸泡在7wt%的naoh溶液中20min，过滤，洗
涤，干燥，制得预处理的分子筛；t2.磁性分子筛的制备：将16重量份氯化铁和12重量份氯化亚铁溶于100重量份水中，加入22重量份步骤t1制得的预处理的分子筛，滴加3重量份22wt%氨水，搅拌反应0.5h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性分子筛；t3.聚多巴胺改性：将10重量份步骤t2制得的磁性分子筛加入100重量份水中，加入12重量份多巴胺盐酸盐和0.1重量份催化剂，所述催化剂为ph=5.5的tris-hcl溶液；加热至45℃，搅拌反应1.5h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得改性分子筛。
20.制备例2改性分子筛的制备方法如下：t1.预处理：将nay型分子筛球磨1h，浸泡在12wt%的koh溶液中30min，过滤，洗涤，干燥，制得预处理的分子筛；t2.磁性分子筛的制备：将17重量份氯化铁和13重量份氯化亚铁溶于100重量份水中，加入25重量份步骤t1制得的预处理的分子筛，滴加5重量份25wt%氨水，搅拌反应1h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性分子筛；t3.聚多巴胺改性：将10重量份步骤t2制得的磁性分子筛加入100重量份水中，加入15重量份多巴胺盐酸盐和0.2重量份催化剂，所述催化剂为ph=6的tris-hcl溶液；加热至55℃，搅拌反应2h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得改性分子筛。
21.制备例3改性分子筛的制备方法如下：t1.预处理：将nay型分子筛球磨1h，浸泡在10wt%的naoh溶液中25min，过滤，洗涤，干燥，制得预处理的分子筛；t2.磁性分子筛的制备：将16.2重量份氯化铁和12.6重量份氯化亚铁溶于100重量份水中，加入23.5重量份步骤t1制得的预处理的分子筛，滴加4重量份23.5wt%氨水，搅拌反应1h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性分子筛；t3.聚多巴胺改性：将10重量份步骤t2制得的磁性分子筛加入100重量份水中，加入12-15重量份多巴胺盐酸盐和0.15重量份催化剂，所述催化剂为ph=5.7的tris-hcl溶液；加热至50℃，搅拌反应2h，磁铁分离，洗涤，干燥，制得改性分子筛。
22.对比制备例1与制备例1相比，不同之处在于，未进行步骤s2。
23.对比制备例2与制备例1相比，不同之处在于，未进行步骤s3。
实施例
24.本实施例提供一种注射用二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，包括以下步骤：s1.将12重量份二丁酰环磷腺苷钠原料药、60重量份1,4-二氧六环、9重量份饮用水混合溶解，降温至15
±
5℃，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；s2.向10重量份步骤s1制得的滤液中加入0.5重量份制备例1制得的改性分子筛，搅拌反应0.5h，分离，制得除杂滤液；s3.将3重量份蛋黄卵磷脂和5重量份胆固醇溶于100重量份混合溶剂中，所述混合
溶剂为1,4-二氧六环和乙醇的混合物，体积比为5:2，滴加步骤s2制得的30重量份除杂滤液，搅拌反应1h，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；s4.将1重量份步骤s3制得的二丁酰环磷腺苷钠脂质体、2重量份甘露醇、0.2重量份稳定剂（所述稳定剂为氯化钾和氯化钙的混合物，质量比为1：1）以及ph调节剂混合均匀，所述ph调节剂的添加量为调节ph值为4，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。
实施例
25.本实施例提供一种注射用二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，包括以下步骤：s1.将16重量份二丁酰环磷腺苷钠原料药、80重量份1,4-二氧六环、10重量份饮用水混合溶解，降温至15
±
5℃，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；s2.向10重量份步骤s1制得的滤液中加入1重量份制备例2制得的改性分子筛，搅拌反应1h，分离，制得除杂滤液；s3.将5重量份蛋黄卵磷脂和7重量份胆固醇溶于100重量份混合溶剂中，所述混合溶剂为1,4-二氧六环和乙醇的混合物，体积比为7:2，滴加步骤s2制得的35重量份除杂滤液，搅拌反应2h，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；s4.将2重量份步骤s3制得的二丁酰环磷腺苷钠脂质体、3重量份甘露醇、0.3重量份稳定剂（所述稳定剂为氯化钾和氯化钙的混合物，质量比为1：2）以及ph调节剂混合均匀，所述ph调节剂的添加量为调节ph值为7，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。
实施例
26.本实施例提供一种注射用二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，包括以下步骤：s1.将14重量份二丁酰环磷腺苷钠原料药、70重量份1,4-二氧六环、9.5重量份饮用水混合溶解，降温至15
±
5℃，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；s2.向10重量份步骤s1制得的滤液中加入0.7重量份制备例3制得的改性分子筛，搅拌反应1h，分离，制得除杂滤液；s3.将4重量份蛋黄卵磷脂和6重量份胆固醇溶于100重量份混合溶剂中，所述混合溶剂为1,4-二氧六环和乙醇的混合物，体积比为6:2，滴加步骤s2制得的32重量份除杂滤液，搅拌反应1.5h，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；s4.将1.5重量份步骤s3制得的二丁酰环磷腺苷钠脂质体、2.5重量份甘露醇、0.25重量份稳定剂（所述稳定剂为氯化钾和氯化钙的混合物，质量比为1：1.5）以及ph调节剂混合均匀，所述ph调节剂的添加量为调节ph值为5.5，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。
27.对比例1与实施例3相比，不同之处在于，改性分子筛由对比制备例1制得。
28.对比例2与实施例3相比，不同之处在于，改性分子筛由对比制备例2制得。
29.对比例3与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤s2。
30.对比例4与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤s3。
31.测试例1ph值考察实验1、供试样品：用氢氧化钠或者盐酸调节ph值至4.0、5.0、6.0、7.0、8.0的本发明二丁酰环磷腺苷钠原料药(具体为实施例3)，该样品自制；注射用二丁酰环磷腺苷钠原料药(市售)，购自上海第一生化药业有限公司。
32.2、实验方法：将供试样品分别放置40℃高温、60℃高温、光照、高湿四种极端条件下十天，测定其ph、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量各项指标，并与0天数据进行对比。
33.3、实验结果：ph值调节至4.0-8.0的供试样品稳定性良好，结果见表1。
34.35.由上表可知，本发明二丁酰环磷腺苷钠原料药ph值为4.0-8.0时，经高温、光照和高湿实验后，ph值和含量均无明显变化，有关物质略有上升，但较国内市售同品种产品低7％左右。
36.测试例2将实施例1-3和对比例1-4制得的注射用二丁酰环磷腺苷钠以及市售注射用二丁酰环磷腺苷钠（购自上海第一生化药业有限公司）进行长期稳定性试验。
37.取供试样品，分别置温度25℃
±
2℃、相对湿度60％
±
10％调温调湿箱中，定时取样，测定性状、ph、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量各项指标，并与0月数据进行对比。
38.结果见表2。
39.表2
40.由上表可知，本发明实施例1-3制得的本发明注射用二丁酰环磷腺苷钠的长期稳定性考察加速3个月稳定性良好。
41.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种注射用二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1.将二丁酰环磷腺苷钠原料药、1,4-二氧六环、饮用水混合溶解，降温至15
±
5℃，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；s2.向步骤s1制得的滤液中加入改性分子筛，搅拌反应，分离，制得除杂滤液；s3.将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于混合溶剂中，滴加步骤s2制得的除杂滤液，搅拌反应，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；s4.将步骤s3制得的二丁酰环磷腺苷钠脂质体、支撑剂、稳定剂以及ph调节剂混合均匀，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性分子筛的制备方法如下：t1.预处理：将nay型分子筛球磨，浸泡在碱液中，过滤，洗涤，干燥，制得预处理的分子筛；t2.磁性分子筛的制备：将氯化铁和氯化亚铁溶于水中，加入步骤t1制得的预处理的分子筛，滴加氨水，搅拌反应，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性分子筛；t3.聚多巴胺改性：将步骤t2制得的磁性分子筛加入水中，加入多巴胺盐酸盐和催化剂，加热搅拌反应，磁铁分离，洗涤，干燥，制得改性分子筛。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤t1中所述球磨的时间为0.5-1h，所述碱液为7-12wt%的naoh或koh溶液，所述浸泡时间为20-30min。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤t2中所述氯化铁、氯化亚铁、预处理的活性炭、氨水的质量比为16-17:12-13:22-25:3-5；所述氨水的浓度为22-25wt%；所述搅拌反应的时间为0.5-1h。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤t3中所述磁性分子筛、多巴胺盐酸盐和催化剂的质量比为10:12-15:0.1-0.2；所述催化剂为ph=5.5-6的tris-hcl溶液；所述加热至温度为45-55℃，反应时间为1.5-2h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述工业级二丁酰环磷腺苷钠、1,4-二氧六环、饮用水的质量比为12-16:60-80:9-10。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述滤液、改性分子筛的质量比为10:0.5-1；所述搅拌反应的时间为0.5-1h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述混合溶剂为1,4-二氧六环和乙醇的混合物，体积比为5-7:2；所述蛋黄卵磷脂、胆固醇、除杂滤液的质量比为3-5:5-7:30-35，所述搅拌反应时间为1-2h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中所述二丁酰环磷腺苷钠脂质体、支撑剂、稳定剂的质量比为1-2：2-3：0.2-0.3；所述ph调节剂的添加量为调节ph值为4-7，所述支撑剂为甘露醇；所述稳定剂为氯化钾和氯化钙的混合物，质量比为1：1-2。10.一种如权利要求1-9任一项所述的制备方法制得的注射用二丁酰环磷腺苷钠。

技术总结
本发明提出了一种注射用二丁酰环磷腺苷钠及其制备方法，属于注射药技术领域，包括：S1.将二丁酰环磷腺苷钠原料药、1,4-二氧六环、饮用水混合溶解，降温，待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，得到滤液；S2.向滤液中加入改性分子筛，搅拌反应，分离，制得除杂滤液；S3.将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于混合溶剂中，滴加步骤S2制得的除杂滤液，搅拌反应，获得脂质体溶液，冷冻干燥，制得二丁酰环磷腺苷钠脂质体；S4.将二丁酰环磷腺苷钠脂质体、支撑剂、稳定剂以及pH调节剂混合均匀，冷冻干燥，制得注射用二丁酰环磷腺苷钠。本发明注射用二丁酰环磷腺苷钠大大提高该组合物的稳定性，使得质量得以保证，安全性大大提高。安全性大大提高。


技术研发人员：杜玮丽
受保护的技术使用者：湖南浩森制药有限公司
技术研发日：2023.07.07
技术公布日：2023/10/5