用于治疗眼部病况的方法和组合物与流程

用于治疗眼部病况的方法和组合物
1.公开领域
2.本文公开了使用布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的治疗眼部病况的方法和组合物，所述眼部病况包括干眼综合征和葡萄膜炎。
3.背景
4.干眼病(也称为干燥性角结膜炎或干眼综合征)是一种多因素病症，其特征在于泪液产生减少或泪膜蒸发增加。遭受干眼病困扰的患者具有的症状包括眼睛刺激、发红、眼部排液和泪液量减少。干眼病导致泪膜的完整性丧失，而这导致眼部表面炎症。对于干眼病的非药物治疗包括人工泪液、泪点塞(punctal plugs)和自体血清滴剂。fda批准的用于干眼病的药物治疗包括免疫调节剂和免疫抑制剂如环孢菌素和皮质类固醇。患有严重干眼病的患者对常规的每天两次给药常常具有着差的反应，并且通常受益于提高的给药频率。然而，随着增加的应用需求，患者依从率通常下降。
5.葡萄膜炎是一种眼睛中间层(葡萄膜(urea))的炎症。遭受葡萄膜炎困扰患者具有的症状包括发红、疼痛、光敏感性、视力模糊和视野中的暗浮点。葡萄膜炎可导致永久性视力丧失。葡萄膜炎的可能成因是感染、损伤或者自身免疫性或炎症性疾病。在一些情况下，葡萄膜炎的成因尚不清楚。对于葡萄膜炎的常见治疗包括减轻炎症的眼滴剂。由感染引起的葡萄膜炎可用抗生素或抗病毒剂治疗。
6.布鲁顿酪氨酸激酶(btk)是在b细胞和骨髓细胞中表达的tec家族非受体蛋白激酶。人体中的btk的功能性突变导致被称为xla的原发性免疫缺陷病，其特征在于b细胞发育中的缺陷，在祖b细胞和前b细胞阶段之间具有阻滞。这导致在人体中几乎完全不存在b淋巴细胞而造成所有类别的血清免疫球蛋白的显著减少。
7.本公开涉及使用btk抑制剂在人受试者中治疗眼部病况的方法。
8.概述
9.在一个方面中，本公开涉及在对其有需要的人受试者中治疗眼部病况的方法，该方法包括：对所述人受试者施予在所述人受试者中有效治疗眼部病况的量的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂化合物。
10.在一个方面中，本公开涉及在患有眼部病况的人受试者中减少免疫反应的方法，该方法包括对所述人受试者施予在所述人受试者中有效减少免疫反应的量的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂化合物。
11.在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
12.在一个实施方案中，施予btk抑制剂化合物减轻人受试者的眼睛中的炎症。
13.在一个实施方案中，眼部病况为眼部炎症。
14.在一个实施方案中，眼部病况选自干眼病、葡萄膜炎、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎或感染性结膜炎。
15.在一个实施方案中，眼部病况为干眼病。
16.在一个实施方案中，眼部病况为缺水性干眼病。
17.在一个实施方案中，眼部病况为过度蒸发性干眼病。
18.在一个实施方案中，眼部病况为混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病。
19.在一个实施方案中，眼部病况为葡萄膜炎。
20.在一个实施方案中，眼部病况为感染性葡萄膜炎。
21.在一个实施方案中，眼部病况为非感染性葡萄膜炎。
22.在一个实施方案中，眼部病况为前葡萄膜炎。
23.在另一个方面中，眼部病况为中间葡萄膜炎。
24.在一个实施方案中，眼部病况为后葡萄膜炎。
25.在一个实施方案中，眼部病况为全葡萄膜炎。
26.在一个实施方案中，施予包括局部施予到人受试者的眼睛。
27.在一个实施方案中，施予包括眼内注射到人受试者的眼睛。
28.在一个实施方案中，施予包括玻璃体内注射到人受试者的眼睛。
29.在一个实施方案中，施予包括对人受试者的眼周施予。
30.在一个实施方案中，施予包括对人受试者的口服施予。
31.在一个实施方案中，施予包括静脉内注射(包括静脉内输注)到人受试者。
32.在一个实施方案中，所述化合物作为包含所述化合物的纳米颗粒而施予。
33.在一个实施方案中，所述化合物以选自以下各项中的的剂型存在：溶液剂、悬浮剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、药物递送装置、片剂或胶囊剂。
34.在一个实施方案中，药物递送装置为用于btk抑制剂化合物的缓释的眼部插入物。
35.在一个实施方案中，剂型为缓释型、延释型、控释型或其组合。
36.在一个实施方案中，缓释、延释或控释剂型包含聚乙二醇化btk抑制剂。
37.在一个实施方案中，所述化合物作为颗粒施予，颗粒在施予后自聚集成库(depot)。
38.在一个实施方案中，颗粒进一步包含聚合物。
39.在一个实施方案中，所述聚合物选自壳聚糖、明胶、藻酸钠、白蛋白、聚l-丙交酯(plla)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯、聚(丙交酯共-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇)(peg)、peg-plla、peg-plga、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及其组合。
40.在一个实施方案中，所述聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、peg-plga或其组合。
41.在一个实施方案中，人受试者的眼睛中的t细胞过表达淋巴细胞功能相关抗原(lfa-1)。
42.在一个实施方案中，施予所述化合物降低lfa-1的表达。
43.在一个实施方案中，所述化合物抑制人受试者的眼睛中的细胞间粘附分子1(icam-1)。
44.在一个实施方案中，icam-1存在于人受试者的眼睛中的抗原呈递细胞(apc)上。
45.在一个实施方案中，icam-1存在于人受试者的眼睛中的血管内皮细胞上。
46.在一个实施方案中，icam-1存在于人受试者的眼睛中的角膜上皮细胞上。
47.在一个实施方案中，施予所述化合物降低炎性细胞因子的水平。
48.在一个实施方案中，所述炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-α、或其组合。
49.在一个实施方案中，施予化合物减少眼部表面apc、apc的成熟或二者。
50.在一个实施方案中，apc为单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、b细胞、或其组合。
51.在一个实施方案中，人受试者具有眼部病况的标志物。
52.在一个实施方案中，标志物为升高的炎性细胞因子、升高的趋化因子、升高的基质金属蛋白酶(mmp)、升高的toll样受体2(tlr2)、升高的核因子κb(nf-κb)、升高的肿瘤坏死因子α(tnf-α)、或其组合。
53.在一个实施方案中，炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-α、或其组合。
54.在一个实施方案中，人受试者患有除眼部病况之外的自身免疫性疾病或炎症性疾病。
55.在一个实施方案中，自身免疫性疾病或炎症性疾病为类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、福格特-小柳-原田(vkh)病、幼年特发性关节炎、贝赫切特病、全身性肉样瘤病、脊椎关节病(如hla-b27相关脊椎关节病)、布劳综合征或igg-4相关病(igg4-rd)。
56.在一个实施方案中，施予以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、一周三次、一周两次、每周一次、每两周一次、一月两次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次的频率进行。
57.在一个实施方案中，免疫反应为先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。
58.详述
59.尽管本文显示并描述了本公开的优选实施方案，但这种实施方案仅就举例而言提供而不意在以其他方式限制本公开的范围。在实践本公开时可采用所描述的实施方案的各种替代方案。
60.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
61.术语“对
…
有效的量”或“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的如本文所述的活性药物成分或活性药物成分的组合的量。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施予方式和本领域普通技术人员可以容易确定的其它因素而变化。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如降低血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、该化合物是否与其它化合物组合施予、施予时间、施予针对的组织和其中携带该化合物的物理递送系统而变化。
62.如本文所用，术语“治疗效果”包括如上文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
63.术语“qd”、“qd”或“q.d.”是指每日一次(quaquedie)、一天一次(once a day)或每天一次(once daily)。术语“bid”、“bid”或“b.i.d.”是指每日两次(bis in die)、一天两次(twice a day)或每天两次(twice daily)。术语“tid”、“tid”或“t.i.d.”是指每日三次(ter in die)、一天三次(three times a day)或每天三次(three times daily)。术语“qid”、“qid”或“q.i.d.”是指每日四次(quater in die)、一天四次(four times a day)或每天四次(four times daily)。
64.术语“多分散性指数(pdi)”定义为粒径分布的标准偏差(σ)除以平均粒径(2a)的比率的平方，如以下公式所示：pdi＝(σ/2a)2。pdi用于评估纳米颗粒尺寸分布的不均匀的程度，并且较大的pdi值对应于颗粒样品中的较大的尺寸分布。pdi还可表示颗粒聚集以及颗粒表面修饰的一致性和效率。当pdi值小于0.1时，样品被认为是单分散性的。
65.术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂。具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在所选的实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0066]“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。这样的介质和试剂用于活性药物成分的用途是本领域公知的。除非在任何常规介质或试剂与活性药物成分不相容的范围内，否则考虑其在本公开的治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入所述组合物中。
[0067]“溶剂化物”是指与一种或多种药学上可接受的溶剂的分子物理缔合的化合物。
[0068]
本公开的化合物还包括表1中所列化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式、及其混合物。
[0069]
当本文使用范围来描述例如物理或化学性质(如分子量或化学式)时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数字范围时，术语“约”的使用是指提及的数字或数字范围是在实验可变性范围内(或统计实验误差范围内)的近似值，并且因此该数字或数字范围可在例如所述数字或数字范围的1％和15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如“由所描述特征组成”或“基本上由所描述特征组成”的任何物质的组合物、方法或过程的实施方案。
[0070]
用btk抑制剂治疗眼部病况和炎症的方法
[0071]
本公开涉及治疗眼部病况的方法，所述方法包括向对其有需要的人施予布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂化合物的步骤。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。btk抑制剂化合物以在人中有效治疗所述眼部病况的量施予。
[0072]
本公开还涉及减轻对其有需要的人的眼睛中的炎症的方法，该方法包括对人施予
btk抑制剂化合物的步骤。btk抑制剂化合物以有效减轻人的眼睛中的炎症的量施予。
[0073]
本公开进一步涉及在患有眼部病况而对其有需要的人中减少免疫反应的方法，该方法包括对人施予btk抑制剂化合物的步骤。所述免疫反应包括先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。btk抑制剂化合物以在患有所述眼部病况的人中有效减少所述免疫反应的量施予。
[0074]
本公开还涉及治疗眼部病况的方法，该方法包括向对其有需要的人施予包含btk抑制剂化合物的药物组合物的步骤。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。所述药物组合物以在人中有效治疗所述眼部病况的量施予。
[0075]
本公开还涉及减轻对其有需要的人的眼睛中的炎症的方法，该方法包括对人施予包含btk抑制剂化合物的药物组合物的步骤。所述药物组合物以有效减少人的眼睛中的炎症的量施予。
[0076]
本公开进一步涉及在患有眼部病况而对其有需要的人中减少免疫反应的方法，该方法包括对人施予包含btk抑制剂化合物的药物组合物的步骤。所述免疫反应包括先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。所述药物组合物以在患有所述眼部病况的人中有效减少所述免疫反应的量施予。
[0077]
本公开涉及降低人的眼睛中的淋巴细胞功能相关抗原(lfa-1)的表达的方法，该方法包括对人施予btk抑制剂化合物(包括包含btk抑制剂化合物的药物组合物)的步骤。在一个实施方案中，人患有如本文所述的眼部病况。btk抑制剂化合物以有效降低人的眼睛中的lfa-1的表达的量施予。在一个实施方案中，患有眼部病况的人的眼睛中的t细胞过表达lfa-1，并且btk抑制剂化合物的施予降低人的眼睛中的lfa-1的表达。
[0078]
本公开涉及抑制人的眼睛中的细胞间粘附分子1(icam-1)的方法，该方法包括对人施予btk抑制剂化合物(包括包含btk抑制剂化合物的药物组合物)的步骤。在一个实施方案中，人患有如本文所述的眼部病况。btk抑制剂化合物以有效抑制人的眼睛中的icam-1的量施予。在一个实施方案中，icam-1存在于人的眼睛中的抗原呈递细胞(apc)上，并且btk抑制剂化合物的施予抑制人的眼睛中的apc上的icam-1。在一个实施方案中，icam-1存在于人的眼睛中的血管内皮细胞上，并且btk抑制剂化合物的施予抑制人的眼睛中的血管内皮细胞上的icam-1。在一个实施方案中，icam-1存在于人的眼睛中的角膜内皮细胞上，并且btk抑制剂化合物的施予抑制人的眼睛中的角膜内皮细胞上的icam-1。
[0079]
本公开涉及在人体(包括人的眼睛)中降低炎性细胞因子的水平的方法，该方法包
括对人施予btk抑制剂化合物(包括包含btk抑制剂化合物的药物组合物)的步骤。在一个实施方案中，人患有如本文所述的眼部病况。btk抑制剂化合物以在人体(包括人的眼睛)中有效降低炎性细胞因子的水平的量施予。在一个实施方案中，炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-α、或其组合。
[0080]
本公开涉及在人的眼睛中减少眼部表面apc、apc的成熟或二者的方法，该方法包括对人施予btk抑制剂化合物(包括包含btk抑制剂化合物的药物组合物)的步骤。在一个实施方案中，人患有如本文所述的眼部病况。btk抑制剂化合物以有效减少人的眼睛中眼部表面apc、apc的成熟或二者的量施予。在一个实施方案中，apc为单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、b细胞、或其组合。
[0081]
在一个实施方案中，人具有眼部病况的标志物。在一个实施方案中，该标志物为升高的炎性细胞因子、升高的趋化因子、升高的基质金属蛋白酶(mmp)、升高的toll样受体2(tlr2)、升高的核因子κb(nf-κb)、升高的肿瘤坏死因子α(tnf-α)或其组合。在一个实施方案中，炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-α、或其组合。
[0082]
在一个实施方案中，人患有除眼部病况之外的自身免疫性疾病或炎症性疾病。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病或炎症性疾病为类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、福格特-小柳-原田(vkh)病、幼年特发性关节炎、贝赫切特病、全身性肉样瘤病、脊椎关节病(如hla-b27相关脊椎关节病)、布劳综合征或igg-4相关病(igg4-rd)。
[0083]
在一个实施方案中，btk抑制剂化合物选自表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0084]
表1：btk抑制剂
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
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[0090]
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[0093]
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[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107][0108]
在一个实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐为可逆btk抑制剂。在一个实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐为不可逆共价btk抑制剂。
[0109]
本公开还涉及btk抑制剂化合物用于在对其有需要的人中治疗眼部病况的用途，其中所述眼部病况包括：眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。btk抑制剂化合物以在人中有效治疗所述眼部病况的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0110]
本公开进一步涉及btk抑制剂化合物用于减轻对其有需要的人的眼睛中的炎症的
用途。btk抑制剂化合物以有效减轻人的眼睛中的炎症的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0111]
本公开另外涉及btk抑制剂化合物用于在患有眼部病况而对其有需要的人中减少免疫反应的用途。所述免疫反应包括先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。btk抑制剂化合物以在患有所述眼部病况的人中有效减少所述免疫反应的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0112]
本公开还涉及如本文所述的包含btk抑制剂化合物的药物组合物用于在对其有需要的人中治疗眼部病况的用途，其中所述眼部病况包括：眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。药物组合物以在人中有效治疗所述眼部病况的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0113]
本公开进一步涉及如本文所述的包含btk抑制剂化合物的药物组合物用于减轻对其有需要的人的眼睛中的炎症的用途。药物组合物以有效减轻人的眼睛中的炎症的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0114]
本公开另外涉及如本文所述的包含btk抑制剂化合物的药物组合物用于在患有眼部病况而对其有需要的人中减少免疫反应的用途。所述免疫反应包括先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。药物组合物以在患有所述眼部病况的人中有效减少所述免疫反应的量提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
[0115]
纳米颗粒组合物
[0116]
本公开包括药物组合物，该药物组合物包含含有btk抑制剂化合物的纳米颗粒。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物以含有btk抑制剂化合物的纳米颗粒形式提供。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物作为含有btk抑制剂化合物的纳米颗粒而施予。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物作为如本文所述的药物组合物施予。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物作为药物组合物施予，该药物组合物包含含有btk抑制剂化合物的纳米颗粒。本公开包括包含纳米颗粒的药物组合物，该纳米颗粒含有：btk抑制剂、一种或多种表面活性剂和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
[0117]
在一个实施方案中，纳米颗粒进一步包含聚合物。聚合物选自壳聚糖、明胶、藻酸
钠、白蛋白、聚l-丙交酯(plla)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯、聚(丙交酯共-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇)(peg)、peg-plla、peg-plga、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及其组合。
[0118]
在一个实施方案中，将btk抑制剂包封在纳米颗粒中。
[0119]
在一个实施方案中，聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)。
[0120]
在一个实施方案中，plga具有约10kda、约20kda、约30kda、约40kda、约50kda、约60kda、约70kda、约80kda、约90kda、约100kda、约110kda、约120kda、约130kda、140kda或150kda的平均分子量。
[0121]
在一个实施方案中，plga具有5∶95、10∶90；15∶85；20∶80、25∶75、30∶70；35∶65、40∶60、45∶55、50∶50、55∶45、60∶40、65∶35、70∶30、75∶25、80∶20、85∶15、80∶19或95∶5的乳酸/乙醇酸比率。
[0122]
在一个实施方案中，表面活性剂选自聚山梨酯、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶、白蛋白、泊洛沙姆、乙基纤维素、交联聚丙烯酸聚合物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、胆酸钠、脂质、硬脂酸、及其组合。
[0123]
在一个实施方案中，表面活性剂为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)。
[0124]
在一个实施方案中，纳米颗粒进一步包含稳定剂，所述稳定剂选自pvp(聚维酮)、pva(聚乙烯醇)、peg(聚乙二醇)、hpmc(羟丙甲纤维素)、hpc(羟丙基纤维素)、hec(羟乙基纤维素)、nacmc(羧甲基纤维素钠)、sd(多库酯钠)、sls(月桂基硫酸钠)、pei(聚乙烯亚胺)、tpgs(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、peo(聚环氧乙烷)和ppo(聚环氧丙烷)。
[0125]
在一个实施方案中，纳米颗粒进一步包含水凝胶。
[0126]
在一个实施方案中，水凝胶选自聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆类(普朗尼克)、壳聚糖、明胶、纤维素衍生物、乙二醇甲壳质、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、peg-plga-peg、聚(d，l-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(d，l-丙交酯)(pdlla-peg-pdlla)、及其组合。
[0127]
颗粒尺寸和形态
[0128]
在一些实施方案中，纳米颗粒可具有球形。在一些实施方案中，纳米颗粒可具有圆柱形。
[0129]
在一些实施方案中，纳米颗粒可具有各种各样的非球形。非球形纳米颗粒可用于改变吞噬细胞的摄取并从而改变网状内皮系统的清除。在一些实施方案中，非球形纳米颗粒可为以下的形状：矩形盘、高纵横比矩形盘、杆形、高纵横比杆形、蜗杆形、扁椭圆、扁长椭圆、椭圆形盘、ufo、圆形盘、桶形、子弹形、丸形、滑轮形、双凸透镜形、带形、意大利饺子(ravioli)形、平丸形、双锥体形、菱形盘、顶端微凹盘、细长六边形盘、玉米面豆卷形、起皱的扁长椭圆椭圆体、起皱的扁椭圆椭圆体或多孔椭圆体盘。超出这些的另外的形状也在“非球形”形状的定义的范围内。
[0130]
在一些实施方案中，颗粒具有小于1000nm的中值粒度。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约1000nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约500nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约250nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约150nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约100nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约50nm。
在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约25nm。在一些实施方案中，中值粒度为约1nm至约10nm。在一些实施方案中，颗粒具有选自以下各项中的中值粒度：约1nm、约5nm、约10nm、约15nm、约20nm、约25nm、约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm、约55nm、约60nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约105nm、约110nm、约115nm、约120nm、约125nm、约130nm、约135nm、约140nm、约145nm、约150nm、约155nm、约160nm、约165nm、约170nm、约175nm、约180nm、约185nm、约190nm、约195nm、约200nm、约205nm、约210nm、约215nm、约220nm、约225nm、约230nm、约235nm、约240nm、约245nm、约250nm、约255nm、约260nm、约265nm、约270nm、约275nm、约280nm、约285nm、约290nm、约295nm、约300nm、约310nm、约320nm、约330nm、约340nm、约350nm、约360nm、约370nm、约380nm、约390nm、约400nm、约410nm、约420nm、约430nm、约440nm、约450nm、约460nm、约470nm、约480nm、约490nm、约500nm、约525nm、约550nm、约575nm、约600nm、约625nm、约650nm、约675nm、约700nm、约725nm、约750nm、约775nm、约800nm、约825nm、约850nm、约875nm、约900nm、约925nm、约950nm、约975nm和约1000nm。在一些实施方案中，纳米颗粒具有500nm的中值粒度。在一些实施方案中，纳米颗粒具有250nm的中值粒度。
[0131]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有约5nm、约10nm、约15nm、约20nm、约25nm、约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm、约55nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约105nm、约110nm、约115nm、约120nm、约125nm、约130nm、约135nm、约140nm、约145nm、约150nm、约155nm、约160nm、约165nm、约170nm、约175nm、约180nm、约185nm、约190nm、约195nm或约200nm的中值粒度。
[0132]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有小于约50nm、小于约60nm、小于约70nm、小于约80nm、小于约90nm、小于约100nm、小于约110nm、小于约120nm、小于约130nm、小于约140nm、小于约150nm、小于约160nm、小于约170nm、小于约180nm、小于约190nm、小于约200nm、小于约210nm、小于约220nm或小于约230nm的中值粒度。
[0133]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有为约5nm至约200nm、约10nm至约190nm、约15nm至约180nm、约20nm至约175nm、约25nm至约170nm、约30nm至约165nm、约35nm至约160nm、约40nm至约155nm、约45nm至约150nm、约50nm至约145nm、约55nm至约140nm、约60nm至约135nm、约65nm至约130nm、约70nm至约125nm、约75nm至约120nm、约80至约115nm、约85nm至约110nm或约90nm至约100nm的中值粒度。
[0134]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有约0.05、约0.10、约0.15、约0.20、约0.25、约0.30、约0.35、约0.40、约0.45、约0.50、约0.55、约0.60、约0.65、约0.70、约0.75、约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的pdi。
[0135]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有小于约0.05、小于约0.10、小于约0.15、小于约0.20、小于约0.25、小于约0.30、小于约0.35、小于约0.40、小于约0.45、小于约0.50、小于约0.55、小于约0.60、小于约0.65、小于约0.70、小于约0.75、小于约0.80、小于约0.85、小于约0.90、小于约0.95或小于约1.00的pdi。
[0136]
在一个实施方案中，纳米颗粒具有在约0.05至约1.00、约0.06至约0.9、约0.07至约0.8、约0.08至约0.7、约0.09至约0.6或约0.1至约0.5的范围中的pdi。
[0137]
在一些实施方案中，纳米颗粒具有约0.05至约0.15、约0.06至约0.14、约0.07至约0.13、约0.08至约0.12或约0.09至约0.11的pdi。在一些实施方案中，纳米颗粒具有约0.05、
约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.10、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14或约0.15的pdi。
[0138]
聚合物
[0139]
在一些实施方案中，纳米颗粒进一步包含选自以下各项中的聚合物：壳聚糖、明胶、藻酸钠、白蛋白、聚l-丙交酯(plla)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯、聚(丙交酯共-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇)(peg)、peg-plla、peg-plga、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及其组合。
[0140]
在一些实施方案中，聚合物为选自以下各项中的脂质：脂质、聚合物-脂质缀合物、碳水化合物-脂质缀合物、肽-脂质缀合物、蛋白质-脂质缀合物、及其组合。在一些实施方案中，脂质可包括以下各项中的一种或多种：磷脂类如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇酯(phosphatidylinositides)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸；鞘脂类如鞘磷脂、神经酰胺、植物神经酰胺、脑苷脂；甾醇类如胆固醇、链甾醇、羊毛甾醇、豆甾醇、酵母甾醇、薯蓣皂苷元，及其组合。
[0141]
在一些实施方案中，聚合物与脂质缀合以形成聚合物-脂质缀合物，其中与脂质的极性头基缀合的聚合物可包括聚乙二醇、聚噁唑啉、聚谷氨酰胺、聚天冬酰胺(polyasparagines)、聚天冬酰胺(polyaspartamides)、聚丙烯基酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基甲醚。
[0142]
在一些实施方案中，聚合物为碳水化合物-脂质缀合物，其中碳水化合物与脂质缀合并且可包括单糖(葡萄糖、果糖、甘油醛等)、二糖、寡糖或多糖，如糖胺聚糖(透明质酸、硫酸角质素、硫酸肝素或硫酸软骨素)、卡拉胶、微生物胞外多糖、藻酸盐、壳聚糖、果胶、甲壳质、纤维素或淀粉。
[0143]
在一个实施方案中，磷脂选自二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dppc)、1-棕榈酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(mppc)、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(mspc)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(dmpg)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dspe)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1
’‑
外消旋-甘油)(dppg)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、与聚乙二醇缀合的二硬脂酰基磷酸乙醇胺(dspe-peg)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰甘油(pg)、磷脂酰胆碱(pc)、及其组合。在一个实施方案中，颗粒包含选自以下各项中的脂质：选自dppc、mppc、peg、dmpc、dmpg、dspe、dopc、dope、dppg、dspc、dspe-peg、mspc、胆固醇、ps、pc、pe、pg、及其组合。
[0144]
在一些实施方案中，脂质选自1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1
’‑
外消旋-甘油)(dppg)；1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(dspg)；1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸钠盐(dmps，14：0ps)；1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸钠盐(dpps，16：0ps)；1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(dsps，18：0ps)；1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸钠盐(dmpa，14：0pa)；1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸钠盐(dppa，16：0pa)；1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸钠盐(dspa，18：0)；1’，3
’‑
双[1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸]-甘油钠盐(16：0心磷脂)；1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe，12：0pe)；1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe，16：0)；1，2-二花生
酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(20：0pe)；1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1，2-二十七酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(17：0pc)；1，2-二十九酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(19：0pc)；1，2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(20：0pc)；1，2-二二十一酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(21：0pc)；1，2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(22：0pc)；1，2-二二十三酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(23：0pc)；1，2-二木蜡酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(24：0pc)；1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(14：0-18：0pc)；1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(16：0-18：0pc)；及其组合。
[0145]
在一些实施方案中，聚合物为生物相容性聚合物。在一些实施方案中，聚合物为可生物降解的聚合物。
[0146]
在一些实施方案中，聚合物选自pdms(聚(二甲基硅氧烷)(pdms))、聚对二氧环己酮、聚卡普隆(poliglecaprone)、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(uhmwpe)、交联uhmwpe、低密度聚乙烯(ldpe)、高密度聚乙烯(hdpe))、聚酮、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚(甲基)丙烯酰胺、聚醚醚酮(peek)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯(包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸(pla)、聚己内酯(pcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(α-酯)、聚氨酯、聚(烯丙基胺盐酸盐)、聚(酯酰胺)、聚(原酸酯))、聚酸酐、聚(酸酐-共-酰亚胺)、交联聚酸酐、假聚(氨基酸)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚磷酸酯、聚磷腈、壳聚糖、胶原、明胶、天然或合成聚(氨基酸)、弹性蛋白、弹性蛋白连接的多肽、白蛋白、纤维蛋白、聚硅氧烷、聚碳硅氧烷、聚硅氮烷、聚烷氧基硅氧烷、多糖、可交联聚合物、热响应性聚合物、热稀释聚合物、热增稠聚合物、包含聚乙二醇的嵌段共聚物、及其组合。
[0147]
在一些实施方案中，聚合物选自pga、pla、plga、聚对二氧环己酮、聚己内酯、及其组合。
[0148]
在一些实施方案中，按纳米颗粒总重量计，聚合物以选自以下各项中的重量百分比存在：约1.0重量％、约1.5重量％、约2.0重量％、约2.5重量％、约3.0重量％、约3.5重量％、约4.0重量％、约4.5重量％、约5.0重量％、约5.5重量％、约6.0重量％、约6.5重量％、约7.0重量％、约7.5重量％、约8.0重量％、约8.5重量％、约9.0重量％、约9.5重量％、约10.0重量％、约10.5重量％、约11.0重量％、约11.5重量％、约12.0重量％、约12.5重量％、约13.0重量％、约13.5重量％、约14.0重量％、约14.5重量％、约15.0重量％、约15.5重量％、约16.0重量％、约16.5重量％、约17.0重量％、约17.5重量％、约18.0重量％、约18.5重量％、约19.0重量％、约19.5重量％、或约20.0重量％、约25.0重量％、约30.0重量％、约35.0重量％、约40.0重量％、约45.0重量％、约50.0重量％、约55.0重量％、约60.0重量％、约65.0重量％、约70.0重量％、约75.0重量％、约80.0重量％、约85.0重量％、约90.0重量％、约95.0重量％和约99.0重量％。在一些实施方案中，按纳米颗粒总重量计，聚合物以在约1重量％至约99重量％、约10.0重量％至约95.0重量％、约50.0重量％至约95.0重量％、约25.0重量％至约90.0重量％或约75.0重量％至约90.0重量％的范围中的重量百分比存在。
[0149]
水凝胶
[0150]
在一些实施方案中，纳米颗粒进一步包含选自以下各项中的水凝胶：聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆类(普朗尼克)、壳聚糖、明胶、纤维素衍生物、乙二醇甲壳质、
聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、peg-plga-peg、聚(d，l-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(d，l-丙交酯)(pdlla-peg-pdlla)、及其组合。在一些实施方案中，水凝胶包含壳聚糖和乙二醇壳聚糖。在一些实施方案中，水凝胶包含乙二醇甲壳质。在一些实施方案中，水凝胶为包含至少一个疏水性聚合物嵌段和至少一个亲水性聚合物嵌段的两亲性嵌段共聚物。在一些实施方案中，两亲性嵌段共聚物为peg-plga-peg或pdlla-peg-pdlla。
[0151]
添加剂
[0152]
在一些实施方案中，纳米颗粒进一步包含热稳定剂。可用的热稳定剂的实例包括酚类抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(bht)、2-叔丁基氢醌和2-叔丁基羟基茴香醚。
[0153]
在一些实施方案中，纳米颗粒进一步包含一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂可包括阳离子、两性或非离子表面活性剂或其组合。在一些实施方案中，表面活性剂包括选自以下各项中的阴离子表面活性剂：脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、肉碱、醚羧酸盐、琥珀酰化单甘油酯、单甘油酯和二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠(sds)、胆酸钠、牛磺胆酸钠、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱、脂肪酸的乳酸酯、及其组合。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂包含琥珀酸二(2-乙基己基)酯磺酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂为选自以下各项中的非离子表面活性剂：丙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的混合物、甘油三酯、甾醇及甾醇衍生物、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、糖酯、聚乙二醇烷基醚和聚乙二醇烷基酚醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、低级醇脂肪酸酯、及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂可包含脂肪酸。脂肪酸的实例包括辛酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸。在一些实施方案中，表面活性剂包括两性表面活性剂，所述两性表面活性剂包括(1)归类为简单、缀合和衍生的蛋白质的物质，如白蛋白、明胶和糖蛋白，和(2)包括在磷脂类别内的物质，例如卵磷脂。阳离子集团内的胺盐和季铵盐也包括可用的表面活性剂。
[0154]
在一些实施方案中，表面活性剂包含亲水性两亲性表面活性剂聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯(20)或聚乙烯醇，所述亲水性两亲性表面活性剂改善ir吸收材料在聚合物载体中的分布。在一些实施方案中，如果ir吸收材料为亲水性的且聚合物载体为疏水性的，则表面活性剂包含两亲性表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂为阴离子表面活性剂琥珀酸双(十三烷基)酯磺酸钠(tr-70)。在一些实施方案中，表面活性剂为琥珀酸双(十三烷基)酯磺酸钠或十二烷基硫酸钠(sds)。
[0155]
在一个实施方案中，表面活性剂选自聚山梨酯、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶、白蛋白、泊洛沙姆、乙基纤维素、交联聚丙烯酸聚合物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、胆酸钠、脂质、硬脂酸、及其组合。
[0156]
药物组合物
[0157]
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗眼部病况的包含btk抑制剂化合物的药物组合物，其中所述眼部病况包括：眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。药物组合物以有效治疗所述眼部病况的量施予。
[0158]
在一些实施方案中，本公开提供用于减轻对其有需要的人的眼睛中的炎症的包含btk抑制剂化合物的药物组合物。药物组合物以有效减少人的眼睛中的炎症的量施予。
[0159]
在一些实施方案中，本公开提供用于在患有眼部病况而对其有需要的人中减少免疫反应的包含btk抑制剂化合物的药物组合物，包括对人施予btk抑制剂化合物的步骤。所述免疫反应包括先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。所述眼部病况包括眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。药物组合物以在患有所述眼部病况的人中有效减少所述免疫反应的量施予。
[0160]
药物组合物典型地配制为提供治疗有效量的btk抑制剂或其药学上可接受的盐。在需要的情况下，药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水性溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。在需要的情况下，除btk抑制剂或其药学上可接受的盐之外的其他成分可混合到制剂中，或者两类组分可配制到单独的制剂中用于单独或同时组合使用。
[0161]
在所选的实施方案中，在本公开的药物组合物中提供的btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度为小于例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
[0162]
在所选的实施方案中，在本公开的药物组合物中提供的btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
[0163]
在所选的实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、
约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％或约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围中。
[0164]
在所选的实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围中。
[0165]
在所选的实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的量独立地等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
[0166]
在所选的实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的量独立地大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
[0167]
btk抑制剂或其药学上可接受的盐在广泛剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，独立地每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每天5至40mg的的剂量为可使用的剂量的实例。确切的剂量将取决于施予的途径、施予的化合物其呈现的形式、待治疗受试者的性别和年龄、待治疗受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
[0168]
药物组合物可以各种形式提供，包括以片剂、明胶胶囊剂、糖衣丸剂、糖浆剂、悬浮剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂、或者微米球或纳米球或者脂质或聚合物囊泡的悬浮剂的形式提供以用于控释。
[0169]
在一个实施方案中，btk抑制剂化合物为选自溶液剂、悬浮剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、药物递送装置、片剂或胶囊剂的剂型。在一个实施方案中，药物递送装置为用于btk抑制剂化合物的缓释的眼部插入物。眼部插入物包括固体和半固体装置，通常由聚合物材料制成，于其中装载btk抑制剂。在一个实施方案中，剂型为缓释型、延释型、控释型或其组合。在一个实施方案中，缓释、延释或控释剂型包含聚乙二醇化btk抑制剂。
[0170]
在一个实施方案中，btk抑制剂化合物作为颗粒施予，所述颗粒在施予后自聚集成库。在一个实施方案中，颗粒进一步包含聚合物。在一个实施方案中，聚合物选自壳聚糖、明胶、藻酸钠、白蛋白、聚l-丙交酯(plla)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯、聚(丙交酯共-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇)(peg)、peg-plla、peg-plga、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及
其组合。在一个实施方案中，聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、peg-plga或其组合。在一个实施方案中，聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)。在一个实施方案中，聚合物为peg-plga。在一个实施方案中，聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)和peg-plga的组合。在一个实施方案中，颗粒通过玻璃体内注射施予。
[0171]
以下描述非限制性的示例性药物组合物及它们的制备方法。
[0172]
用于局部施予的药物组合物
[0173]
本公开的用于局部眼部施予的药物组合物可在常规眼部相容性载剂如软膏剂、霜剂、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、水凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂中配制。
[0174]
制剂可为含有水作为主要成分的许多局部制剂类型中的一种，包括溶液剂、凝胶剂、水凝胶剂、霜剂、喷雾剂和泡沫剂。在一个实施方案中，制剂可以为水性凝胶剂的形式。因此，用于局部眼部施予的本公开制剂可含有胶凝剂或增稠剂。任何水可分散的胶凝剂均适用于本公开的组合物中。一种优选的胶凝剂为羟丙基纤维素，如以商品名(hercules incorporated)所销售。另一种优选的胶凝剂为羟乙基纤维素，如以商品名(hercules incorporated)所销售。其他合适的胶凝剂包括羧乙烯基聚合物，也称为卡波姆，如以商品名934、940、941、980和981(b.f.goodrich co.)、etd 2020
tm
和(noveon inc.)所销售。另外的合适的胶凝剂为聚乙烯醇、聚环氧乙烷、藻酸丙二醇酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和天然聚合物树胶如黄原胶和卡拉胶。组合物中的胶凝剂的浓度可根据若干因素而变化，包括需要的悬浮液稳定程度和需要的凝胶组合物的粘度。
[0175]
如果需要，则本公开的制剂可进一步包含通常用于制剂中且本领域技术人员所知晓的另外的药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂包括例如保湿剂、润肤剂、ph稳定剂、防腐剂、螯合剂和抗氧化剂。
[0176]
用于局部眼部施予的本公开的制剂可通过将本公开的组分合并以提供药物制剂的任何方式制备。例如，过氧化苯甲酰的悬浮液可通过将水、水混溶性有机溶剂和过氧化苯甲酰基合并来制备。优选地，将组合混合，如通过搅拌、声处理、研磨和/或摇振，以制备过氧化苯甲酰颗粒在水和有机溶剂中的均匀悬浮液。可在获得均匀悬浮液之前或之后添加另外的成分如胶凝剂和其他赋形剂。
[0177]
包含聚合物的凝胶剂可在水中溶胀，并然后以使水增稠并提高粘度的方式相互作用。聚合物可通过链缠结或通过离子或疏水/亲水相互作用进行物理相互作用。在每种情况下，聚合物形成基质，该基质提高水的粘度的并允许(1)物理稳定化和防止悬浮的btk抑制剂的迁移，(2)在整个保存期保持产品的均匀性，(3)产品从最初包装到皮肤表面的清洁、无滴落、无混乱的转移，和(4)易于铺展和可接受的美观性。
[0178]
在一个实施方案中，用于局部眼部施予的组合物包含成基质剂(matrix builder)，如高分子量聚乙烯吡咯烷酮(例如90f)、增稠聚合物和生物聚合物；泊洛沙姆、乳化剂、在凝胶中稳定悬浮的油和增溶剂。用于局部眼部施予的组合物可具有感觉调节剂(sensory modifier)，如肉豆蔻酸异丙酯。可通过使用水混溶性溶剂如丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、泊洛沙姆和低分子量聚乙烯吡咯烷酮来提高在水性基质中的溶解度。
[0179]
在一个实施方案中，用于局部眼部施予的组合物包含悬浮于水凝胶中的btk抑制剂。水凝胶是作为在水或其他水性介质中的分散体而形成的胶体凝胶。因此，水凝胶在形成胶体后形成，其中分散相(聚合物)与连续相(即水)合并以产生粘性果冻状产物；例如，凝固硅酸。水凝胶是通过化学或物理结合而交联的亲水性聚合物链的三维网络。由于聚合物链的亲水性性质，因此水凝胶吸收水并溶胀(除非它们已经吸收了其最大量的水)。溶胀过程与非交联亲水性聚合物的溶解相同。根据定义，水构成水凝胶总重量(或体积)的至少10％。
[0180]
水凝胶的实例包括合成聚合物，如聚甲基丙烯酸羟乙酯，以及化学或物理交联的聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚环氧乙烷和水解聚丙烯腈。有机聚合物的水凝胶的实例包括共价或离子交联的基于多糖的水凝胶如藻酸盐、果胶、羧甲基纤维素、肝素、透明质酸盐的多价金属盐，以及来自甲壳质、壳聚糖、可溶性支链淀粉、结冷胶和黄原胶的水凝胶。优选的水凝胶包括纤维素化合物(即羟丙基甲基纤维素[hpmc])和/或高分子量透明质酸(ha)。
[0181]
根据本公开局部眼部施予的药物组合物还可含有惰性添加剂或这些添加剂的组合，如润湿剂；粘膜粘附剂；增味剂；防腐剂如对羟基苯甲酸酯；稳定剂；水分调节剂；ph调节剂；渗透压调节剂；乳化剂；uv-a和uv-b屏蔽剂；和抗氧化剂如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。
[0182]
用于局部眼部施予的制剂在灭菌之后，可包装、储存和直接使用。在一个示例性实施方案中，制剂为以通常用于施用眼滴剂的方式的滴剂形式。常规的挤压型液体滴剂施用装置完全适合用在施用本公开的眼部制剂中。在一个示例性实施方案中，通过将制剂逐滴加入使用者的受影响的一只或两只眼睛中来便利地施予制剂。
[0183]
含有防腐剂的用于局部眼部施予的本公开的制剂尤其有利于在多剂量容器中使用。如本文所用，多剂量容器是指允许存在于容器内的眼部制剂的两次或更多次单独施用的容器。这种容器为可重新密封的，即容器盖可移除用于第一次施用，并且然后该盖可放回到该容器上，从而再次提供基本上液体不渗透的密封。在各种示例性实施方案中，抗微生物防腐剂以足以在约12小时至约1个月，如约12小时至约3周、如约12小时至约2周、如约12小时至约1周、如约12小时至约3天、如约12小时至约48小时、如约12小时至约24小时的时间段降低微生物浓度的量存在。
[0184]
在一个示例性实施方案中，将不含有防腐剂的那些制剂包装在单位剂量容器中，即给定的容器仅可提供单一剂量。一旦消费者最初就破坏容器密封，则这种不含防腐剂的组合物经受不受控的微生物生长。因此，消费者被指示在第一次给药之后丢弃容器。适当的单位剂量系统，如吹灌封(blow-fill-seal)单位剂量不含防腐剂的包装系统，通常用于不含防腐剂的制剂。
[0185]
用于局部眼部施予的btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度典型地为约0.01重量％至约10.0重量％、按重量计约0.02重量％至约9.0重量％、按重量计约0.03重量％至约8.0重量％、按重量计约0.04重量％至约7.0重量％、按重量计约0.05重量％至约8.0重量％、按重量计约0.06重量％至约7.0重量％、按重量计约0.07重量％至约6.0重量％、按重量计约0.08重量％至约5.0重量％、按重量计约0.09重量％至约4.0重量％、按重量计约0.1重量％至约3.0重量％、按重量计约0.2重量％至约2.0重量％、按重量计约0.3重量％至约1.0重量％、按重量计约0.4重量％至约5.0重量％或约0.5重量％至约5.0重量％。
[0186]
用于局部眼部施予的btk抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度典型地为约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.10重量％、约0.15重量％、约0.20重量％、约0.25重量％、约0.30重量％、约0.35重量％、约0.40重量％、约0.45重量％、约0.50重量％、约0.55、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
[0187]
在各种示例性实施方案中，以约0.1至约10％w/v，如约0.1至约4.5％w/v、如约0.1至约4.0％w/v，如约0.1至约3.5％w/v、如约0.1至约3.0％w/v、如约0.1至约2.5％w/v、如约0.1至约2.0％w/v、如约0.1至约1.5％w/v、如约0.1至约1.0％w/v、如约0.1至约0.8％w/v、如约0.1至约0.7％w/v、如约0.1至约0.6％w/v、如约0.1至约0.5％w/v、如约0.1至约0.4％w/v、如约0.1至约0.3％w/v、如0.1至约0.2％w/v的浓度使用btk抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0188]
任选地，用于局部眼部施予的制剂含有张度调节剂。
[0189]
在一个示例性实施方案中，张度调节剂为非离子的。张度调节剂可选自但不限于甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、脲、甘油、聚乙二醇、及其任何混合物。在一个示例性实施方案中，张度调节剂以足以产生每千克约250至约350毫渗摩尔(mosmol/kg)，如约265至约325mosmol/kg、如约280至约310mosmol/kg、如约295至约315mosmol/kg的张度的量存在。
[0190]
用于局部眼部施予的制剂还可含有离子盐，所述离子盐选自但不限于碱金属卤化物(例如nacl、kcl、nabr等)，所述离子盐的量为约0.3重量％至约1％重量％或者足以接近人泪液的盐浓度和/或张度。所选选自以上各项中的盐也可称为离子张度调节剂。
[0191]
在用于局部眼部施予的制剂中使用防腐剂的情况下，抗微生物剂以足以产生微生物屏障以保持或降低微生物浓度约12小时至约1个月，如约12小时至约3周、如约12小时至约2周、如约12小时至约1周、如约12小时至约3天、如约12小时至约48小时、如约12小时至约24小时的时间段的量存在。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯甲醇、山梨酸、氯代丁醇、十六烷基三甲铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚氨丙基双胍、苯乙醇、氯己定、二葡糖酸氯己定、chloroquat、稳定化的氧氯复合物、或其任何组合。
[0192]
可用于局部眼部施予的制剂中的缓冲剂包括但不限于由钠、钾碳酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐和/或磷酸、乙酸、枸橼酸或硼酸制备的缓冲剂。在一个示例性实施方案中，缓冲剂为磷酸二氢钠或磷酸二钠或硼酸/硼酸钠。本公开的缓冲剂应以足以产生并保持约5.0至约8.0，如约5.5至约7.7、如约6.0至约7.5、如约6.3至约7.5、如约6.7至7.5、如约6.7至约7.1的制剂ph的量存在，并且包括约5.7、约5.9、约6.1、约6.3、约6.5、约6.7、约6.9、约7.1、约7.3、约7.5、约7.7或7.9的ph。
[0193]
也可将表面活性剂添加到用于局部眼部施予的组合物中。在一个示例性实施方案中，表面活性剂以在约0.001％至约0.3％，如约0.005％至约0.2％、如约0.01％至约0.1％、如约0.05％至约0.1％的浓度范围存在，以向制剂提供增强的润湿特性。表面活性剂可包括但不限于泊洛沙姆、聚山梨酯80、聚山梨酯20、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚氧乙烯、brij 35、brij 58、brij 78、aptet 100、g 1045、spans 20、40和85、tweens 20、40、80或81、月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰-l-谷氨酸三乙醇胺、肉豆蔻基酰肌氨酸钠和月桂基硫酸钠、聚氧乙烯失
水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate))、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧亚烷基烷基苯基醚、聚甘油脂肪酸酯(例如十聚甘油单月桂酸酯)、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚环氧乙烷聚环氧丙烷(泊洛沙姆)、聚氧乙烯硬脂酸酯40(polyoxyl stearate 40)和/或其任何组合。
[0194]
也可将稳定剂添加到用于局部眼部施予的制剂中。合适的稳定剂包括但不限于焦亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、α-生育酚、肌肽、棕榈酸视黄酯、乙二胺四乙酸(edta)的盐(例如依地酸(edetate)二钠、四钠、钙或钙钠盐)或其任何组合。
[0195]
粘膜粘附剂当存在于所述制剂中时，增加角膜接触时间，增强生物利用度和/或产生润滑效果，并且包括但不限于丙烯酸聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮(povidone)k-30、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚合物(如674、676、690、980nf、ez-2、ez-3、ez-4、aqua 30和novethix
tm l-10)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、明胶、硫酸软骨素钠或其任何组合。
[0196]
在一个实施方案中，在施予到眼睛表面上之后，组合物进入结膜和前巩膜并进入角膜层中。当存在时，认为粘膜粘附剂增加角膜中的停留时间，使得药物可随着时间缓慢地扩散到后巩膜，导致btk抑制剂或其药学上可接受的盐在后巩膜中持续浓度的递送。粘膜粘附剂通过减缓药物(例如通过因流泪和泪液更新而从鼻泪道排出)的丧失来实现这一目标。粘膜粘附剂典型地还具有粘度增强性质，这可导致合乎需要的舒缓或润滑效果。任选添加到制剂中的渗透促进剂促进制剂渗透到角膜上皮层中，进一步增加btk抑制剂或其药学上可接受的盐在眼睛中的停留时间。稳定剂可充当抗氧化剂或以其他方式减缓btk抑制剂制剂的化学降解。缓冲剂将制剂缓冲至与眼部施予相容的舒适的近中性ph。制剂中的张度调节剂产生适当的眼部制剂的克分子渗透压重量浓度。
[0197]
在用于局部眼部施予的所述制剂中任选存在的渗透促进剂包括但不限于月桂氮卓酮(氮酮)、胆汁酸及其碱金属盐，包括鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸或熊脱氧胆酸、甘胆酸盐、正十二烷基-β-d-麦芽糖苷、蔗糖十二酸酯、辛基麦芽糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、六亚甲基月桂酰胺、六亚甲基辛酰胺、单月桂酸甘油酯、pgml(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲亚砜、甲磺酰基甲烷、夫西地酸钠、皂苷、环糊精(cd)或其任何组合。
[0198]
另外，增溶或再悬浮剂也可添加到用于局部眼部施予的制剂中。合适的增溶或再悬浮剂包括但不限于环糊精(cd)，如羟丙基γ-环糊精磺丁基醚4-β-环糊精和羟丙基β-环糊精(如2-羟丙基β-环糊精)、聚山梨酯80或者透明质酸或透明质酸盐。环糊精特别还可表现出渗透增强性质，尽管在其他情况下，已知环糊精减缓甾体化合物(如氢化可的松)摄取到眼部组织中。masson，proc.of the 9
th intl.symposium on cyclodextrins，kluwer academic publishers(1999)，363-369；loftsson，acta ophthalmologica scandinavica(2003)，144-150；international journal of pharmaceutics 156(1997)，201-209。
[0199]
本领域技术人员已知的可用于本文所述眼部组合物中的典型载体、稳定剂和佐剂
的示例性清单可见于gennaro(2005)remington：the science and practice of pharmacy，mack publishing，21
st
ed中。
[0200]
用于注射的药物组合物
[0201]
用于注射的药物组合物可用适合于注射的药物赋形剂来配制。组合物中试剂的组分和量如本文所述。
[0202]
盐水中的水性溶液也常规用于注射。也可用乙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇(及其合适的混合物)以及植物油。可保持适当的流动性，例如通过使用包衣(如卵磷脂)用于在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂。微生物的作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠来实现。
[0203]
通过将btk抑制剂或其药学上可接受的盐以所需量与根据需要如上文列举的各种其他成分一起掺入适当的溶剂中，然后进行过滤的灭菌来制备无菌可注射溶液剂。通常，分散体通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌载剂中来制备，所述无菌载剂含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，某些合乎需要的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生来自其先前无菌过滤的溶液的活性成分加上任何另外的需要的成分的粉剂。
[0204]
施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐或这些化合物的药物组合物可通过使得能够将所述化合物递送到作用的位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如经皮施用)、直肠施予、通过导管或支架经由局部递送或通过吸入。化合物也可在脂肪内或鞘内施予。
[0205]
在一个实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过玻璃体内注射施予。
[0206]
在一个实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过眼内注射施予。
[0207]
示例性的肠胃外施予形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如水性丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液剂或悬浮剂。如果需要，这种剂型可适当地缓冲。
[0208]
本公开还提供了试剂盒。试剂盒包括包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物单独或组合在合适的包装中，以及书面材料，所述书面材料可包括使用说明书、临床研究的讨论和副作用的清单。这样的试剂盒还可包括信息，如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的总结等等，其指示或确立组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、施予、副作用、药物相互作用，或对健康护理提供者有用的其他信息。这样的信息可基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒可进一步包含另一种活性药用成分。合适的包装和用来使用的另外的物品(例如用于液体制剂的量杯、最小化暴露于空气的箔包装材料等等)是本领域已知的，并且可包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推广给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方公务人员等等。在所选的实施方案中，试剂盒也可直接销售给消费者。在一个实施方案中，本公开提供了包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物的试剂盒，用于治疗本文所述眼部病况。
[0209]
剂量和给药方案
[0210]
btk抑制剂或其药学上可接受的盐的施予的量将取决于所治疗的人、病症或病况的严重程度、施予速率、化合物的处置以及处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围中，如约1至约35mg/kg/天，以单剂量或分剂量施予。对于70kg的人，这将总计约0.05至7g/天，如约0.05至约2.5g/天的量。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以足够多，而在其他情况下，仍可使用更大的剂量而不造成任何有害的副作用，例如通过将这样的更大剂量分成若干小剂量全用于天施予。
[0211]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐以单剂量施予。通常，此类施予将通过注射，例如静脉内注射或玻璃体内注射进行，以便快速地引入药剂。然而，可适当地使用其他途径。单剂量的btk抑制剂或其药学上可接受的盐也可用于急性病况的治疗。
[0212]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐以多剂量施予以治疗眼部病况。在一个实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐以多剂量施予。在一个实施方案中，通过注射(例如静脉内注射或玻璃体内注射)以多剂量施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给药可为每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在一个实施方案中，给药可选自一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、两周一次和每月一次。在其他实施方案中，约每天一次至约每天六次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐，然而在其他实施方案中，每天两次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐，并且在其他实施方案中，每天三次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一周三次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐，包括每个周一、周三和周五。
[0213]
在一些实施方案中，包含btk抑制剂的药物组合物通过玻璃体内或眼内注射每月一次、两月一次、每三个月一次、一季度一次、每五个月一次、每六个月一次或每年一次对人受试者施予。在一些实施方案中，包含btk抑制剂的药物组合物通过玻璃体内或眼内注射每月一次对人受试者施予二、三、四或五个月，然后两月一次施予。
[0214]
在一些实施方案中，包含btk抑制剂的药物组合物一天一次、一天两次、一天三次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、两周一次或每月一次对人受试者局部施予。
[0215]
只要需要，则施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐可持续。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐施予超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或更多天。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐施予少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐施予约14天、约21天、约28天、约35天、约42天、约49天或约56天。在一些实施方案中，在持续的基础上长期施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐，例如用于治疗慢性作用。在另一个实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的施予持续少于约7天。在又另一个实施方案中，施予持续超过约6、10、14、28天、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或一年。在一些实施方案中，施予持续超过约一年、两年、三年、四年或五年。在一些实施方案中，只要需要，实现并保持持续给药。
[0216]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量在约1mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约250mg、约25mg至约200mg、约10mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约120mg、约10mg至约90mg、约20mg至约80mg、约30mg至约70mg、约40mg至约60mg、约45mg至约55mg、约48mg至约52mg、约50mg至约150mg、约60mg至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、约95mg至约105mg、约150mg至约250mg、约160mg至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg、约195mg至约205mg或约198至约202mg的范围中。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为约15mg、约25mg、约30mg、约50mg、约50mg、约75mg、约90mg、约100mg、约120mg、约125mg、约150mg、约175mg，about 180mg、约200mg、约225mg、约240mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约360mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约480mg或约500mg。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mg。
[0217]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量在约0.01mg/kg至约4.3mg/kg、约0.15mg/kg至约3.6mg/kg、约0.3mg/kg至约3.2mg/kg、约0.35mg/kg至约2.85mg/kg、约0.15mg/kg至约2.85mg/kg、约0.3mg至约2.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1.7mg/kg、约0.15mg/kg至约1.3mg/kg、约0.3mg/kg至约1.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1mg/kg、约0.55mg/kg至约0.85mg/kg、约0.65mg/kg至约0.8mg/kg、约0.7mg/kg至约0.75mg/kg、约0.7mg/kg至约2.15mg/kg、约0.85mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约1.85mg/kg、约1.15mg/kg至约1.7mg/kg、约1.3mg/kgmg至约1.6mg/kg、约1.35mg/kg至约1.5mg/kg、约2.15mg/kg至约3.6mg/kg、约2.3mg/kg至约3.4mg/kg、约2.4mg/kg至约3.3mg/kg、约2.6mg/kg至约3.15mg/kg、约2.7mg/kg至约3mg/kg、约2.8mg/kg至约3mg/kg或约2.85mg/kg至约2.95mg/kg的范围中。在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为约0.35mg/kg、约0.7mg/kg、约1mg/kg、约1.4mg/kg、约1.8mg/kg、约2.1mg/kg、约2.5mg/kg、约2.85mg/kg、约3.2mg/kg或约3.6mg/kg。
[0218]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐以10至500mgbid的剂量施予，包括15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mgbid的剂量。
[0219]
在一些实施方案中，btk抑制剂或其药学上可接受的盐以10至500mgqd的剂量施予，包括15mg、25mg、30mg、50mg、60mg、75mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、360mg、375mg和480mgqd的剂量。
[0220]
有效量的btk抑制剂或其药学上可接受的盐可以以单剂量或多剂量通过具有类似用途的药剂的任何可接受的施予模式来施予，包括经颊、舌下和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、肠胃外、肌内、皮下或口服。
[0221]
在某些实施方案中，采用的递送途径为眼内注射，直接注射到给定的眼睛的室中，如玻璃体、角膜或视网膜中，在眼睛上施用贴片，将软膏剂、喷雾剂或可滴液体剂直接对眼睛施用，或眼内植入物。在一个实施方案中，递送途径为玻璃体内注射。
[0222]
在一些实施方案中，采用的递送途径为局部施予到对其有需要的人的眼睛，眼内注射到对其有需要的人的眼睛、玻璃体内注射到对其有需要的人的眼睛、眼周施予到对其
有需要的人、口服施予到对其有需要的人、静脉内注射到对其有需要的人或其组合。
[0223]
在一些实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过以约0.001 mg/ml、约0.005mg/ml、约0.01 mg/ml、约0.02mg/ml、约0.03mg/ml、约0.04mg/ml、约0.05mg/ml、约0.06mg/ml、约0.07mg/ml、约0.08mg/ml、约0.09mg/ml、约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1 mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2.0mg/ml、约2.1mg/ml、约2.2mg/ml、约2.3mg/ml、约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml、约3.0mg/ml、约3.1mg/ml、约3.2mg/ml、约3.3mg/ml、约3.4mg/ml、约3.5mg/ml、约3.6mg/ml、约3.7mg/ml、约3.8mg/ml、约3.9mg/ml、约4.0mg/ml、约4.1mg/ml、约4.2mg/ml、约4.3mg/ml、约4.4mg/ml、约4.5mg/ml、约4.6mg/ml、约4.7mg/ml、约4.8mg/ml、约4.9mg/ml、约5.0mg/ml、约5.1mg/ml、约5.2mg/ml、约5.3mg/ml、约5.4mg/ml、约5.5mg/ml、约5.6mg/ml、约5.7mg/ml、约5.8mg/ml、约5.9mg/ml、约6.0mg/ml、约6.1mg/ml、约6.2mg/ml、约6.3mg/ml、约6.4mg/ml、约6.5mg/ml、约6.6mg/ml、约6.7mg/ml、约6.8mg/ml、约6.9mg/ml、约7.0mg/ml、约7.1mg/ml、约7.2mg/ml、约7.3mg/ml、约7.4mg/ml、约7.5mg/ml、约7.6mg/ml、约7.7mg/ml、约7.8mg/ml、约7.9mg/ml、约8.0mg/ml、约8.1mg/ml、约8.2mg/ml、约8.3mg/ml、约8.4mg/ml、约8.5mg/ml、约8.6mg/ml、约8.7mg/ml、约8.8mg/ml、约8.9mg/ml、约9mg/ml、约9.1mg/ml、约9.2mg/ml、约9.3mg/ml、约9.4mg/ml、约9.5mg/ml、约9.6mg/ml、约9.7mg/ml、约9.8mg/ml、约9.9mg/ml、约10mg/ml、约10.5mg/ml、约11mg/ml、约11.5mg/ml、约12mg/ml、约12.5mg/ml、约13mg/ml、约13.5mg/ml、约14mg/ml、约14.5mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml、约20mg/ml、约21mg/ml、约22mg/ml、约23mg/ml、约24mg/ml、约25mg/ml、约26mg/ml、约27mg/ml、约28mg/ml、约29mg/ml、约30mg/ml、约31mg/ml、约32mg/ml、约33mg/ml、约34mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml或约50mg/ml的剂量注射来施予。
[0224]
在一些实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过以约0.01ml、约0.02ml、约0.03ml、约0.04ml、约0.05ml、约0.06ml、约0.07ml、约0.08ml、约0.09ml、约0.1ml、约0.15ml、约0.2ml、约0.25ml、约0.30ml、约0.35ml、约0.40ml、约0.45ml、约0.5ml、约0.55ml、约0.60ml、约0.65ml、约0.70ml、约0.75ml、约0.80ml、约0.85ml、约0.90ml、约0.95ml、约1.0ml、约1.1ml、约1.2ml、约1.3ml、约1.4ml、约1.5ml、约1.6ml、约1.7ml、约1.8ml、约1.9ml、约2.0ml、约2.5ml、约3.0ml、约3.5ml、约4.0ml、约4.5ml、约5.0ml、约5.5ml、约6.0ml、约6.5ml、约7.0ml、约7.5ml、约8.0ml、约8.5ml、约9.0ml、约9.5ml、约10.0ml、约15.0ml、约20.0ml、约25.0ml、约30.0ml、约35.0ml、约40.0ml、约45.0ml或约50.0ml的体积注射来施予。
[0225]
在一个实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过以约0.001ml、约0.005ml、约0.010ml、约0.015ml、约0.020ml、约0.025ml、约0.030ml、约0.035ml、约0.040ml、约0.045ml、约0.05ml、约0.055ml、约0.06ml、约0.065ml、约0.07ml、约0.075ml、约0.08ml、约0.085ml、约0.09ml、约0.095ml或约0.1ml的体积玻璃体内或眼内注射来施予。
[0226]
在一些实施方案中，将btk抑制剂或其药学上可接受的盐间歇地对受试者施予(称为间歇施予)。“间歇施予”是指一段时间的治疗有效剂量的btk抑制剂或其药学上可接受的盐的施予，接着一段时间的中断，然后接着另一段施予的时间段，等等。在每个施予时间段中，给药频率可独立地选自对于向眼睛局部施予的每天三次、每天两次、每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次或每周六次，或者对于玻璃体内或眼内注射到眼睛的每月一次。
[0227]“中断时间段(period of discontinuance)”或“中断时间段(discontinuance period)”或“休息时间段(rest period)”是指中断btk抑制剂或其药学上可接受的盐的施予的时间长度。中断的时间段可比施予时间段更长或更短，或者与施予时间段相同。在中断时间段期间，可施予除btk抑制剂或其药学上可接受的盐以外的其他治疗剂。
[0228]
在一个实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物通过玻璃体内或眼内注射施予到对其有需要的人受试者，用于在第一施予时间段，然后接着中断时间段，然后接着第二施予时间段等等治疗眼部病况，其中所述眼部病况包括：眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。
[0229]
在一个实施方案中，包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物局部施予到对其有需要的人受试者，用于在第一施予时间段，然后接着中断时间段，然后接着第二施予时间段等等治疗眼部病况，其中所述眼部病况包括：眼部炎症、干眼病(包括缺水性干眼病、过度蒸发性干眼病以及混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病)、葡萄膜炎(包括感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎和感染性结膜炎。
[0230]
对于对眼睛局部施予，第一施予时间段、第二施予时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中对受试者每天三次、每天两次、每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，第一施予时间段与第二施予时间段长度相同。在一个实施方案中，第一施予时间段比第二施予时间段短。在一个实施方案中，第一施予时间段比第二施予时间段长。在一个实施方案中，第一施予时间段和第二施予时间段为约一周，其中对受试者每天一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐；并且中断时间段为约两周。在一个实施方案中，第一施予时间段和第二施予时间段为约三周，其中对受试者每天一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐；并且中断时间段为约两周。在一个实施方案中，第一施予时间段和第二施予时间段为约三周，其中对受试者每周一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐；并且中断时间段为约两周。在一个实施方案中，第一施予时间段和第二施予时间段为约四周，其中对受试者每天一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐；并且中断时间段为约两周。在一个实施方案中，第
一施予时间段和第二施予时间段为约四周，其中对受试者每周一次施予btk抑制剂或其药学上可接受的盐；并且中断时间段为约两周。
[0231]
对于玻璃体内或眼内注射到眼睛，第一施予时间段、第二施予时间段和中断时间段独立地选自一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月和一年，其中对受试者每月一次、每两月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月-次、每六个月一次或每年施予包含btk抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施方案中，第一施予时间段与第二施予时间段长度相同。在一个实施方案中，第一施予时间段比第二施予时间段短。在一个实施方案中，第一施予时间段比第二施予时间段长。

技术特征：
1.一种在对其有需要的人受试者中治疗眼部病况的方法，其包括：对所述人受试者施予在所述人受试者中有效治疗所述眼部病况的量的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂化合物。2.权利要求1所述的方法，其中所述btk抑制剂化合物为1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的方法，其中施予所述btk抑制剂化合物减轻所述人受试者的眼睛中的炎症。4.权利要求2所述的方法，其中施予所述btk抑制剂化合物减轻所述人受试者的眼睛中的炎症。5.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为眼部炎症。6.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况选自干眼病、葡萄膜炎、术后眼部炎症、角膜移植、眼部移植物抗宿主病(gvhd)、变态反应、变应性结膜炎、非变应性结膜炎或感染性结膜炎。7.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为干眼病。8.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为缺水性干眼病。9.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为过度蒸发性干眼病。10.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为混合的缺水性干眼病和过度蒸发性干眼病。11.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为葡萄膜炎。12.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为感染性葡萄膜炎。13.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为非感染性葡萄膜炎。14.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为前葡萄膜炎。15.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为中间葡萄膜炎。16.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为后葡萄膜炎。17.权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中所述眼部病况为全葡萄膜炎。18.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括局部施予到所述人受试者的眼睛。19.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括眼内注射到所述人受试者的眼睛。20.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括玻璃体内注射到所述人受试者的眼睛。21.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括对所述人受试者的眼周施予。22.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括对所述人受试者的口服施予。23.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中所述施予包括静脉内注射到所述人受试者。24.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述化合物作为包含所述化合物的纳米颗粒而施予。
25.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述化合物以选自以下各项中的剂型存在：溶液剂、悬浮剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、药物递送装置、片剂或胶囊剂。26.权利要求25所述的方法，其中所述药物递送装置为用于所述btk抑制剂化合物的缓释的眼部插入物。27.权利要求25所述的方法，其中所述剂型为缓释型、延释型、控释型或其组合。28.权利要求27所述的方法，其中所述缓释、延释或控释剂型包含聚乙二醇化btk抑制剂。29.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述化合物作为颗粒施予，所述颗粒在施予后自聚集成库。30.权利要求29所述的方法，其中所述颗粒进一步包含聚合物。31.权利要求30所述的方法，其中所述聚合物选自壳聚糖、明胶、藻酸钠、白蛋白、聚l-丙交酯(plla)、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯、聚(丙交酯共-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇)(peg)、peg-plla、peg-plga、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及其组合。32.权利要求30所述的方法，其中所述聚合物为聚(乳酸共-乙醇酸)(plga)、peg-plga或其组合。33.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述人受试者的眼睛中的t细胞过表达淋巴细胞功能相关抗原(lfa-1)。34.权利要求33所述的方法，其中施予所述化合物降低lfa-1的表达。35.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述化合物抑制所述人受试者的眼睛中的细胞间粘附分子1(icam-1)。36.权利要求35所述的方法，其中所述icam-1存在于所述人受试者的眼睛中的抗原呈递细胞(apc)上。37.权利要求35所述的方法，其中所述icam-1存在于所述人受试者的眼睛中的血管内皮细胞上。38.权利要求35所述的方法，其中所述icam-1存在于所述人受试者的眼睛中的角膜上皮细胞上。39.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中施予所述化合物降低炎性细胞因子的水平。40.权利要求39所述的方法，其中所述炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-α、或其组合。41.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中施予所述化合物减少眼部表面apc、apc的成熟或二者。42.权利要求41所述的方法，其中所述apc为单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、b细胞、或其组合。43.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述人受试者具有眼部病况的标志物。44.权利要求43所述的方法，其中所述标志物为升高的炎性细胞因子、升高的趋化因子、升高的基质金属蛋白酶(mmp)、升高的toll样受体2(tlr2)、升高的核因子κb(nf-κb)、升
高的肿瘤坏死因子α(tnf-a)、或其组合。45.权利要求44所述的方法，其中所述炎性细胞因子选自il-1β、il-6、inf-γ、tnf-a、或其组合。46.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中所述人受试者患有除所述眼部病况之外的自身免疫性疾病或炎症性疾病。47.权利要求46所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或炎症性疾病为类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、福格特-小柳-原田(vkh)病、幼年特发性关节炎、贝赫切特病、全身性肉样瘤病、脊椎关节病(如hla-b27相关脊椎关节病)、布劳综合征或igg-4相关病(igg4-rd)。48.前述权利要求中任何一项所述的方法，其中施予以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、一周三次、一周两次、每周一次、每两周一次、一月两次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次的频率进行。49.一种在患有眼部病况的人受试者中减少免疫反应的方法，其包括对所述人受试者施予在所述人受试者中有效减少所述免疫反应的量的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂化合物。50.权利要求49所述的方法，其中所述免疫反应为先天性免疫反应、适应性免疫反应或二者。

技术总结
描述了用于在人受试者中治疗眼部病况的治疗方法和药物组合物，所述眼部病况包括干眼综合征和葡萄膜炎。在某些实施方案中，本公开包括使用BTK抑制剂的治疗方法。包括使用BTK抑制剂的治疗方法。


技术研发人员：W
受保护的技术使用者：泰利奥斯制药公司
技术研发日：2021.12.02
技术公布日：2023/10/5