对至少一种病原体有效的低pH值且低毒性的用于治疗呼吸道疾病患者的治疗材料的制作方法

对至少一种病原体有效的低ph值且低毒性的用于治疗呼吸道疾病患者的治疗材料
未决申请的交叉引用
1.本公开要求2020年12月4日提交的美国专利63/121,856的优先权；2021年2月1日提交的美国专利63/144,305的优先权；2021年3月9日提交的美国专利63/158,864和2021年7月9日提交的美国专利63/220,441的优先权，其申请文件全部内容并入本文。本技术还要求2021年5月3日提交的pct/us2021/030429的优先权，该申请目前正在申请中，其申请文件通过引用并入本文。


背景技术：

2.本公开涉及用于治疗和/或预防呼吸道疾病的方法和组合物。更具体地说，本公开涉及一种用于治疗和/或预防至少部分由传染性病原体引起的呼吸道疾病的方法。此类病原体的非限制性实例是细菌病原体、真菌病原体和/或病毒病原体。病毒病原体的非限制性实例包括由冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和鼻病毒中的一种或多种引起的那些。
3.传染性呼吸道疾病对各个年龄段人群的健康、安全和福祉都构成了挑战。各种病毒和/或细菌和/或真菌病原体很容易通过人群传播并感染许多人。当受影响人群中的大量个体缺乏对特定病原体的天然免疫力或获得性免疫力时，这尤其具有挑战性。对于无法获得先进医疗机会或机会有限的人群来说，这也具有挑战性。因此，美国等发达国家的乡村地区以及非洲、南美洲和亚洲国家的许多地区都可能发现，新型传染性病原体的到来即使不是毁灭性的，也是特别棘手的。
4.细菌、真菌和病毒(包括sars-cov-2)等呼吸道病原体每年导致超过500万人死亡(参见forum of international respiratory societies.the global impact of respiratory disease-second edition.sheffield,european respiratory society,2017)。对于sars-cov-2等新出现的大流行病原体，需要时间来开发针对特定疾病的疗法。此外，许多地方性病原体可以进化为耐多种药物的病原体，可以表现出多种基因型，并且可以在没有特定诊断平台的情况下迅速出现，直到疾病呈指数级传播。可用的疗法通常是病原体特异性的。从病原体表征、靶点识别、小分子设计到临床测试，治疗方法的开发成本高昂，可能需要数年时间才能实现。例如，sars-cov-2病毒已变异为多种变体，以提高其传播率和生产性感染率，并且可能会进一步变异以规避接种人群中产生的抗体识别。
5.非常需要一种能对多种病毒、细菌和真菌呼吸道病原体有效的广谱抗微生物疗法。此外，最好还能对当前和新出现的sars-cov-2变体以及当前和新出现的抗生素耐药菌株产生功效。此外，希望该疗法易于给药，对全身的影响最小，并且可广泛用于所有患者，这样就可以在病原体特异性药物材料和/或治疗方法之前或之外，作为一线治疗选择用于各种呼吸道感染。
6.一个多世纪前，医学界开始研究吸入性肺部抗微生物化合物，以有效对抗可在呼吸道的一个或多个区域中增殖的传染性病原体，作为肺结核等感染性疾病和普通感冒流感
等疾病的潜在治疗方法。但这一探索并不成功，青霉素等抗生素的发现似乎使这一努力黯然失色。然而，由于covid-19大流行，对安全有效的肺部抗微生物化合物和组合物的需求变得更加迫切。此外，抗生素和治疗耐药病原体的扩散以及患有先前的呼吸道疾病的患者人数不断增加，这可能会增加他们对各种病毒、细菌和真菌呼吸道病原体的易感性，这也凸显了对有效的肺部抗微生物化合物和治疗的需求。
7.此外，上呼吸道和下呼吸道感染通常用抗生素治疗，这可能是发达工业化国家一半以上抗生素处方的原因。这样做的成本很高，而且随着时间的推移，可能会增加病原体抗生素耐药菌株的出现。因此，希望提供一种组合物和治疗方法，其可用作呼吸道感染的治疗方法，作为抗生素治疗的替代方法，或至少作为抗生素治疗的辅助手段。
8.目前还需要一种药学上可接受的、有效的、在患者给药耐受水平内并且对宿主组织无害的肺部杀菌化合物。
9.因此，希望提供一种或多种制剂，其可以在患者体内原位对抗一种或多种病原体，以减少或消除与呼吸道感染相关的一种或多种病原体。还希望提供一种用于预防感染或治疗患有由一种或多种病原体引起的感染或病原体检测呈阳性的患者的方法，该方法是药学上可接受的、有效的、可耐受的并且对宿主组织无害。


技术实现要素：

10.本文公开了一种治疗或预防呼吸道疾病的方法，该方法包括施用至少一剂量的ph小于3.0的药学上可接受的流体以与有需要的患者的至少一个呼吸道区域接触。药学上可接受的流体可以包括至少一种无机酸、至少一种有机酸及其混合物。
11.本文还公开了一种治疗组合物，其包括流体载体和酸组分，该酸组分包括以足以产生小于3.0的ph的量存在的药学上可接受的酸组分，用于解决有此需要的患者的呼吸道疾病。药学上可接受的酸组分可以是至少一种无机酸、至少一种有机酸及其混合物。
12.本文还公开了一种组合物，其ph值低于3.0，由至少一种药学上可接受的酸组成，用作治疗性吸入组合物。该至少一种药学上可接受的酸可以是至少一种无机酸、至少一种有机酸或其混合物。
13.本文还公开了一种用于治疗或预防呼吸道疾病的套件，其包括药学上可接受的流体，所述药学上可接受的流体包含液体载体和至少一种化合物，其中所述药学上可接受的流体的ph小于3.0，和容器，用于将药学上可接受的流体施加到有需要的患者的呼吸道中。附图的简要说明
14.通过参考以下详细描述和附图，本方法和/或组合物的各种特征、优点和其他用途将变得更加明显，其中：
15.图1是以正电离模式收集的稀硫酸w/400ppm caso4(a)、稀硫酸(b)、如本文所公开的根据实施例lxxii中概述的方法制备的实施例(c)和反渗透水(d)的质谱；
16.图2是以负电离模式收集的稀硫酸w/400ppm caso4(a)、稀硫酸(b)、如本文所公开的根据实施例lxxii中概述的方法制备的实施例(c)和反渗透水(d)的质谱。详细说明
17.本文公开了一种治疗或预防呼吸道疾病的方法和组合物，包括以下步骤：施用至少一剂量的ph小于3.0的药学上可接受的流体以与有需要的患者中存在的至少一个呼吸道
区域接触。
18.可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗或预防的呼吸道疾病可以包括由一种或多种可以影响人类或动物或两者的传染性病原体引起的呼吸道感染。可以通过本文公开的方法治疗或预防的呼吸道疾病可以包括一种或多种慢性呼吸道疾病。可以治疗或预防的呼吸道疾病可以是一种或多种慢性呼吸道疾病和一种或多种呼吸道感染的组合。在某些实施方案中，呼吸道感染可以是急性感染或慢性感染，并且可以由一种或多种病原体引起。还可以考虑呼吸道疾病是慢性呼吸道疾病和呼吸道感染的组合。
19.美国疾病控制中心定义的慢性呼吸道疾病被广泛定义为持续一年或更长时间并且需要持续医疗护理或减少日常生活活动或两者的疾病。可以通过本文公开的方法和/或组合物解决的慢性呼吸道疾病的非限制性实例包括慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、哮喘或呼吸道过敏。
20.本文中公开使用的术语呼吸道感染被广泛定义为上呼吸道或下呼吸道的任何传染病。上呼吸道感染可以包括但不限于普通感冒、喉炎、咽炎/扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎等。下呼吸道感染包括支气管炎、毛细支气管炎、肺炎、气管炎等。
21.可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的呼吸道感染病原体可以包括一种或多种病毒病原体、一种或多种细菌病原体、一种或多种真菌病原体以及由两种或更多种所述病原体引起的混合病原体感染。在本文公开的某些实施方案中，病毒病原体可以是冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、鼻病毒、腺病毒中的至少一种以及前述两种或更多种的组合。还可以预期在患者中引起感染的各种病毒株是纯毒株或是各种毒株、类型、亚型和/或突变的混合物。
22.可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的冠状病毒包括但不限于α冠状病毒、β冠状病毒以及其他出现的类型。如本文所用，术语冠状病毒被理解为引起疾病的一组相关的rna病毒，特别是各种哺乳动物和鸟类的呼吸道感染。可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的冠状病毒包括冠状病毒科(coronaviridea)正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae)的成员。在某些实施方案中，本文公开的方法和/或组合物可用于治疗或预防呼吸道感染，其中致病病原体是人类冠状病毒，其是冠状病毒科(coronaviridea)的成员，选自sars-cov-1(2003)、hcov nl63(2004)、hcov hku1(2004)、mers-cov(2013)、sars-cov-2(2019)及其混合物。在某些实施方案中，冠状病毒可以是β冠状病毒，选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物。在某些实施方案中，本文所公开的方法和/或组合物可用于治疗或预防呼吸道感染，其中致病病原体是不同于所提及的那些有包膜的正义单链rna病毒。
23.可引起呼吸道感染并可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的流感病毒的非限制性实例可以是负义rna病毒，例如正黏病毒科，例如来自以下属的那些：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、索戈托病毒和夸兰扎病毒。在某些实施方案中，流感病毒可以是甲型流感病毒，其表达为血清型，例如h1n1、h1n2、h2n2、h3n1、h3n2、h3n8、h5n1、h5n2、h5n3、h5n8、h5n9、h7n1、h7n2、h7n4、n7n7、h7n9、h9n2、h10n7。也可以考虑其他表达。
24.副流感病毒的非限制性实例可以是副粘病毒科(paramyoviridae)的单链、包膜rna病毒。人副流感病毒的非限制性实例包括呼吸道病毒属(respirovirus)病毒和腮腺炎
病毒属(rubulavirus)病毒。
25.呼吸道合胞病毒(rsv)的非限制性实例是来自肺炎科(pneumvidae)的各种中等大小(～150nm)包膜病毒，例如正肺病毒属(orthopneumovirus)的病毒。
26.可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的鼻病毒的非限制性实例包括那些具有由含有病毒蛋白的衣壳组成的单链正义rna基因组的鼻病毒。鼻病毒可以来自微小病毒科(picovirus)和肠病毒属(enterovirus)。
27.腺病毒的非限制性实例包括无包膜病毒，例如那些具有包含核酸例如双链dna的二十面体核衣壳的病毒。病毒可以来自腺病毒科(adenoviridae)和诸如阿塔腺病毒(atadenovirus)、哺乳动物腺病毒(mastadenvirus)、猴腺病毒(siadenovirus)等属。
28.还可以预期本文公开的方法和/或组合物可用于治疗由细菌病原体引起的呼吸道感染。此类细菌病原体的非限制性实例包括肺炎链球菌(streptoccocus pneumoniae)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)、化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、鸟胞内分枝杆菌(mycobacterium avium-intracellulare,mai)、土地分枝杆菌(mycobacterium terrae)及其混合物。
29.本文公开的方法和/或组合物可用于治疗由真菌病原体引起的呼吸道感染，其表现为累及呼吸道的单一病原体真菌感染、多病原体真菌感染或一般真菌病。涉及呼吸道疾病和感染的真菌病原体的非限制性实例包括来自曲霉属(aspergillus)的某些物种，其中非限制性实例有烟曲霉(a.fumigatus)、黄曲霉(a.flavus)和棒曲霉(a.clavatus)。可以通过本文公开的方法和/或组合物治疗的由真菌病原体引起的呼吸道感染的其他实例是涉及隐球菌属(cryptococcus)、根霉属(rhizopus)、毛霉属(mucor)、肺囊虫属(pneumocystis)、念珠菌属(candida)等传染性物种的呼吸道感染。
30.在某些实施例中，如本文所公开的方法和/或组合物的ph可以小于2.8；小于2.5；小于2.4；小于2.0；小于1.8；小于1.7；小于1.6；小于1.5；小于1.0，较低的范围由患者的肺部状况和健康状况决定。在某些实施例中，组合物的ph可以在1.4和3.0之间；在1.5和3.0之间；在1.6和3.0之间；在1.7和3.0之间；在1.8和3.0之间；在1.9和3.0之间；在2.0和3.0之间；在2.2和3.0之间；在2.4和3.0之间；在1.4和2.5之间；在1.5和2.5之间；在1.6和2.5之间；在1.7和2.5之间；在1.8和2.5之间；在1.9和2.5之间；在2.0和2.5之间；在2.2和2.5之间；在2.4和2.5之间；在1.4和2.4之间；在1.5和2.4之间；在1.6和2.4之间；在1.7和2.4之间；在1.8和2.4之间；在1.9和2.4之间；在2.0和2.4之间；在2.2和2.4之间；在1.4和2.4之间；在1.5和2.2之间；在1.6和2.2之间；在1.7和2.2之间；在1.8和2.2之间；在1.9和2.2之间；在2.0和2.2之间；在1.4和2.0之间；在1.5和2.0之间；在1.6和2.0之间；在1.7和2.0之间；在1.8和2.0之间；在1.9和2.0之间；在1.4和1.9之间；在1.4和1.9之间；在1.4和1.8之间；在1.4和1.7之间；在1.4和1.6之间；在1.4和1.5之间。
31.在本文公开的方法中，可施用ph低于3.0的药学上可接受的流体以与有需要的患者的至少一个呼吸道区域接触，可以通过任何治疗上可接受的方式施用。在某些实施方案中，药学上可接受的流体将以允许或促进患者吸入摄取至少一部分组合物的方式施用。在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以在压力下引入。
32.可以将本文公开的药学上可接受的流体以气体、流体或两者的混合物的形式引入而与患者呼吸道中的至少一个区域接触。在某些实施方案中，药学上可接受的流体还可以包括一种或多种粉末或微粉化固体。可以将药学上可接受的流体以蒸汽、气溶胶、喷雾、微粉化薄雾、气体等形式引入而与患者的至少一部分呼吸道接触。还可以预期药学上可接受的流体可以作为气体、分散在气体中的纳米颗粒、在气体中的微粉化颗粒、分散在气体中的纳米颗粒等来施用。
33.可以调整或调节被引入与患者呼吸道的至少一个区域接触的药学上可接受的流体组成的颗粒或液滴材料尺寸以增加与呼吸道的期望区域的接触。药学上可接受的流体可以接触的呼吸道的各个区域可以包括鼻子、鼻窦、咽喉、咽部、喉部、会厌、鼻窦、气管、支气管、肺泡，或任何前述的组合。可以调整颗粒/液滴的尺寸分布，以处理病原体最多的位置。在某些实施方案中，可将至少一剂量的药学上可接受的流体递送至与下呼吸道如支气管、肺泡等接触，以处理位于该区域的感染。在某些实施方案中，可将至少一剂量的药学上可接受的流体递送至与上呼吸道如鼻子或鼻孔、鼻腔、口腔、咽部、喉部等接触，以处理位于该区域的感染。
34.在某些实施方案中，所施用的药学上可接受的流体的粒度可以为0.1至20.0微米平均质量空气动力学直径(mmad)。在某些实施例中，粒度可以在0.5和20.0之间；在0.75和20.0之间；在1.0和20.0之间；在2.0和20.0之间；在3.0和20.0之间；在4.0和20.0之间；在5.0和20.0之间；在7.0和20.0之间；在10.0和20.0之间；在12.0和20.0之间；在15.0和20.0之间；在16.0和20.0之间；在17.0和20.0之间；在18.0和20.0之间；在0.1和15.0之间；在0.5和15.0之间；在0.75和15.0之间；在1.0和15.0之间；在2.0和15.0之间；在3.0和15.0之间；在4.0和15.0之间；在5.0和15.0之间；在7.0和15.0之间；在10.0和15.0之间；在12.0和15.0之间；在14.0和15.0之间；在0.1和10.0之间；在0.5和10.0之间；在0.75和10.0之间；在1.0和10.0之间；在2.0和10.0之间；在3.0和10.0之间；在4.0和10.0之间；在5.0和10.0之间；在7.0和10.0之间；在8.0和10.0之间；在9.0和10.0之间；在0.1和5.0之间；在0.5和5.0之间；在0.75和5.0之间；在1.0和5.0之间；在2.0和5.0之间；在3.0和5.0之间；在4.0和5.0之间；在0.1和4.0之间；在0.5和4.0之间；在0.75和4.0之间；在1.0和4.0之间；在2.0和4.0之间；在3.0和4.0之间；在0.1和3.0之间；在0.5和3.0之间；在0.75和3.0之间；在1.0和3.0之间；在1.5和3.0之间；在2.0和3.0之间；在0.1和2.0之间；在0.5和2.0之间；在0.75和2.0之间；在1.0和2.0之间；在1.5和2.0之间；在0.1和1.0之间；在0.3和1.0之间；在0.5和1.0之间；在0.75和1.0微米之间。
35.药学上可接受的流体可以以足以降低存在于呼吸道中的病原体负荷的浓度和量被引入而与患者呼吸道的至少一个区域接触。在本公开的范围内，药学上可接受的流体可以以几分钟、几小时或甚至几天的限定间隔连续地引入。在某些实施例中，药学上可接受的流体可以至少24小时的间隔连续地引入。在呼吸道感染的患者中，可以在病原体负荷减少时停止连续给药，由直接测量或通过症状改善(如血氧饱和度等)间接确定。
36.在本公开的范围内，药学上可接受的流体可以以限定的间隔连续地引入至少两个剂量。施用间隔和次数应足以减少患者呼吸道中存在的病原体负荷，由直接测量或通过症状改善(如血氧饱和度等)间接确定。
37.在某些实施方案中，病原体负荷的减少可以是施用药学上可接受的流体的患者呼
吸道中病原体计数的部分减少或完全减少。在呼吸道病原体计数未完全减少的情况下，据信呼吸道病原体计数的减少至少在某些情况下足以使患者通过单独的自身的免疫系统反应或联合额外的支持或增强治疗可以解决或克服传染性病原体。
38.当药学上可接受的流体以多个不连续的剂量施用时，可以预期药学上可接受的流体可以在24小时内施用2至10个剂量，在某些实施方案中考虑3至4个剂量。每个剂量间隔可以为1秒至120分钟，施用间隔为1至60分钟；1至30分钟；1至20分钟；在某些实施例中考虑1至10分钟。在某些实施方案中，当药学上可接受的流体在剂量间隔内施用时，在剂量间隔内引入额外部分的药学上可接受的流体并与受影响的呼吸道部分接触，从而通过持续添加来减少病原体负荷。
39.可以通过任何合适的机制例如通过擦拭、取样等来直接测量患者呼吸道中病原体负荷的减少。在某些实施方案中，可以考虑将病原体负荷的减少定义为在患者呼吸道的至少一个区域中病原体减少至少1％，如在开始施用后1分钟至24小时之间的某个时间测量。在某些实施方案中，如在开始施用后1分钟至24小时之间的某个时间测量，病原体负荷可以减少至少10％；至少25％；至少50％；至少75％。
40.可以考虑根据特定患者的生理学和健康史预防性或治疗性地施用药学上可接受的流体。预防性施用的非限制性实例可以包括以合适的施用方案常规地将药学上可接受的液体施用于患有慢性病且呼吸道感染风险增加或因呼吸道感染引起的并发症的风险增加的个体。预防性施用的另一个非限制性实例是在接触传染性病原体之后施用一个或多个剂量的如本文所公开的药学上可接受的流体。
41.可以考虑通过一种或多种合适的装置完成药学上可接受的流体的施用，这种装置包括但不限于雾化器、冷雾蒸发器、正压吸入器、cpap装置等。
42.药学上可接受的流体可以包括至少一种酸化合物，其存在的浓度足以使流体ph小于3.0并且在本公开内容中列举的范围内。根据需要或要求，药学上可接受的流体可以包括存在于合适载体中的至少一种酸。所使用的酸可以是药学上可接受的、有效的、可耐受的并且对存在于接受治疗的患者的呼吸道中的周围组织无害的酸。合适的酸化合物可选自布朗斯台德酸、路易斯酸及其混合物。
43.如本文所用，术语“药学上可接受的”被定义为具有合适的药效学和药代动力学，使得治疗材料主要在呼吸道组织表面具有活性而几乎没有或没有全身作用。理想情况下，所使用的材料会产生残留产物，这些残留产物被身体识别为可以快速吸收和代谢的常见代谢物。如本文所用，“有效”被定义为在体内对目标病原体有效的材料，目的是显着减少病原体负荷，以帮助和增强身体的自然防御。如本文所定义的“可耐受的”是指材料在有效治疗浓度下可以被患者耐受而没有不良反应，不良反应包括但不限于刺激、窒息、咳嗽等。如本文所用，“无害的”被定义为材料可有效杀死目标病原体而对与以治疗浓度水平存在的材料直接接触的呼吸道组织几乎没有或没有负面影响。
44.所使用的酸化合物可以是至少一种无机酸、至少一种有机酸或至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。
45.在某些实施方案中，药学上可接受的流体将包括并且可以是至少一种无机酸，其以足以提供本文定义水平的ph值的浓度存在。在使用两种或更多种无机酸的情况下，各种无机酸将以足以提供在本公开中定义的参数内的ph水平的比例存在。可以修改或改变各种
酸的比例以满足诸如耐受性的参数。合适的无机酸的非限制性实例包括选自盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸及其混合物的无机酸。在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括硫酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。本公开还预期药学上可接受的流体中的至少一种无机酸可以全部或部分作为相应无机酸的一种或多种盐存在。至少一种无机酸可以单独使用或与其他弱或强有机酸或无机酸或其盐组合使用以获得所需的ph范围。
46.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括至少一种有机酸，其以足以提供本文定义水平的ph值的浓度存在。在某些实施例中，至少一种有机酸可单独存在或与一种或多种无机酸组合存在。在使用两种或更多种有机酸的情况下，各种有机酸可以以足以提供在本公开中定义的参数内的ph水平的比例存在。可以修改或改变各种酸的比例以满足诸如耐受性的参数。有机酸的非限制性实例包括至少一种选自以下的有机酸：乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。在某些实施方案中，有机酸可以是三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其混合物中的至少一种。
47.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括至少一种无机酸与至少一种上面列出的有机酸的组合。还可以预期至少一种有机酸或至少一种无机酸可以与至少一种氨基酸组合。这种组合的非限制性实例包括例如氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)和提供适当ph范围所需的至少一种无机酸(如盐酸、氢溴酸和硫酸)。
48.在本公开的范围内提供存在于药学上可接受的流体中的酸组分，其可以包括两种或更多种酸化合物，其浓度足以使药学上可接受的流体ph低于3或在本文讨论的任一范围之内。因此，可以预期当药学上可接受的流体中存在两种或更多种酸化合物时，组合物可包含某些有机酸和/或无机酸，其ph值超出为最终组合物概述的范围水平。还可以认为在本公开的范围内包括少量酸化合物，其水平允许它们被耐受和/或根据需要有效代谢。
49.在需要或要求时，药学上可接受的治疗流体可以包括流体载体。流体载体组分可以是适合施用于人的液体气态材料，更具体地，流体载体可以是可以作为可吸入或可导入材料施用并与存在于患者呼吸道的至少一个区域中的一个或多个表面接触的物质。流体载体组分可以是合适的质子溶剂、合适的非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，载体可以是流体，其可以是气态的；或者载体可以是可以通过合适的方式汽化、雾化等的流体。合适的载体的非限制性实例包括水、有机溶剂等，它们单独存在或以合适的混合物存在。有机溶剂的非限制性实例包括选自c2至c6醇、药学上可接受的氟化合物、药学上可接受的硅氧烷化合物、药学上可接受的烃、药学上可接受的卤代烃及其混合物的物质。
50.不受任何理论的束缚，据信存在于药学上可接受的流体组合物中的游离氢可以包括一种或多种完全或部分以离解状态存在的合适的酸。在某些实施方案中，以完全或部分解离状态存在的合适的酸可选自硫酸、盐酸、氢溴酸、碳酸、草酸、焦磷酸、磷酸及其混合物。
51.酸组分可以足以作用于患者呼吸道中存在的病原体的量存在。在某些实施例中，酸组分的存在量可高达10000ppm；在1000和10000ppm之间；在2000和10000ppm之间；在3000和10000ppm之间；在4000和10000ppm之间；在500和10000ppm之间；在6000和10000ppm之间；在7000和10000ppm之间；在8000和10000ppm之间；在9000和10000ppm之间。在某些实施方案中，酸组分可以以在100和2000ppm之间的量存在于药学上可接受的材料溶液中；在某些实施方案中，无机酸可以以在100和1700ppm之间的量存在；在100和1500ppm之间；在100和
1200ppm之间；在100和1000ppm之间；在100和900ppm之间；在100和800ppm之间；在100和700ppm之间；在100和600ppm之间；在500和1700ppm之间；在500和1500ppm之间；在500和1200ppm之间；在500和1000ppm之间；在500和900ppm之间；在500和800ppm之间；在500和700ppm之间；在500和600ppm之间；在1000和1700ppm之间；在1000和1500ppm之间；在1000和1200ppm之间。
52.不受任何理论的束缚，据信药学上可接受的液体中的酸化合物可以起到质子供体的作用，质子供体可以影响存在于患者呼吸道的至少一个区域中的病原体并降低其中的病原体负荷。例如，当使用硫酸时，它至少有一部分在低浓度下主要解离成氢离子和硫酸氢根(hso
4-)。在解离状态下，硫酸可以提供质子来影响病原体。虽然提到了这种作用方式，但本讨论不排除其他作用方式。
53.上述化合物可以存在于合适的液体材料中。合适材料的非限制性实例包括足够纯度水平的水，以促进组分材料的可用性和最终用途应用的适用性。在某些实施例中，液体材料的水成分可以是分类为astm di 193-06初级等级的材料。根据需要或要求，水组分，水可以通过任何合适的方法纯化，包括但不限于蒸馏、二次蒸馏、去离子化、脱盐、反渗透、碳过滤、超滤、紫外线氧化、微孔过滤、电渗析等。在某些实施例中，可以使用电导率在0.05和2.00微西门子之间的水。在本公开的范围内，根据需要或要求，液体材料的水组分可以由纯度大于初级等级的水组成。可按需要或要求使用astm1 193-96纯化水、astm1193-96超纯水或更高级别的水。
54.根据需要或要求，该组合物还可以包含5至2000ppm的药学上可接受的第i族离子、药学上可接受的第ii族离子及其混合物。在某些实施例中，离子可选自钙、镁、锶及其混合物。在某些实施例中，无机离子的浓度可以在5和900ppm之间；在5和800ppm之间；在5和700ppm之间；在5和600ppm之间；在5和500ppm之间；在5和400ppm之间；在5和300ppm之间；在5和200ppm之间；在5和100ppm之间；在5和50ppm之间；在5和30ppm之间；在5和20ppm之间；在10和900ppm之间；在10和800ppm之间；在10和700ppm之间；在10和600ppm之间；在10和500ppm之间；在10和400ppm之间；在10和300ppm之间；在10和200ppm之间；在10和100ppm之间；在10和50ppm之间；在10和30ppm之间；在100和900ppm之间；在100和800ppm之间；在100和700ppm之间；在100和600ppm之间；在100和500ppm之间；在100和400ppm之间；在100和300ppm之间；在200和900ppm之间；在200和800ppm之间；在200和700ppm之间；在200和600ppm之间；在200和500ppm之间；在200和400ppm之间；在200和300ppm之间；在300和900ppm之间；在300和800ppm之间；在300和700ppm之间；在300和600ppm之间；在300和500ppm之间；在300和400ppm之间。在某些实施例中，钙离子可作为ca
2+
、caso
4-1
及其混合物存在。
55.可以考虑混合的一种或多种酸化合物可以通过任何合适的方式生产，得到的材料在被引入与存在于患者呼吸道中的至少一个区域接触时有害作用有限甚至没有。
56.药学上可接受的流体还可以包括至少一种活性药物成分，其以合适的治疗浓度存在。合适的活性药物成分可以是那些活性局限于接触的呼吸道区域的成分。在本公开的范围内，合适的活性药物成分可以是对较大的呼吸系统和/或对患者的一般全身作用有影响的那些。在某些实施方案中，所用的活性药物成分可以是那些可以通过吸入等方式通过肺系统给药的成分。在某些实施方案中，可以考虑活性药物成分可以作为使用方案或治疗方
案的一部分，使用除吸入之外的给药方式施用，例如口服或静脉内。
57.如本文所用，“活性药物成分”还可以包括活性药物成分的“衍生物”，例如药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物、多晶型物、前药、立体异构体、几何异构体、互变异构体、活性代谢物等。优选地，衍生物包括前药和活性代谢物。此外，各种“活性药物成分及其衍生物”描述于各种文献文章、专利和公开的专利申请中并且为本领域技术人员所熟知。
58.在某些实施方案中，至少一种活性药物成分可以包括一种或多种合适的化合物，这些化合物来自诸如抗微生物剂(如抗病毒剂或抗生素)、β2肾上腺素能受体激动剂、类固醇、非甾体抗炎化合物、毒蕈碱拮抗剂等类别。在某些实施方案中，本文公开的药学上可接受的流体可以包括抗病毒化合物，其具有针对冠状病毒、流感等的特异性或一般功效以解决和治疗特定病原体感染。抗病毒活性药物成分的非限制性实例包括一种或多种选自以下的化合物：金刚烷胺(amantadine)、洛匹那韦(lopinavir)、线卫和依奎韦(linebacker and equivir)、阿比朵尔(arbidol)、纳米杀病毒剂(nanoviricide)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favipiravir)、奥司他韦利巴韦林(oseltamivir ribavirin)、莫努拉韦(molnupiravir)及其衍生物以及前述的组合。在某些情况下，抗病毒活性药物成分可以以允许通过吸入给药或其他合适的给药方式直接或即时接触患者呼吸道的至少一部分的形式存在。不受任何理论的束缚，据信诸如莫努拉韦的材料可以作为前药存在，其可以被肺中的酯酶转化为其活性代谢物。与施用的药学上可接受的流体组合，与有此需要的患者的呼吸道的至少一部分接触，从而提高生物利用度和/或消除通过其他方法施用的材料的一种或多种副作用。
59.还可以考虑，根据需要或要求，抗病毒药物可以作为使用方案或治疗方案的一部分施用。口服或静脉内施用的抗病毒剂例如神经氨酸酶抑制剂、cap依赖性核酸内切酶抑制剂等可以包括在使用方案或治疗方案中。
60.在某些实施方案中，本文公开的药学上可接受的流体可以包括抗病毒化合物，其具有针对冠状病毒、流感等的特异性或一般功效以解决和治疗特定病原体感染。此类抗病毒化合物的非限制性实例包括瑞德西韦、莫努拉韦等。本公开考虑了将此类材料与本文公开的药学上可接受的流体适当地组合使用，如高危人群，例如患有慢性病或公认的并发症的患者，用于在接触后或常规情况下预防性地使用。本公开还考虑在确诊后向有症状或无症状个体施用或使用此类材料并与本文公开的药学上可接受的流体适当组合。不受任何理论的束缚，据信，所公开的组合的治疗或使用可以提供有效的治疗方案来解决呼吸道疾病，包括但不限于sars-cov-2、流感等。
61.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括至少一种β2肾上腺素能受体激动剂活性药物成分。合适的β2肾上腺素能受体激动剂可以是那些可以通过吸入或其他引入方法而与患者呼吸道的至少一个区域接触来给药的药物。不受任何理论的束缚，据信所采用的β2肾上腺素能受体激动剂可引起局部平滑肌扩张，从而导致支气管通道扩张。可用于本文公开的药学上可接受的流体中的β2肾上腺素能受体激动剂的非限制性实例可以包括比托特罗(bitolterol)、非诺特罗(fenoterol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、利托君(ritodrine)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(albuterol)、阿莫特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗
(clenbuterol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、阿贝特罗(abediterol)、卡莫特罗(carmoterol)、茚达特罗(indacaterol)、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)、异克舒林(isoxsuprine)、马布特罗(mabuterol)、齐帕特罗(zilpaterol)及其混合物。
62.可以考虑在某些情况下，β2肾上腺素能受体激动剂可以在组合物中与药学上可接受的流体一起施用。还可以考虑β2肾上腺素能受体激动剂可以与本文公开的药学上可接受的流体共同施用。
63.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括至少一种类固醇药物，其选自以下化合物：例如倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)及其组合。可以考虑在某些情况下，类固醇可以在组合物中与药学上可接受的液体一起施用。还可以考虑类固醇可以与本文公开的药学上可接受的流体共同施用。
64.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括至少一种可吸入的非甾体药物，例如选自以下化合物：例如偏亚硫酸氢盐、腺苷、l-阿司匹林、吲哚美辛及其组合。
65.可以考虑在某些情况下，非甾体药物可以在组合物中与药学上可接受的流体一起施用。还可以考虑非甾体药物可以与本文公开的药学上可接受的流体共同施用。
66.在某些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂可以是一种或多种选自阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵和异丙托溴铵等的化合物。
67.本文公开的方法可以作为独立的治疗方案使用，或者可以与适合解决和治疗特定呼吸道感染的其他治疗方案组合使用。该方法也可以单独使用或与一种或多种程序组合使用，这些程序可以预防性地用于降低或减少个体在暴露之后但在症状发作之前的风险或症状。还可以考虑本文公开的方法可用作患有呼吸道感染并发症或次优结果风险的个体的独立治疗方案。此类个体的非限制性实例包括免疫系统受损、肺功能受损、心脏疑难问题以及共存病态如年龄、体重(肥胖)等。
68.本文所公开的方法还可以包括施用包含次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物以与患者呼吸道的至少一个区域接触的步骤。次氯酸、过氧化氢及其混合物的施用可以在使至少一剂量的药学上可接受的流体与患者呼吸道的至少一个区域接触的步骤之前或同时进行。在某些实施方案中，可以考虑包含次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物可以与本文公开的药学上可接受的流体材料共同施用。根据需要或要求，分散的包含次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物可被配置或调整大小以接触与药学上可接受的流体材料相同的呼吸道区域或不同区域。
69.在某些实施方案中，药学上可接受的流体可以包括通过包括以下步骤的方法产生的化合物：使一定体积的液体形式的浓无机酸与无机氢氧化物在反应容器中接触，其中该液体形式的浓无机酸的摩尔浓度至少为7、密度为22
°
至70
°
波美度、比重在1.18和1.93之间，该无机氢氧化物存在的体积足以产生以沉淀物、悬浮固体、胶悬体中至少一种形式存在于所得组合物中的固体材料；从所得液体材料中去除固体材料，其中所得材料为摩尔浓度为200至150m的粘性材料。
70.可以通过将合适的无机氢氧化物添加到合适的无机酸中来形成通过本文公开的方法生产的组合物。无机酸的密度可以为22
°
至70
°
波美度；比重在1.18和1.93之间。在某些实施例中，可以考虑无机酸的密度在50
°
和67
°
波美度之间；比重在1.53和1.85之间。无机酸可以是单原子酸或多原子酸。
71.所述方法中使用的无机酸可以是均质的，也可以是符合规定参数的各种酸化合物的混合物。还可以考虑酸可以是包括落在预期参数之外的一种或多种酸化合物但它们与其他材料组合将提供指定范围内的平均酸组成值。所使用的一种或多种无机酸可以具有任何合适的等级或纯度。在某些情况下，技术级和/或食品级材料可以成功地用于各种应用。
72.在制备本文的产物时，无机酸可以以任何合适的体积以液体形式容纳在任何合适的反应容器中。在各种实施例中，可以考虑反应容器可以是合适体积的非反应性烧杯。所用的酸的体积可以小至50毫升。更大体积(包括5000加仑或更大)也被认为在本公开的范围内。
73.所用的无机酸可以在反应容器中保持在合适的温度下，例如环境温度或周围温度。在本公开的范围内，初始无机酸可以保持在大约23℃和大约70℃之间的范围内。然而，也可以使用15
°
至约40℃范围内的较低温度。
74.通过合适的方式搅拌无机酸以赋予大约0.5hp至3hp的机械能，在该方法的某些应用中，采用赋予1至2.5hp的机械能的搅拌水平。可以通过多种合适的机械装置进行搅拌，包括但不限于直流伺服驱动、电动叶轮、磁力搅拌器、化学感应器等。
75.搅拌可以在氢氧化物添加之前的一个时间间隔开始，并且可以在氢氧化物引入步骤的至少一部分期间持续一段时间。
76.在本文公开的方法中，选择的酸材料可以是平均摩尔浓度(m)至少为7或更高的浓酸。在某些程序中，平均摩尔浓度至少为10以上；平均摩尔浓度在7和10之间，在某些应用中很有用。所选用的酸材料可以作为纯液体、液体浆液存在或以基本上浓缩形式作为溶解酸的水溶液存在。
77.合适的酸材料可以是水性或非水性物质。合适的酸材料的非限制性实例可以包括以下一种或多种：盐酸、硝酸、磷酸、氯酸、高氯酸、铬酸、硫酸、高锰酸、溴酸、氢溴酸、氢氟酸、碘酸、氟硼酸、氟硅酸、氟钛酸。
78.在某些实施例中，所用一定体积的液体浓强酸可以是比重在55
°
和67
°
波美度之间的硫酸。可将该材料置于反应容器中并在16
°
和70℃之间的温度下进行机械搅拌。
79.在所公开的方法的某些特定应用中，可以将测量的、一定量的合适的氢氧化物材料添加到以测量的、一定量的存在于非反应性容器中的搅拌酸中，例如浓硫酸。添加的氢氧化物的量将足以产生作为沉淀物和/或悬浮固体或胶悬体存在于组合物中的固体材料。使用的氢氧化物材料可以是水溶性或部分水溶性无机氢氧化物。用于本文所公开的方法中的部分水溶性氢氧化物通常是那些与加入它们的酸物质表现出混溶性的氢氧化物。合适的部分水溶性无机氢氧化物的非限制性实例是那些在相关酸中表现出至少50％混溶性的无机氢氧化物。无机氢氧化物可以是无水的或水合的。
80.水溶性无机氢氧化物的非限制性实例包括单独的水溶性碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物和稀土氢氧化物，或其组合。其他氢氧化物也被认为在本公开的范围内。术语“水溶性”连同将使用的氢氧化物材料定义为在标准温度和压力下在水中表现出75％或更
高的溶解特性的材料。通常使用的氢氧化物是可以引入酸材料中的液体材料。氢氧化物可以作为真溶液、悬浮液或超饱和浆液引入。在某些实施方案中，可以考虑无机氢氧化物在水溶液中的浓度可取决于引入它的相关酸的浓度。氢氧化物材料的合适浓度的非限制性实例是氢氧化物浓度大于5摩尔材料的5％至50％。
81.合适的氢氧化物材料包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化镁和/或氢氧化银。当使用无机氢氧化物溶液时，无机氢氧化物的浓度可为5摩尔材料的5至50％，在某些应用中使用的浓度为5至20％。在某些过程中，无机氢氧化物材料可以是合适水溶液中的氢氧化钙，例如以熟石灰形式存在。
82.在所公开的方法中，液体或流体形式的无机氢氧化物在规定的时间间隔内以一个或多个计量体积被引入到搅拌的酸材料中以提供规定的共振时间。该过程中的共振时间被认为是促进和提供如本文所公开的水合氢离子材料在其中发展的环境所必需的时间间隔。本文公开的方法中采用的共振时间间隔通常为12至120小时，共振时间间隔为24至72小时，并且在某些应用中使用其中的增量。
83.在该方法的各种应用中，无机氢氧化物以多个计量体积在搅拌体积的上表面处被引入到酸中。通常，在共振时间间隔内无机氢氧化物材料的总量将作为多个测量部分引入。在许多情况下采用前置计量添加。如本文所用的术语“前置计量添加”被认为是指添加总氢氧化物体积，其中较大部分在共振时间的初始部分添加。所需共振时间的初始百分比-被认为是在总共振时间的前25％到50％。
84.应当理解，添加的每个计量体积的比例可以相等或可以基于诸如外部工艺条件、原位工艺条件、具体材料特性等的非限制性因素而变化。预期计量体积的数量可以为3到12。在所公开的方法的某些应用中，每个计量体积的添加之间的间隔可以为5到60分钟。在某些应用中，实际添加间隔可以为60分钟到5小时。
85.在该方法的某些应用中，将100毫升每体积5％重量的氢氧化钙材料加入到50毫升66
°
波美度的浓硫酸中，以每分钟2毫升的速度递增5次，有或没有掺杂物。将氢氧化物材料添加到硫酸中产生的材料液体浊度增加。液体浊度增加表明硫酸钙固体形成沉淀。所产生的硫酸钙可以以与持续添加氢氧化物相协调的方式除去，以提供悬浮和溶解固体的协调浓度。
86.不受任何理论的束缚，据信以本文定义的方式将氢氧化钙添加到硫酸中可消耗初始氢质子或与硫酸相关的质子，导致氢质子氧化，使得所讨论的质子不会像添加氢氧化物时通常预期的那样脱气。相反，一个或多个质子与液体材料中存在的离子水分子成分重新结合。
87.在期望时或需要时，在经过所定义的合适共振时间后，将所得材料置于大于2000高斯的非双极磁场中；在某些应用中，使用大于200万高斯的磁场。预期在某些情况下可以使用10000到200万高斯的磁场。可以通过各种合适的方式产生磁场。在wurzburger的美国专利7,122,269中可以找到合适的磁场发生器的非限制性示例，其说明书通过引用并入本文。
88.可以通过任何合适的方式去除在该过程中产生的并作为沉淀物或悬浮固体存在的固体材料。此类去除手段包括但不限于以下：重量分析、强制过滤、离心、反渗透等。
89.通过所公开的方法生产的材料可以作为耐贮存的粘性液体存在，据信当储存在环
境温度和50至75％的相对湿度时，该液体可稳定至少一年。物质的稳定电解质组合物可直接用于各种最终用途应用。物质的稳定电解质组合物可以具有1.87至1.78摩尔的材料，其含有总摩尔数8至9％的非带电平衡酸质子。在某些实施方案中，液体材料可含有总摩尔数的4％至9％的带电平衡的酸质子；总摩尔数的5％至9％的带电平衡酸；总摩尔数的6％至9％的带电平衡酸；总摩尔数的7％至9％的带电平衡酸；总摩尔数的8％至9％的带电平衡酸。
90.预期得到的材料可以适当地进一步纯化并且可以用作如本文所公开的药学上可接受的材料溶液中的液体材料。根据需要或要求对所得材料进行进一步加工也在本公开的范围内。这种处理的非限制性示例可以包括使所得流体经受合适的一个或多个磁场。
91.在某些实施例中，所得液体材料可经受值大于2000高斯的非双极磁场；在某些应用中使用大于200万高斯的磁场。预期在某些情况下可以使用10000高斯到200万高斯的磁场。其他合适的范围包括：10000高斯到20000高斯；10000高斯到30000高斯；10000高斯到40000高斯；10000高斯到50000高斯；10000高斯到60000高斯；10000高斯到70000高斯；10000高斯到80000高斯；10000高斯到90000高斯；10000高斯到100000高斯；50000高斯到100000高斯；50000高斯到150000高斯；50000高斯到200000高斯；50000高斯到250000高斯；100000高斯到200000高斯；100000高斯到250000高斯；100000高斯到300000高斯；100000高斯到350000高斯；100000高斯到400000高斯；100000高斯到450000高斯；100000高斯到500000高斯；250000高斯到300000高斯；250000高斯到400000高斯；250000高斯到500000高斯；500000高斯到600000高斯；500000到700000高斯；500000高斯到800000高斯；500000高斯到900000高斯；500000高斯到1000000高斯；750000高斯到1100000高斯；750000高斯到1200000高斯；750000高斯到1250000高斯；1000000高斯到1100000高斯；1100000高斯到1200000高斯；1200000高斯到1300000高斯；1300000高斯到1400000高斯；1400000高斯到1500000高斯；1500000高斯到1600000高斯；1600000高斯到1700000高斯；1800000高斯到1900000高斯；1900000高斯到2000000高斯。可以通过各种合适的方式产生磁场。可以在wurzburger的美国专利7,122,269中找到合适的磁场发生器的非限制性示例，其说明书通过引用并入本文。
92.当通过氢库仑法和通过ftir光谱分析进行滴定测量时，通过本文公开的方法生产的材料具有200至150m强度的摩尔浓度，并且在某些情况下具有187至178m强度。该材料的重量范围大于1.15；在某些情况下范围大于1.9。分析表明，与1摩尔水中所含的氢相比，该材料每立方毫升可产生高达1300体积倍的正氢。
93.可以将通过该方法生产的材料引入水中以生产本文所用的组合物。在某些实施例中，预期所产生的使用溶液将包含0.5体积％到10体积％的该生产物。在某些实施例中，治疗材料将包括0.5到8体积％；0.5到7体积％；0.5到6体积％；0.5到5体积％；0.5体积％；0.5到4体积％；0.5到3体积％；0.5到2体积％；0.5到1体积％；1到10体积％；1到8体积％；1到7体积％；1到6体积％；1到5体积％；1体积％；1到4体积％；1到3体积％；1到2体积％；2到10体积％；2到8体积％；2到7体积％；2到6体积％；2到5体积％；2到4体积％；2到3体积％；2到10体积％；2到8体积％；2到7体积％；2到6体积％；2到5体积％；2到4体积％；2到3体积％。
94.不受任何理论的束缚，据信本文所公开的方法可以产生诸如具有以下通式组分：
其中x是≥3的奇数；y是1到20之间的整数；并且z是来自第14至17族的具有-1和-3之间的电荷的单原子离子或具有-1和-3之间的电荷的多原子离子之一。
95.在本文公开的组分中，可用作z的单原子成分包括第17族的卤化物，例如氟化物、氯化物、碘化物和溴化物；第15族材料，如氮化物、磷化物等；第16族材料，如氧化物、硫化物等。多原子成分包括碳酸盐、碳酸氢盐、铬酸盐、氰化物、氮化物、硝酸盐、高锰酸盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、亚氯酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐、亚溴酸盐、溴酸盐、碘化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐。可以预期物质的组合物可以由以上所列材料中的一种组成，或者可以是所列化合物中的一种或多种的组合。
96.还可以预期的是，在某些实施例中，x是3到9的整数，其中x在一些实施例中是3到6的整数。
97.在某些实施例中，y是1到10的整数；而在其他实施例中，y是1到5的整数。
98.在某些实施例中，x是3到12的奇数；y是1到20的整数；并且z是第14至17族的具有-1和-3之间的电荷值的单原子离子或具有-1和-3之间的电荷的多原子离子之一，如上所述，一些实施方案中x是3到9的整数并且y是1到5的整数。
99.当存在时，如本文所公开的离子络合物被认为是稳定的，并且在为产生离子络合物而产生的环境存在的情况下可能能够起到供氧体的作用。该材料可具有任何合适的结构和溶剂化作用，其通常是稳定的并且能够起到供氧体的作用。所得溶液的特定实施方案将包括一定浓度的如下式所示的离子：其中x是≥3的奇数。
100.可以预期如本文公开的化合物的离子形式存在于独特的离子络合物中，其在每个单独的离子络合物中具有七个以上的氢原子，其在本公开中被称为水合氢离子络合物。如本文所用，术语“水合氢离子络合物”可以广义地定义为围绕阳离子h
xox-1
+的分子簇，其中x是大于或等于3的整数。水合氢离子络合物可包括至少四个额外的氢分子和化学计量比例的氧分子与其复合作为水分子。因此，可用于本文方法的水合氢离子络合物的非限制性实例的通式表示可由下式描述：其中x是3或更大的奇数；y是1到20的整数，在某些实施例中y是3到9的整数。
101.在本文公开的各种实施方案中，可以预期至少一部分水合氢离子络合物将作为具有下式的水合氢离子的溶剂化结构存在：h5+xo
2y
+其中x是1到4的整数；并且y是0到2的整数。
102.在这样的结构中，核被多个h2o分子质子化。可以预期如本文公开的物质组合物中存在的水合氢络合物可以作为eigen络合物阳离子、zundel络合物阳离子或这两种的混合物而存在。eigen溶剂化结构可以为在h9o4+结构的中心具有水合氢离子，水合氢络合物与三个相邻的水分子牢固结合。zundel溶剂化络合物可以是h5o2+络合物，其中质子由两个水分子平均分配。溶剂化配合物通常以eigen溶剂化结构和zundel溶剂化结构之间的平衡存在。迄今为止，各溶剂化结构络合物普遍以平衡态存在，有利于zundel溶剂化结构。
103.本公开至少部分基于这样的意外发现，即可以生产稳定的材料，其中水合氢离子以平衡状态存在有利于eigen络合物。本公开还基于以下意外发现，即工艺流中eigen络合物浓度的增加可以提供一类新型增强型供氧体氧鎓材料。
104.在某些实施例中，如本文所公开的工艺流可具有1.2比1到15比1的eigen溶剂化态与zundel溶剂化态之比；在其他实施例中，比例为1.2比1到5比1。
105.如本文所公开的新型增强型氧供体氧鎓材料一般可描述为用过量质子离子缓冲的热力学稳定的水性酸溶液。在某些实施方案中，过量的质子离子可以是10％到50％过量的氢离子，如通过游离氢含量所测量的。
106.在某些实施例中，物质组合物可具有以下化学结构：其中x是3到11的奇数；y是1到10的整数；并且z是多原子离子或单原子离子。
107.多原子离子可衍生自衍生自能够提供一个或更多质子的酸的离子。相关的酸可以是在23℃时pka值≥1.7的酸。使用的离子可以是带+2或更大电荷的离子。这种离子的非限制性实例包括硫酸根、碳酸根、磷酸根、草酸根、铬酸根、重铬酸根、焦磷酸根及其混合物。在某些实施例中，可以预期多原子离子可衍生自包含多原子离子混合物的混合物，其中所述多原子离子混合物包含衍生自具有pka值≤1.7的酸的离子。
108.在某些实施方案中，该化合物由以下至少一种化学计量平衡的化学组成组成：氢(1+),三水-μ3-氧代三硫酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三碳酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三磷酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三草酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三铬酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三重铬酸盐(1:1)；氢(1+),三水-μ3-氧代三焦磷酸盐(1:1)及其与水的混合物。
109.在期望时或需要时，可将药学上可接受的流体材料雾化、气溶胶化、制成颗粒以促进施用。流体材料的施用可以通过直接施用如擦拭、喷雾、冲洗、浸没等来完成。还可以在期望时或需要时，可以通过吸入方式来施用气溶胶化材料或雾化材料。
110.当构成药学上可接受的流体的各种材料被气溶胶化或雾化时，药学上可接受的流体材料可被加工成具有适于吸入摄取的尺寸的液滴。合适的液滴尺寸的非限制性例子包括：液滴尺寸范围为0.1到20μm；0.1到18μm；0.1到17μm；0.1到16μm；0.1到15μm；0.1到14μm；0.1到13μm；0.1到12μm；0.1到12μm；0.1到11μm；0.1到10μm；0.1到9μm；0.1到8μm；0.1到7μm；
0.1到6μm；0.1到5μm；0.1到4μm；0.1到3μm；0.1到2μm；0.1到1μm；0.1到0.5μm；0.5到20μm；0.5到18μm；0.5到17μm；0.5到16μm；0.5到15μm；0.5到14μm；0.5到13μm；0.5到12μm；0.5到12μm；0.5到11μm；0.5到10μm；0.5到9μm；0.5到8μm；0.5到7μm；0.5到6μm；0.5到5μm；0.5到4μm；0.5到3μm；0.5到2μm；0.5到1μm；1到20μm；1到18μm；1到17μm；1到16μm；1到15μm；1到14μm；1到13μm；1到12μm；1到11μm；1到10μm；1到9μm；1到8μm；1到7μm；1到6μm；1到5μm；1到4μm；1到3μm；1到2μm；2到20μm；2到18μm；2到17μm；2到16μm；2到15μm；2到14μm；2到13μm；2到12μm；2到11μm；2到10μm；2到9μm；2到8μm；2到7μm；2到6μm；2到5μm；2到4μm；2到3μm。
111.在期望时或需要时，可以基于酸化合物的药效学和/或药代动力学来选择所使用的酸化合物。在某些实施例中，低ph抗微生物吸入剂构成药学上可接受的流体材料，由于该其理想的药效学和药代动力学，可以包括稀硫酸制剂。据信，硫酸材料会发生氧化还原反应，产生质子(h+)，被粘膜吸收，而硫酸根阴离子会非特异性地生物分布到周围组织中，以便立即清除。除非暴露过度，否则身体电解质池中的阴离子分布被认为可以忽略不计。不受任何理论的束缚，据信硫酸的效果是h+离子导致的结果(h+的局部沉积，ph变化)而不是硫酸根离子的作用。预计硫酸本身不会被吸收或分布到全身。酸会迅速解离，阴离子会进入体内电解质池，不会发挥特定的毒理作用。(参见oecd sids sulfuric acid，2001，unep publications，pl02)。因此，吸入稀释的硫酸气溶胶没有全身影响或影响很小，唯一的影响是呼吸系统表面的局部影响。
112.释放的质子的局部作用可以灭活病毒和其他以肺上皮粘膜表层和内皮粘膜表层为目标的病原体。根据体外悬浮试验，治疗浓度(～1.7ph)下的稀硫酸可在1分钟内提供灭活和/或降低人类冠状病毒浓度的功效。
113.在建议的暴露浓度下，产生的质子水平未显示出对人体细胞和肺血管系统的毒性，这可能是由于高度缓冲的组织微环境对这种空间ph值的短期变化具有鲁棒性。在良好实验室规范(glp)准则下进行的急性组织毒性和细胞毒性研究证实了这一点。
114.吸入的无机酸(例如本公开中预期的浓度的硫酸)在近端肺结构内快速解离，硫酸根离子吸收到血流中。dahl研究了
35
s放射性标记硫酸在大鼠、豚鼠和狗体内的吸收，揭示大鼠和豚鼠动物模型具有非常相似的pk/pd参数，分别为170秒和230秒
35
s半衰期。狗研究中
35
s放射性标记硫酸的半衰期因具体的呼吸系统给药部位而异。深肺硫酸给药表现出与大鼠和豚鼠相似的2-3分钟半衰期。给药至支气管和鼻窦腔内较高区域的半衰期明显更长，(参见dahl,clearance of sulfuric acid-introduced 35
s from the respiratory tracks of rats,guinea pigs and dogs following inhalation or instillation,fundamental and applied toxicology3:293-297(1983))。
115.这种治疗性吸入剂在外周肺组织中显示出抗病毒治疗潜力，其半衰期约为2-3分钟，直至被吸收。尽管没有直接测量呼吸系统内的硫酸中和作用，但先前的体外研究预测病毒、细菌和真菌的复制在1分钟内受到抑制。
116.本文还公开了一种用于治疗或预防呼吸道疾病的套件，其包括至少一个容器，用于将药学上可接受的流体施用到有需要的患者的呼吸道中，该容器可连接至呼吸输送装置，并具有至少一个腔室。该至少一个腔室容纳至少一剂量的本文公开的药学上可接受的流体。该药学上可接受的流体包括液体载体和至少一种酸化合物，其中药学上可接受的流体具有小于3.0的ph和用于将药学上可接受的流体施用到有需要的患者的呼吸道中的容
器。
117.该套件还可以包括用于将药学上可接受的流体施用到有需要的患者的至少一部分呼吸道的装置。用于将药学上可接受的流体施用到有需要的患者的至少一部分呼吸道的合适装置的非限制性实例可以包括吸入器、定量吸入器、雾化器(如pari雾化器)等装置。施用装置可以包括至少一种以汽化、原子化或雾化状态递送流体的机构。本文使用的术语“雾化器”是一种药物递送装置，用于以可吸入肺部的形式施用药物，使用氧气、压缩空气、超声功率等将溶液分解成小的气溶胶液滴。可用于分配本文公开的药学上可接受的流体的雾化器的非限制性实例可以是喷射雾化器、软雾吸入器、超声雾化器等。pari雾化器是可商购的pari呼吸设备公司(midlothian va)。
118.该套件还可以包括合适的面罩或口腔插入物以将材料引导到患者的口腔和/或鼻腔中。
119.本文还公开了一种呼吸吸入装置，其包括具有至少一个内腔的储液器和与该储液器流体连通的分配器。容器包括容纳在至少一个内腔中的本文公开的药学上可接受的流体。
120.呼吸吸入装置还包括与储液器流体连通的分配器，该分配器被配置为从所述储液器分配一定量的药学上可接受的流体以与患有呼吸道疾病的患者的至少一部分呼吸道可吸入接触药学上可接受的流体以平均质量直径在0.5和5.0微米之间的液滴尺寸分配。在某些实施例中，分配器可以包括合适的管道和出口构件。在某些实施例中，出口构件可配置为可拆卸地安装到患者的面罩，或可拆卸地插入患者口中的管状构件。其他递送构件可以包括鼻插管等。
121.呼吸道疾病可以是病毒病原体、细菌病原体、真菌病原体中的至少一种，例如病毒病原体，例如冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒中的一种。在某些实施方案中，病毒病原体可以是选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物的β冠状病毒。
122.为了进一步说明本发明，提供以下实施例。实施例用于说明目的，不应被认为是对本公开内容的限制。实施例1
123.用于抗微生物吸入治疗的各种成分的安全性评价
124.通过将药学上可接受的等级的硫酸与水混合以提供以下实施例中所示的各种值的ph，从而制备由根据本公开的药学上可接受的流体组成的抗微生物呼吸吸入剂。
125.1.目的：使用稀硫酸和低浓度钙的药学上可接受的液体制剂制成的低ph值抗微生物呼吸吸入剂通过先在动物以及稍后在人体中进行的急性毒性研究来测试其体内安全性。还进行了体外细胞毒性试验。
126.使用稀硫酸对人类冠状病毒进行体外悬浮试验，用于帮助确定在1分钟时表现出体外功效所需的最低浓度。1分钟悬浮试验被认为是最具代表性的体外试验，用于模拟基于先前讨论的药代动力学的体内功效。考虑到患者的恢复情况，同时最大限度地降低有效浓度和潜在的患者风险，选择1log或90％的功效目标。在本公开中描述的一种预期的给药方法中，通过雾化器吸入将材料给药至需要其的患者。预期使用吸入方法(例如雾化器给药)的患者将持续数分钟以特定浓度连续吸入包含如本文公开的药学上可接受的流体的治疗
材料，可能每天多次可能持续多天，连续地吸入或以一系列不连续的剂量间隔进行。因此，体外病原体负荷的任何减少都可能在体内复合，以在治疗期间实现更高的功效。因此，据信，在本文所讨论的测试中证明的低于1log的体外功效在如本文所述的施用时可提供可接受的体内功效。
127.结果表明，在ph 1.61下，硫酸在1分钟内显示出0.75 1og(82.11％)的体外悬浮功效。选择了一种稍弱且更保守的ph 1.72(0.12％)硫酸配方来减少病毒载量并帮助患者从covid-19中恢复。
128.2.体内急性毒性：_使用比根据本公开制备的吸入治疗剂浓度高50倍的硫酸溶液制剂进行glp报告急性毒性研究。这些研究包括急性吸入毒性、急性口服毒性、急性皮肤毒性、皮肤敏感性、眼睛敏感性和局部淋巴结试验(llna)。
129.所有六项急性毒性研究都表明，50x浓度版本的治疗性吸入制剂几乎没有毒性。由于这是一种呼吸道吸入剂，因此急性吸入毒性研究尤为重要。对5只雄性和5只雌性大鼠进行了这项研究，显示给药后呼吸不规则，但所有10只大鼠都康复了。结果汇总在表1中。表1急性吸入毒性和临床试验剂量比较1-glp急性毒性研究2-pari lc star雾化器说明https://www.pari.com/us/products/nebulizers-cups-us/lc-star-reusable-nebulizer-us/(检索于2021年10月15日)
130.含有5.2％硫酸的50x浓度制剂没有表现出急性吸入毒性，而更稀释的0.12％浓度表现出对人类冠状病毒的体外功效，表明这种材料将表现出对由人类冠状病毒引起的呼吸道感染的功效，包括但不限于sars-cov-2等β冠状病毒，鼓励进一步研究用作潜在的抗微生物呼吸吸入剂，以及首次人体临床试验。
131.3.体外细胞毒性：根据iso 10993-5使用4种不同浓度对l929小鼠细胞系进行glp细胞毒性测定，结果汇总在表2中。包括治疗浓度250％在内的所有四种浓度都没有显示出生物反应性0级—样本周围或下方没有可检测区域。表2细胞毒性研究结果硫酸％相对治疗浓度测试结果细胞毒性等级0.30％2.5x无生物反应性0级0.24％2.0x无生物反应性0级0.18％1.5x无生物反应性0级0.12％1x无生物反应性0级
实施例2-17
132.为了评估各种酸化合物和组合的抗微生物功效，评估了本公开范围内的各种潜在的药学上可接受的流体制剂以确定针对常见病毒、细菌和真菌病原体的抗微生物功效。这些研究均由通过iso 17025认证且符合glp标准的实验室进行。这些体外测试遵循astm(美国测试与材料协会)标准的抗微生物功效悬浮测试。基于先前描述的药代动力学，所有测试均以1分钟的接触时间进行。各种提出的抗微生物吸入治疗剂对耐抗生素微生物的功效
133.目的：对耐抗生素的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌进行了第一组体外功效试验。最初选择这两种抗生素耐药菌株是因为这些病原体代表两大类细菌。金黄色葡萄球菌为革兰氏阳性，铜绿假单胞菌为革兰氏阴性。每种病原体的抗生素耐药菌株被认为是一些最致命的呼吸道细菌菌株，治疗选择有限。
134.结果：这些测试的结果如表3所示。表3硫酸对耐抗生素的金黄色葡萄球菌(mrsa)和铜绿假单胞菌的功效 制剂病原体原样ph应用ph功效log功效％2实施例76金黄色葡萄球菌1.81.90.0919.41％3实施例76金黄色葡萄球菌3.03.10.037.65％4硫酸金黄色葡萄球菌1.81.90.0051.18％5硫酸金黄色葡萄球菌3.03.10.0918.24％6硫酸+钙金黄色葡萄球菌1.81.90.036.47％7硫酸+钙金黄色葡萄球菌3.03.10.0510.59％8硫酸+沙丁胺醇金黄色葡萄球菌1.81.90.0715.29％9硫酸+沙丁胺醇金黄色葡萄球菌3.03.10.1427.06％10实施例76金黄色葡萄球菌1.81.93.5199.97％11实施例76铜绿假单胞菌3.03.1未减少未减少12硫酸铜绿假单胞菌1.81.94.4699.997％13硫酸铜绿假单胞菌3.03.10.0511.07％14硫酸+钙铜绿假单胞菌1.81.94.1699.99％15硫酸+钙铜绿假单胞菌3.03.1未减少未减少16硫酸+沙丁胺醇铜绿假单胞菌1.81.9》4.46》99.997％17硫酸+沙丁胺醇铜绿假单胞菌3.03.10.0061.38％测试条件：根据astm e2315进行测试，1分钟，无污染，非glp，单复制测试细菌：金黄色葡萄球菌atcc(mrsa)33591和铜绿假单胞菌atcc baa-2801*根据实施例76中概述的程序制备的材料
135.原样ph值是测试实验室收到的测试材料的测量值。astm抗微生物测试程序将9份测试材料与1份含有病原体的介质混合。应用ph值是混合后的ph值，这是病原体看到的值。在这些测试持续1分钟后，测试材料被中和，病原体被计数并与对照组进行比较。
136.结论：在ph 1.9或3.1下，与这些评估所采用的降低1log的目标相比，没有一种制剂表现出对金黄色葡萄球菌的显着影响。所有ph 1.9的制剂都对抗生素耐药性铜绿假单胞
菌有效，但ph 3.1的制剂均未显示出达到规定目标水平的有效性。
137.为了研究已知api在用本文公开的组合物配制时的抗微生物作用，测试组合物的样品用沙丁胺醇配制，沙丁胺醇是一种经证实的呼吸道api，标准治疗浓度为0.0063m。结果汇总在表3中，表明经证实的api不会显着影响组合物的抗微生物功效。实施例18重新配制的沙丁胺醇吸入治疗剂对耐抗生素微生物的功效
138.目的：该比较实施例讨论了重新配制世界上最常见的呼吸吸入剂之一硫酸沙丁胺醇以提供新的抗微生物特性的潜力。沙丁胺醇通常与硫酸一起配制作为加合物，以提高活性沙丁胺醇成分的稳定性和保质期。硫酸沙丁胺醇已经使用了几十年而没有产生有害影响，包括经常被哮喘患者使用，哮喘患者是对呼吸道刺激物具有更高敏感性的患者群体。沙丁胺醇的ph值通常为3.5。
139.该组合物由硫酸和沙丁胺醇制剂组成，ph值为3.1，经过测试，其与硫酸沙丁胺醇商用制剂在低ph范围非常匹配，具有这种公认的治疗作用。
140.结果：现有的硫酸沙丁胺醇和施用的硫酸沙丁胺醇均未被确认具有任何抗微生物特性。进行的硫酸沙丁胺醇测试证实，硫酸沙丁胺醇在其最低治疗认可的ph值3.1下，对金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌没有任何疗效(以1分钟内病原体计数减少1log来确定)。
141.测试还表明，通过增加硫酸沙丁胺醇中硫酸的浓度，可对铜绿假单胞菌的抗生素耐药菌株产生新的抗微生物功效，如实施例16和实施例17中所概述。
142.结论：在所有呼吸道细菌感染中，耐多药铜绿假单胞菌的死亡率较高，尤其是在患有慢性呼吸道疾病(如囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病)的患者中。这些测试表明，广泛使用的硫酸沙丁胺醇治疗剂在与额外的硫酸一起重新配制时可以作为针对这种病原体的潜在治疗剂，并且可能对患有慢性呼吸道疾病的人群特别有用。实施例19-46各种酸抗微生物吸入治疗剂对肺炎链球菌的功效
143.目的：肺炎链球菌是细菌性肺炎、脑膜炎和败血症的主要原因，据估计在2015年导致全球约335000(240000-460000)名5岁以下儿童死亡。由于肺炎链球菌的流行和死亡率，针对这种常见病原体对多种酸制剂进行了测试，以确定哪些变量可能影响功效。进行测试的目的是确定使用各种酸制剂在1分钟内对抗肺炎链球菌达到1log(90％)功效所需的ph值。
144.结果：这些测试的结果显示在表4和表5中。表4评估的化合物标记化合物a硫酸b氢溴酸c异抗坏血酸d三氯乙酸e盐酸f苯磺酸g磷酸
h聚磷酸i羟基乙酸j一氯乙酸k三氟乙酸l天冬氨酸m谷氨酸n沙丁胺醇o乙醇p沙美特罗q环索奈德r维兰特罗s腺苷t钙u实施例74材料表5各种酸制剂对肺炎链球菌的功效
注意：所有成分均标准化至100％活性示出。所有原材料均为usp级。测试细菌：肺炎链球菌atcc 6303。根据astm e2315进行测试，1分钟，无污染，非glp，单一复制，microchem实验室*未发生中和。
145.结论：添加支气管扩张剂、类固醇和非甾体抗炎药等呼吸api不会显着改变疗效。这表明可以制备这些经证实的api的新制剂，为可能特别容易感染这些病原体的患者群体提供新的抗微生物特性。
146.测试了几种无机酸以确定有效的ph值以满足1log功效目标。发现硫酸的ph1.91(实施例24)满足该目标。同样，氢溴酸的ph值为1.90(实施例36)；盐酸(实施例35)的ph值约为1.87，和聚磷酸ph值为约1.85(实施例41)实现了该目标。
147.包括苯磺酸、三氯乙酸、羟基乙酸、一氯乙酸和三氟乙酸的更强的有机酸在ph 1.9
范围内表现出比无机酸更高的功效(实施例39和实施例42-44)。
148.单独使用时，较弱的有机酸通常无法达到功效所需的ph《2.0的范围。然而，这些较弱的有机酸可以与无机酸混合以满足所需的ph《2.0的范围，并且这些弱有机酸和无机酸的混合酸溶液在相同的ph水平下比单独的无机酸表现出更好的功效。
149.氨基酸是药学上可接受的弱有机酸，可以与更强的无机酸一起配制以提供更好的功效。两种酸性更强的氨基酸是天冬氨酸和谷氨酸。天冬氨酸或谷氨酸和盐酸在ph 1.98下的制剂表现出0.62-0.66log功效，而盐酸在相同ph水平下表现出显著的功效(实施例45、42和31)。将天冬氨酸或谷氨酸添加到无机酸(例如硫酸、盐酸和氢溴酸)中可以在较高ph值的配方中提供更好的功效，而有害影响更小。比较例1-乙酸
150.乙酸吸入已被提议作为非严重covid-19的潜在辅助疗法(参见l.pianta,acetic acid disinfection as a potential adjunctive therapy for non-severe covid-19,european archives of oto-rhino-laryngology,may 2020)。通过讨论功效和耐受性研究的结果来确定乙酸是否可以用作酸性抗微生物吸入治疗剂。研究表明，使用4％的浓度和ph 2.6，乙酸在硬表面上作为消毒剂对sars-cov-2病毒在1分钟内具有4log的功效(参见j.yoshimoto,virucidal effect of acetic acid and vinegar on sars-cov-2)。
151.在pianta研究中，29名患者吸入0.35％的乙酸作为羟氯喹的辅助治疗。通过将患者的脸放在蒸腾的酸溶液上并用布盖住头部和碗，即可吸入吸入剂。没有控制蒸汽雾气溶胶的大小和浓度。测得浓度为0.35％的乙酸的ph值约为2.98。浓度为0.35％的乙酸在ph值为3.0或更高时不太可能具有任何抗微生物作用。
152.对5名男性和5名女性健康志愿者进行了乙酸吸入耐受性研究。在浓度低至10ppm(0.001％)的水平下暴露于118分钟，会出现鼻子不适、灼痛、刺激或流鼻涕(参见l.ernstgard,acute effects of exposure to vapors of acetic acid human,toxicology letters 165(2006)22-30)。
153.结论：消毒剂功效研究、治疗性吸入研究和吸入耐受性研究均使用了具有不同ph值的不同浓度的乙酸，如表6所示。表6乙酸的浓度和ph值研究乙酸研究乙酸浓度(％)乙酸浓度(ppm)ph消毒剂4％400002.68抗微生物吸入剂0.35％3502.98吸入剂耐受性0.01％103.77
154.测得浓度为0.35％的乙酸的ph值约为2.98，测得浓度为0.01％的乙酸的ph值为3.77。
155.ph值为2.68的高浓度乙酸可以是灭活sars-cov-2病毒的有效消毒剂。在非常低的浓度下，ph值为3.77，乙酸会导致患者出现易激性问题。在抗微生物治疗研究中使用的ph 2.98浓度乙酸不太可能具有任何抗微生物作用。此外，如果持续使用这种浓度的乙酸，且雾密度(重量浓度)很大，预计会导致患者易激、易怒。
156.为了成为有效的酸性抗微生物制剂，该材料在治疗浓度下不会引起患者的耐受性问题。乙酸不符合患者耐受性标准。
157.虽然许多因素可能影响患者的耐受性，但据信患者耐受性较差的各种药学上可接受的酸，例如乙酸等有机酸，可以与一种或多种耐受性更强的酸或佐剂组合使用，以提供患者耐受性更强的药学上可接受的液体或组合物。实施例47-58对常见细菌和真菌呼吸道病原体的功效
158.目的：本研究的目的是确定硫酸对一系列常见革兰氏阴性菌和真菌呼吸道病原体的有效性。硫酸已被证明对铜绿假单胞菌和肺炎链球菌革兰氏阴性菌有效，但需要了解它对其他呼吸道病原体的有效性，以及在1分钟内达到1log功效所需的浓度(ph)。我们选择了另外三种细菌和三种真菌代表多种呼吸道病原体。
159.结果：结果汇总于表7中。表7硫酸组合物对常见细菌和真菌呼吸道病原体的功效 病原体原样ph应用ph功效log功效％47肺炎克雷伯菌1.8711.9875.22》99.99％48肺炎克雷伯菌2.1632.2790.8886.97％49流感嗜血杆菌1.8711.987》6.94》99.9999％50流感嗜血杆菌2.1632.279》6.94》99.9999％51土地分枝杆菌1.8711.9870.1224.56％52土地分枝杆菌2.1632.2790.025.56％53烟曲霉1.8711.9871.6697.83％54烟曲霉2.1632.2791.798.00％55小孢根霉1.8711.9871.7398.13％56小孢根霉2.1632.2791.7398.13％57新型隐球菌1.8711.9870.036.43％58新型隐球菌2.1632.2790.049.36％测试条件：根据astm e2315进行测试，1分钟，无污染，非glp，单复制测试细菌：肺炎克雷伯菌atcc 4532、流感嗜血杆菌atcc 8149、土地分枝杆菌atcc 15755测试真菌：烟曲霉atcc 36607、小孢根霉atcc 52807、新型隐球菌atcc 66031
160.结论：值得注意的是，ph 1.99的硫酸对肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌都非常有效。先前的研究表面，ph 1.9的硫酸对肺炎链球菌和抗生素耐药的铜绿假单胞菌有效。这四种细菌有时被认为是最常见的革兰氏阴性细菌性呼吸道病原体。这支持了这样一个结论，即ph 1.9以下的硫酸制剂对所有革兰氏阴性呼吸道细菌都有效，包括对抗生素敏感和抗生素耐药的细菌。
161.上述硫酸制剂对用作结核分枝杆菌的替代品的土地分枝杆菌的功效有限(0.121og/25％)。
162.ph 1.9的硫酸制剂对烟曲霉和小孢根霉有效，表面对某些形式的真菌有效。还注意到小孢根霉是一种产生孢子的真菌，这些结果似乎为杀死真菌孢子以及真菌活性形式的功效的结论提供支持。
实施例59硫酸和天冬氨酸联合吸入治疗剂对土地分枝杆菌的功效
163.目的：土地分枝杆菌被认为是结核分枝杆菌的替代品，结核分枝杆菌是世界上最致命的病原体之一。2015年，结核分枝杆菌导致140万人死亡，使其成为世界上最大的单一传染性病原体死因(在covid-19之前)。每年诊断出超过1000万新的结核病病例，其中耐多药感染的比例不断增加(参见forum of international respiratory societies.the global impact of respiratory disease-second edition.sheffield,european respiratory society,2017)。
164.结果：ph 1.99的硫酸制剂对土地分枝杆菌(m.terrae)表现出适度的功效(0.121og 24.56％)。即使体外功效一般，但由于连续给药的复合疗效，这种制剂也可能具有治疗效果。这可能对肺结核患者，尤其是抗生素耐药菌株患者有益。
165.无论是否添加天冬氨酸，ph值为1.6的高浓度硫酸制剂都能在1分钟内对土地分枝杆菌产生1log的功效。
166.结论：酸性抗微生物吸入疗法是解决全球结核病问题的一种前景广阔的新治疗方法。一种ph值为1.6的硫酸制剂，无论是否含有天门冬氨酸，似乎都很有前景，可单独使用，也可作为经证实的抗生素的辅助治疗剂使用。预计硫酸制剂对结核分枝杆菌的抗生素敏感和抗生素耐药菌株同样有效。
167.与一些结核病专利中已知具有显着副作用的抗生素疗法不同，本文公开的酸性抗微生物吸入剂疗法可能副作用极小或没有副作用，并且易于施用于大量患者群体。实施例60-67无机酸抗微生物吸入治疗剂对人类冠状病毒的功效
168.目的：covid-19是由sars-cov-2冠状病毒引起的全球大流行病。这些研究的目的是确定几种无机酸对人类冠状病毒的功效，并确定在1分钟内达到1log功效所需的ph值。
169.sars-cov-2是一种β冠状病毒。在这些研究中使用了α冠状病毒，因为这是测试实验室中可用的最接近的病毒。就本研究目的而言，α冠状病毒被认为可以代表sars-cov-2的疗效。
170.结果：这些研究的测试结果如表8所示。表8无机酸对人类冠状病毒的功效 制剂原样ph应用ph功效log功效％60硫酸1.7711.9670.568.38％61硫酸1.8652.061未减少未减少62硫酸1.9962.1920.2543.77％63硫酸2.0482.2440.2543.77％64盐酸1.7991.995未减少未减少65盐酸2.0382.2340.2543.77％66盐酸1.7521.9480.568.38％67盐酸2.0362.2320.2543.77％测试条件：根据astm e1052进行测试，1分钟，无污染，非glp，单复制
测试病毒：人类冠状病毒，229e株，atcc vr-740；甲型流感(h1n1)，a/pr/8/34毒株；鼻病毒37
171.使用的病毒培养基是emem(eagle最低必需培养基)，与细菌培养基相比，它在原样ph和应用ph之间提高ph值方面的作用更大。由于ph值增加较大，没有一种酸达到1log的功效目标。
172.emem包括具有显着缓冲能力的活mrc-5细胞。使用ph值较低的硫酸制剂重复对人类冠状病毒的功效试验，显示出1log的功效。
173.结论：经确定，还需要用较低的原样ph值进行更多的病毒试验。实施例68-79硫酸抗微生物吸入治疗剂对选定呼吸道病毒的功效
174.目的：对硫酸的抗微生物吸入剂浓度进行了针对人类冠状病毒、甲型流感病毒和鼻病毒的功效试验，以确定这些材料作为治疗吸入剂的有效性。
175.结果：这些研究的结果显示在表9中。表9硫酸对选定呼吸道病毒的功效 病原体原样ph应用ph功效log功效％68人类冠状病毒1.2731.6160.7582.11％69人类冠状病毒1.5421.7650.2543.77％70甲型流感病毒1.4111.657》5log》99.999％71甲型流感病毒1.6071.897》5log》99.999％72鼻病毒1.2581.469》4log》99.99％73鼻病毒1.4581.6》4log》99.99％测试条件：根据astm e1052进行测试，1分钟，无污染，非glp，单复制测试病毒：人类冠状病毒，229e株，atcc vr-740；甲型流感(h1n1)a/pr/8/34毒株；鼻病毒37
176.结论：ph值为1.62的硫酸制剂在1分钟内显示出0.75log或82.11％的功效，几乎达到了针对人类冠状病毒病原体的1log功效目标，预计对sars-cov-2冠状病毒也具有类似的功效。如前所述，由于雾化器治疗是连续吸入的，因此治疗期间的疗效与体外疗效结果是复合的。
177.首次人体临床试验选择了ph 1.72较低的硫酸配方，以进一步降低患者风险。
178.1.60的硫酸制剂显示出对甲型流感病毒的功效》4log。甲型流感是季节性流感的首要原因，对这种病毒的疗效可能表明对这种严重病原体的疗效。
179.ph 1.66和1.90的硫酸制剂显示出对鼻病毒的功效》2log。鼻病毒是人类最常见的病毒感染源，也是引起普通感冒的主要原因。对这种病毒的疗效可能表明对这种常见病原体的疗效。
180.冠状病毒、流感病毒和鼻病毒都是有荚膜的呼吸道病毒。这些测试表明，使用ph 1.6以下的硫酸配方对所有常见的有荚膜的呼吸道病毒的功效。基于这些结果，可以推断该制剂在吸入环境中对所有有荚膜的呼吸道病毒都有效。实施例74
181.为了测试包括根据本文公开的第0069至0108段所述方法制备的产品的药学上可接受的流体组合物的功效，将50毫升份的h2so4质量分数为98％、平均摩尔浓度(m)大于7，比重为66
°
波美度的浓硫酸液体置于非反应性容器中，将每个容器保持在25℃，通过磁力搅拌器搅拌，向液体提供1hp的机械能。
182.开始搅拌时，就将定量的氢氧化钠添加到每份搅拌的酸性材料的上表面。所用的氢氧化钠材料是5m氢氧化钙的20％水溶液，并在五小时的间隔内以每分钟2毫升的速率引入五个计量体积，提供24小时的共振时间。每个计量体积的引入间隔为30分钟。
183.向硫酸中加入氢氧化钙会产生浑浊，表明形成了硫酸钙固体。在该过程中允许固体周期性地沉淀，并且将沉淀物从与反应溶液的接触中移除。
184.在24小时共振时间结束后，将所得材料暴露于2400高斯的非双极磁场，导致产生可观察到的沉淀物和悬浮固体，间隔为2小时。将所得材料离心并强制过滤以分离沉淀物和悬浮固体。
185.收集样品以备将来使用。对测试样品进行fftir光谱分析并使用氢库仑滴定法进行滴定。样品材料的摩尔浓度范围为200到150m强度和187至178强度。该材料的重量范围大于1.15；在某些情况下范围大于1.9。该组合物是稳定的，并且具有1.87至1.78摩尔的材料，其中酸质子总摩尔数的8至9％的非带电平衡的质子。ftir分析表明该材料具有化学式氢(1+),三水-μ3-氧代三硫酸盐(1:1)。
186.将各样品在水中稀释以产生5体积％的产品，发现其货架稳定期至少为12至18个月。经测量，过量氢离子浓度大于15％，材料的ph值为1。
187.用蒸馏去离子水按四份水比一份材料的比例稀释5体积％，并包装在带滴管的2oz/60ml玻璃瓶中。
188.将每种材料样品4ml的等分试样引入相应的pari雾化器中，该雾化器设置为产生2.5μm的粒径，可以通过适当的雾化面罩，以10分钟的剂量间隔，施用给相应的受试者。一些受试者在吸入材料后会自述鼻塞，或肺部急性充血，但原因不明。
189.所有受试者都耐受吸入该材料。在72小时内每隔10分钟向报告鼻塞或肺部充血的受试者施用额外的材料，每天24小时内最多施用四次。约三分之二的人报告在最初的24小时间隔后鼻塞症状明显减轻，72小时后一些人的鼻塞症状缓解。实施例75
190.100名经pcr检测证实患有covid 19并出现各种呼吸系统症状(包括急性呼吸窘迫综合征(ards))的个人，每人通过雾化器接受2毫升剂量的治疗剂，每3至4小时一次，每天4次(每次治疗10分钟)，持续7天。为了评估本文公开的材料的功效，将受试者随机分配到将接受实施例76的组合物的a组(67人)，而33名条件和年龄匹配的受试者将接受生理盐水安慰剂。治疗将在确认covid 19后立即开始，并在治疗后14天、治疗完成后第3周和第4周以及治疗后第3个月进行随访。
191.用实施例74的组合物治疗的个体在第7天进行评估，至少50％的个体没有表现出呼吸道症状并且covid-19检测结果呈阴性。在第14天，根据标准pcr测试，这些人的covid-19检测结果呈阴性。实施例76
192.本文公开的实施例74中讨论的液体材料的第二个实施方案的制备方法是，将50ml
单位的h2so4质量分数为98％、平均摩尔浓度(m)大于7，比重为66
°
波美度的浓硫酸液体置于非反应性容器中，将每个容器保持在25℃，通过磁力搅拌器搅拌，向每个液体单位提供1hp的机械能。
193.开始搅拌时，就将定量的氢氧化钠添加到每份搅拌的酸性材料的上表面。所用的氢氧化钠材料是5m氢氧化钙的20％水溶液，并在五小时的间隔内以每分钟2毫升的速率引入五个计量体积，提供24小时的共振时间。每个计量体积的引入间隔为30分钟。
194.向硫酸中加入氢氧化钙会产生浑浊，表明形成了硫酸钙固体。在该过程中允许固体周期性地沉淀，并且将沉淀物从与反应溶液的接触中移除。
195.在24小时共振时间结束后，将所得材料离心并强制过滤，将沉淀物和悬浮固体从液体材料中分离出来，并收集相应的所得材料单元以供进一步使用和分析。
196.在标准温度和压力下，将根据本方法生产的5毫升材料混合到5毫升去离子水和蒸馏水中。测得过量氢离子浓度大于15％(按体积计)，材料的ph值被确定为1。
197.为了进一步评估通过该方法制备的材料，用去离子水稀释材料样品以提供在水中含有按体积计1％的相应材料的材料。这些样品与稀硫酸溶液、添加硫酸钙以产生300ppm的稀硫酸溶液、加入400ppm硫酸钙的稀硫酸成分以及反渗透水对照进行评估。
198.所有样品均在硝酸基质中稀释后进行分析。使用thermo icap 6300duo icp-oes按照epa方法200.7对钙和硫含量进行检测。
199.每种测试材料最初都是在5％的硝酸基质中通过简单稀释来制备的。校准标样在相同的酸基质中制备以匹配样品。然而，这种制备方法导致钙的回收率较高，据信这是由于样品中存在硫酸，而校准标样中不存在硫酸。重新用少量硫酸制备校准标样，使其与样品相匹配，然后重复分析，以提高qc回收率，使其接近100％。
200.为了测试电导率，每个样品都用去离子水稀释后进行分析。按照epa方法120.1，使用带有电导率探头的mettler toledo seven excellence仪表完成测试。预测的电导率结果列于表11中。表11电导率结果汇总样品名称电导率,ms/cm稀硫酸556实施例i样品551实施例ii样品552反渗透水3.2(μs/cm)稀硫酸w/300ppm caso4562稀硫酸w/400ppm caso4558
201.为了评估凝固点，根据usp《891》使用配备有rcs-90冷却系统的ta instruments q100 dsc分析样品。预测结果列于表12中。表12凝固点结果汇总样品名称熔化温度,℃稀硫酸-8.73实施例i-9.07实施例ii-9.05
反渗透水0.83稀硫酸w/400ppm caso
4-9.27
202.使用安东帕数字密度计，按照epa方法830.7300，在20℃下测定样品的密度和比重。预测结果列于表13中。表13密度和比重结果汇总样品名称密度g/cm3比重稀硫酸1.03841.0403实施例i1.04031.0422反渗透水0.99821.0000稀硫酸w/400ppm caso41.04001.0418
203.还滴定样品的氢离子含量，酸度根据astm d1067-测试方法a测定至ph为8.6。使用配备ph探头的metrohm 826titrando完成测试。预测结果列于表14中。表14酸度(滴定)结果汇总样品名称酸度@ph 8.6,meq/l稀硫酸1276.76实施例i1307.28实施例ii1305.00反渗透水0.08稀硫酸w/300ppm caso41295.68稀硫酸w/400ppm caso41260.36
204.在agilent 1290/g6530 q-tof lc-ms上直接进样(无色谱柱)，使用正负模式电喷雾电离对溶液进行分析。在正电离和负电离模式下收集的代表性质谱如图1和图2所示，分别为400ppm caso4(a)、稀硫酸(b)、实施例76(c)和反渗透水(d)。
205.所生产的相应样品在水中稀释以产生5体积％的产品，发现其货架稳定期至少为12至18个月。经测量，过量氢离子浓度大于15％，材料的ph值为1。实施例77
206.用蒸馏去离子水按四份水比一份材料的比例稀释5体积％，并包装在带滴管的2oz/60ml玻璃瓶中。
207.将实施例76中概述的每种材料的4ml等分试样引入pari雾化器中，以产生2.9μm的粒径，可以通过合适的雾化器面罩吸入而将其施用给每个相应的受试者。实施例78
208.100名经pcr检测证实患有covid 19并出现各种呼吸系统症状(包括急性呼吸窘迫)的个人，每人通过雾化器接受2毫升剂量的治疗剂，每3至4小时一次，每天4次(每次治疗10分钟)，持续7天。为了评估本文公开的材料的功效，将受试者随机分配到将接受实施例79的组合物的a组(67人)，而33名条件和年龄匹配的受试者将接受生理盐水安慰剂。治疗将在确认covid 19后立即开始，并在治疗后14天、治疗完成后第3周和第4周以及治疗后第3个月进行随访。
209.用实施例79的组合物治疗的个体在第7天进行评估，至少50％的个体没有表现出呼吸道症状。在第14天，根据标准pcr测试，这些人的covid-19检测结果呈阴性。
实施例79
210.covid-19患者吸入疗法的简化治疗过程和准备工作
211.1.治疗包装材料：分别制备药学上可接受等级的硫酸、盐酸或硫酸和盐酸的50-50混合物的各种5vol％溶液，并用去离子水按四份水比一份材料的比例稀释，并包装在带滴管的2oz/60ml玻璃瓶中。
212.2.治疗给药：4毫升等分试样的治疗包装将材料引入pari雾化器以产生2.9μm平均质量空气动力学直径(mmad)的粒径，可以通过合适的雾化器面罩吸入而将其施用给每个相应的受试者。4毫升的剂量预计可产生约10分钟的气溶胶硫酸，即一个疗程。
213.3.人类临床研究：20名经pcr检测证实患有covid 19并出现各种呼吸道症状(包括急性呼吸窘迫)的患者通过雾化器接受4毫升剂量的治疗，每3至4小时一次，每天4次(每次治疗10分钟)，持续7天，治疗开始后14天内每天进行观察，然后在3周、4周和3个月后进行随访观察。给药后大多数患者的身体症状在24小时后减轻，耐受性良好，部分患者在72小时后covid检测呈阴性。
214.对于每种组合物，另外100名经pcr检测证实患有covid 19并出现各种呼吸系统症状(包括急性呼吸窘迫)的个体每人通过雾化器接受4毫升剂量，每3至4小时一次，每天4次(每次治疗10分钟)，持续7天。为了评估本文公开的材料的功效，将受试者随机分配到将接受组合物的a组(67人)，而33名条件和年龄匹配的受试者将接受生理盐水安慰剂。治疗将在确认covid 19后立即开始，并在治疗后14天、治疗完成后第3周和第4周以及治疗后第3个月进行随访。
215.接受一种治疗组合物的某些个体在接受第一剂量或第二剂量后，症状开始减轻，这是由血氧水平和/或胸闷减轻来衡量的。该结果未反映在对照组中。根据pcr测量，接受其中一种治疗组合物的大量个体在治疗3至7天后covid-19检测呈阴性。
216.虽然已经结合目前被认为是最实用和最优选的实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施例，相反，本发明旨在涵盖各种包括在所附权利要求的精神和范围内的修改和等效布置，该范围应给予最宽泛的解释，以便涵盖法律所允许的所有此类修改和等效结构。

技术特征：
1.一种治疗或预防呼吸道疾病的方法，所述方法包括：施用至少一剂量的ph小于3.0的药学上可接受的流体以与有需要的患者中存在的至少一个呼吸道区域接触。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述呼吸道疾病是慢性病症。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述呼吸道疾病是慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、哮喘和呼吸道过敏中的一种。4.根据权利要求1、2或3所述的呼吸道疾病，其中所述呼吸道疾病是由病毒病原体、细菌病原体、真菌病原体及其混合物中的至少一种引起的呼吸道感染。5.根据权利要求4所述的呼吸道疾病，其中所述病毒病原体是冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、鼻病毒、腺病毒及其混合物中的至少一种。6.根据权利要求5所述的呼吸道疾病，其中所述冠状病毒是β冠状病毒，所述β冠状病毒选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述细菌病原体选自肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌(mai)、土地分枝杆菌及其混合物。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述真菌病原体选自曲霉属、隐球菌属、肺囊虫属、根霉属、念珠菌属、地方性真菌及其混合物。9.根据权利要求1-8所述的方法，其中所述药学上可接受的流体包括载体和至少一种选自以下的无机酸化合物：硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸及其混合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的流体中的无机酸是硫酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。11.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.5。12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.2。13.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.0。14.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的ph小于1.8。15.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的ph在1.4至3.0之间。16.根据权利要求1-11所述的方法，还包括施用包括次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物以与患者的呼吸组织接触的步骤，其中在施用次氯酸、过氧化氢及其混合物之后紧接着或同时施用至少一剂量的药学上可接受的流体以与患者呼吸道中的组织接触。17.根据权利要求16所述的方法，其中包括次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物与药学上可接受的流体共同吸入。18.根据权利要求1-11、16和17所述的方法，其中药学上可接受的流体还包括选自以下的有机酸：乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。19.根据权利要求1-11、16、17和18所述的方法，其中所述药学上可接受的流体包括天冬氨酸或谷氨酸以及盐酸、氢溴酸和硫酸中的至少一种。20.根据权利要求1-11、16-19所述的方法，其中所述药学上可接受的流体包括具有以下通式的化合物：
其中x是≥3的奇数；y是1至20的整数；z是多原子离子或单原子离子。21.根据权利要求1-11、16-20所述的方法，其中所述药学上可接受的流体还包括第1族阳离子、第2族阳离子及其混合物。22.根据权利要求1-11、16-20所述的方法，其中所述药学上可接受的流体还包括至少一种抗真菌抑制剂，所述至少一种抗真菌抑制剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钾及其混合物。23.根据权利要求1-22所述的方法，其中与至少一剂量的药学上可接受的流体接触的呼吸道区域位于以下至少一个中：鼻道、鼻窦、咽喉、咽部、喉部、会厌、鼻窦、气管、支气管或肺泡。24.根据权利要求23所述的方法，其中与至少一剂量的药学上可接受的流体接触的呼吸道部分位于支气管和肺泡中。25.根据权利要求1-11、16-24所述的方法，其中所述患者是人。26.根据权利要求1-11、16-24所述的方法，其中所述患者是动物。27.根据权利要求1-11、16-26所述的方法，其中所述施用步骤包括以足够的时间间隔将所述药学上可接受的流体引入以与患者呼吸道的至少一个区域接触，从而减少患者呼吸道中存在的病原体负荷。28.根据权利要求27所述的方法，其中以1秒至120分钟的间隔施用所述药学上可接受的流体以与患者呼吸道的至少一个区域接触。29.根据权利要求27所述的方法，其中以至少24小时的间隔连续地施用所述药学上可接受的流体以与患者的呼吸道接触。30.根据权利要求27、28或29的方法，其中所述药学上可接受的流体以蒸气、气溶胶、喷雾、微粉化薄雾、气体、分散的纳米颗粒或分散在气体中的微粉化颗粒中的至少一种形式引入以与呼吸道的至少一部分接触。31.根据权利要求27-30所述的方法，其中所述药学上可接受的流体的粒度为0.1至5.0微米平均质量空气动力学直径。32.根据权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的流体在24小时内以至少一剂量施用。33.根据权利要求24-32所述的方法，还包括在呼吸道疾病发作之前将所述药学上可接受的流体施用到患者的呼吸道中的步骤。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述患者确认接触病毒病原体、细菌病原体、真菌病原体及其混合物中的至少一种。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中患者患有慢性疾病或具有共存病态，其中所述慢性疾病是以下中的一种：慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、哮喘、短期或长期免疫缺陷或呼吸道过敏，并且其中所述共存病态是医学状况、年龄或体重中的至少一种。36.一种药学上可接受的治疗性流体组合物，包括：流体载体；和药学上可接受的酸组分，所述药学上可接受的酸组分包括至少一种无机酸、至少一种
有机酸及其混合物，所述药学上可接受的酸组分以足以产生小于3.0的ph的量存在于所述载体中，用于解决患者的呼吸道疾病。37.一种药学上可接受的治疗性流体，其中所述药学上可接受的酸组分选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸及其混合物。38.根据权利要求36所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.5。39.根据权利要求36所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.2。40.根据权利要求36所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.0。41.根据权利要求36所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于1.8。42.根据权利要求36所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph在1.4至3.0之间。43.根据权利要求36-42所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分是硫酸以及盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸中的至少一种。44.根据权利要求36-42所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分是硫酸或盐酸。45.根据权利要求36-42和44所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分进一步包括有机酸。46.根据权利要求45所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述有机酸选自乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。47.根据权利要求36-42和44所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分是硫酸以及至少一种选自以下的有机酸：乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。48.根据权利要求36-42和44所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分是盐酸以及至少一种选自以下的有机酸：乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。49.根据权利要求36-48所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述呼吸道疾病是由病毒感染、细菌感染或真菌感染中的至少一种引起的感染。50.根据权利要求36-49所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述呼吸道疾病是由冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒中的至少一种引起的病毒感染引起的。51.根据权利要求50所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述病毒感染是由β冠状病毒引起，所述β冠状病毒选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物。52.根据权利要求36-49所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述呼吸道疾病是由至少一种细菌病原体引起的细菌感染，所述细菌病原体选自肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌(mai)及其混合物。53.根据权利要求36-49所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述呼吸道疾病是由至少一种真菌病原体引起的真菌感染，所述真菌病原体选自曲霉属、隐球菌属、根霉属及其混合物。
54.根据权利要求36-55所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述药学上可接受的流体通过吸入法以蒸气、气溶胶、喷雾或微粉化薄雾形式施用。55.根据权利要求36-48所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其进一步包括：至少一种抗病毒药物，所述抗病毒药物选自金刚烷胺、洛匹那韦、线卫和依奎韦、阿比朵尔、纳米杀病毒剂、瑞德西韦、莫努拉韦、法匹拉韦、奥司他韦利巴韦林及其组合。56.根据权利要求36-48所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其进一步包括：至少一种β2肾上腺素能受体激动剂，所述β2肾上腺素能受体激动剂选自比托特罗、非诺特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君、沙丁胺醇、特布他林、沙丁胺醇、环索奈德、阿莫特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、阿贝特罗、卡莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗、异克舒林、马布特罗、齐帕特罗及其混合物。57.根据权利要求36-48所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其进一步包括：至少一种类固醇药物，所述类固醇药物选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松及其组合。58.根据权利要求36-48所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其进一步包括：至少一种非甾体抗炎药，所述非甾体抗炎药选自腺苷、偏亚硫酸氢盐、l-阿司匹林、吲哚美辛及其组合。59.一种治疗性流体组合物，包括：流体载体；酸组分，所述酸组分选自由至少一种无机酸、至少一种有机酸或其混合物组成的组，其中所述酸组分以足以产生小于3.0的ph的量存在于所述组合物中；和至少一种活性药剂，所述活性药剂选自至少一种抗病毒化合物、至少一种β2肾上腺素能受体激动剂、至少一种类固醇、至少一种抗炎剂及其混合物。60.根据权利要求59所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分中的至少一种无机酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸及其混合物。61.根据权利要求60所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分中的至少一种无机酸是硫酸、盐酸及其混合物。62.根据权利要求60-61所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述酸组分中的至少一种有机酸选自乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。63.根据权利要求59-62所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.5。64.根据权利要求59-62所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.2。65.根据权利要求59-62所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于2.0。66.根据权利要求59-62所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph小于1.8。67.根据权利要求59-62所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述ph在1.4和3.0之间。
68.根据权利要求59-67所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述至少一种抗病毒药物选自金刚烷胺、洛匹那韦、线卫和依奎韦、阿比朵尔、纳米杀病毒剂、瑞德西韦、莫努拉韦、法匹拉韦、奥司他韦利巴韦林及其组合。69.根据权利要求59-67所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述至少一种β2肾上腺素能受体激动剂选自比托特罗、非诺特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君、沙丁胺醇、特布他林、沙丁胺醇、阿莫特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、阿贝特罗、卡莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗、异克舒林、马布特罗、齐帕特罗及其混合物。70.根据权利要求59-67所述的药学上可接受的治疗性流体组合物，其中所述至少一种类固醇药物选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松及其组合。71.根据权利要求59-67所述的治疗性流体组合物，其中所述至少一种抗炎药物选自偏亚硫酸氢盐、腺苷、l-阿司匹林、吲哚美辛及其组合。72.一种药学上可接受的流体在治疗或预防呼吸道疾病的方法中的用途，所述用途包括施用至少一剂量的药学上可接受的流体，以与有需要的患者中存在的至少一部分呼吸道区域接触，其中所述药学上可接受的流体具有小于3.0的ph。73.根据权利要求72所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述呼吸道疾病是慢性病症。74.根据权利要求73所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述呼吸道疾病是慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、哮喘和呼吸道过敏中的一种。75.根据权利要求72所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述呼吸道疾病是急性病症。76.根据权利要求72所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述呼吸道疾病是由病毒病原体、细菌病原体、真菌病原体及其混合物中的至少一种引起的呼吸道感染。77.根据权利要求76所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述病毒病原体是冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、鼻病毒、腺病毒及其混合物中的至少一种。78.根据权利要求77所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述冠状病毒是β冠状病毒，所述β冠状病毒选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物。79.根据权利要求75所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述细菌病原体选自肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌(mai)及其混合物。80.根据权利要求75所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述真菌病原体选自曲霉属、隐球菌属、肺囊虫属、根霉属、地方性真菌及其混合物。81.根据权利要求72所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体包括载体和至少一种选自以下的无机酸化合物：硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、次氯酸及其混合物。82.根据权利要求81所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述无机酸是硫酸。83.根据权利要求72-82所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.5。
84.根据权利要求72-81所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.2。85.根据权利要求72-81所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的ph小于2.0。86.根据权利要求72-81所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的ph小于1.8。87.根据权利要求72-81所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的ph在1.4至3.0之间。88.根据权利要求72-87所述的药学上可接受的流体的用途，还包括施用包括次氯酸、过氧化氢及其混合物的组合物，以与患者呼吸道的至少一个区域接触的步骤，其中在施用次氯酸、过氧化氢及其混合物之后紧接着或同时施用至少一剂量的药学上可接受的流体以与患者呼吸道的至少一个区域接触。89.根据权利要求72-88所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体还包括选自以下的有机酸：乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、柠檬酸、丙酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸及其混合物。90.根据权利要求88所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体包括盐酸和天冬氨酸。91.根据权利要求72-90所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体包括具有以下通式的化合物：其中x是≥3的奇数；y是1至20的整数；z是多原子离子或单原子离子。92.根据权利要求72-91所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体还包括第1族阳离子、第2族阳离子及其混合物。93.根据权利要求72-91所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体还包括至少一种抗真菌抑制剂，所述抗真菌抑制剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钾及其混合物。94.根据权利要求72-93所述的药学上可接受的流体的用途，其中与至少一剂量的药学上可接受的流体接触的呼吸道部分包括存在于呼吸道粘膜中的上皮细胞。95.根据权利要求72-94所述的药学上可接受的流体的用途，其中与至少一剂量的药学上可接受的流体接触的呼吸道部分位于以下至少一个中：鼻道、咽喉、咽部、喉部、会厌、鼻窦、气管、支气管或肺泡。96.根据权利要求94所述的药学上可接受的流体的用途，其中与至少一剂量的药学上可接受的流体接触的呼吸膜部分位于支气管和肺泡中。97.根据权利要求71-95所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述患者是人。98.根据权利要求71-95所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述患者是动物。99.根据权利要求72-98所述的药学上可接受的流体的用途，其中施用包括以足够的时间间隔将所述药学上可接受的流体引入以与患者呼吸道接触，从而使患者呼吸道中的病原体负荷减少至少1％。
100.根据权利要求99所述的药学上可接受的流体的用途，其中以5秒至至少24小时的间隔施用所述药学上可接受的流体以与患者呼吸道接触。101.根据权利要求100所述的药学上可接受的流体的用途，其中以至少24小时的间隔连续地施用所述药学上可接受的流体以与患者的呼吸道接触。102.根据权利要求99、100或101所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体以蒸气、气溶胶、喷雾、微粉化薄雾、气体、微粉化固体颗粒或纳米级固体颗粒的形式引入呼吸道中。103.根据权利要求99-102所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体的粒度为0.1至5.0微米平均质量空气动力学直径。104.根据权利要求99-103所述的药学上可接受的流体的用途，其中所述药学上可接受的流体在24小时内以至少一剂量施用。105.根据权利要求99-104所述的药学上可接受的流体的用途，还包括在呼吸道疾病发作之前将所述药学上可接受的流体施用到患者的呼吸道中的步骤。106.一种用于治疗或预防呼吸道疾病的套件，包括：可连接到呼吸输送装置的容器，用于将药学上可接受的流体施用到有需要的患者的呼吸道中，所述容器具有至少一个腔室，所述腔室容纳至少一剂量的药学上可接受的流体，所述药学上可接受的流体包括液体载体和至少一种酸化合物，其中所述药学上可接受的流体具有小于3.0的ph和至少一个用于将所述药学上可接受的流体从所述容器输送到有需要的患者的呼吸道中的装置。107.根据权利要求106所述的套件，进一步包括用于施用所述药学上可接受的流体的装置。108.根据权利要求107所述的套件，其中用于施用所述药学上可接受的流体以与患者的至少一部分呼吸道接触的装置包括至少一种以汽化、原子化或雾化状态输送流体的机构。109.根据权利要求106所述的套件，其中所述容器是吸入器或雾化器。110.根据权利要求109所述的套件，其中所述雾化器是pari雾化器。111.一种呼吸吸入装置，包括：具有至少一个内腔的储液器，药学上可接受的流体容纳在所述内腔中，所述药学上可接受的流体包括：酸化合物，所述酸化合物选自至少一种有机酸、至少一种无机酸及其混合物；和载体，所述酸化合物以足以提供小于3.0的ph值的量存在；和与所述储液器流体连通的分配器，所述分配器被配置为从所述储液器分配一定量的药学上可接受的流体以与患有呼吸道疾病的患者的至少一部分呼吸道可吸入接触，所述药学上可接受的流体的液滴尺寸在0.5至5.0微米平均质量直径之间。112.根据权利要求111所述的呼吸吸入装置，其中所述呼吸道疾病是由病毒病原体、细菌病原体、真菌病原体中的至少一种引起的急性呼吸道疾病。113.根据权利要求112所述的呼吸吸入装置，其中所述病毒病原体是冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒中的一种。114.根据权利要求113所述的呼吸吸入装置，其中所述病毒病原体是β冠状病毒，所述β
冠状病毒选自sars-cov、sars-cov-2、mers-cov及其混合物。

技术总结
用于治疗或预防呼吸道疾病的方法和组合物。该方法包括施用至少一剂量的pH小于3.0的药学上可接受的流体以与有需要的患者中存在的至少一个呼吸道区域接触。可以治疗的呼吸道疾病包括COVID-19。19。19。


技术研发人员：保罗
受保护的技术使用者：TYGRUS有限公司
技术研发日：2021.10.21
技术公布日：2023/10/5