一种药物微球及含其的气雾剂的制作方法

1.本发明涉及一种药物微球及含其的气雾剂。


背景技术：

2.在治疗哮喘等慢性呼吸系统疾病时，需要制备合适空气动力学粒径的粒子以实现高水平的肺部沉积。目前认为空气动力学粒径在1～5μm时，能实现肺部的有效沉积。目前各国研究者开始将研究重点放在制备疏松多孔的吸入微球上面，因为制备成微球后，除降低颗粒的几何直径外还可通过降低颗粒密度的方式降低空气动力学粒径。球形粒子会比其他形状的粒子阻力更小、更易通过气道到达肺深部，从而发挥疗效。
3.目前制备吸入微球的方式通常有热喷雾干燥法、冷冻干燥法等，现有方法是通过热喷雾干燥技术制备得到ics/laba/lama复合吸入颗粒，从而改善空气动力学特性，实现高的微细粒子分数。此外，该方法得到的工程颗粒具有应用于多种类型吸入制剂的开发潜力，如气雾剂、粉雾剂等。
4.例如现有技术the pulmosphere
tm
platform for pulmonary drug delivery.therdeliv.2014 mar；5(3):277-95、us8324266和us8808713报道的热喷雾干燥制备吸入微球的主要思路为：将两种目标药物加入含有磷脂和cacl2的分散介质中，加入致孔剂，充分溶解或分散均匀后，经过喷雾干燥技术制得满足空气动力学粒径的多孔微球。
5.具体步骤包含：1.药物的分散和溶解；2.加入cacl2、磷脂和致孔剂充分分散；3.通过高剪切使体系均匀分散；4.将混合体系通过高压均质制备喷雾溶液；5.进行喷雾干燥工艺制备得到微球。
6.该制备方法得到的微球满足空气动力学粒径要求，在抛射剂hfa中悬浮性和分散性较好，fpf值较高。但存在以下缺点或不足：1.热喷雾的工艺温度较高，不适用于某些热敏感性药物；2.喷雾干燥技术对于致孔剂的选择和用量需要进行严格的筛选；3.生产所需原料较多，方法应用过程中原料损失较大。
7.现有共悬浮技术中磷脂作为空白载体存在，用于改善药物微粒的悬浮状态，以提高肺部沉积量。但是，所需磷脂用量为药物的十倍甚至于几百倍，该磷脂价格昂贵，甚至超过原料药，因此制剂成本很大一部分来自于磷脂。并且，大量的磷脂在临床使用时易发生气雾剂阀门堵塞的情况，从而影响给药剂量准确性，导致疗效不足的风险。


技术实现要素：

8.本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中微球制剂药物种类有限或磷脂用量多等的缺陷：为此，而提供了一种药物微球及含其的气雾剂。本发明的药物微球无溶剂残留、能够满足空气动力学粒径要求和具有高的fpf值和肺部沉积量高(尤其是包埋性药物微球)；进一步地还可以减少磷脂的用量。
9.本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
10.本发明提供了一种药物微球，其通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混
合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球；
11.所述的原料包含药物和磷脂；
12.所述的磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱。
13.本发明中，所述的药物可为用于吸入制剂中的常规的药物，例如水溶性药物和/或非水溶性药物。
14.其中，所述的水溶性药物可为福莫特罗，例如富马酸福莫特罗。
15.其中，所述的非水溶性药物可以为糠酸莫米松。
16.本发明中，所述的药物可以为1种药物或者多种(2种、3种或4种)药物的组合，例如1种药物或2种药物的组合。当所述的药物为2种药物的组合时，其中，所述的药物为水溶性药物，另一种药物为非水溶性药物。
17.其中，当所述的药物为水溶性药物和非水溶性药物时，所述的药物微球，还可以通过如下方法1或方法2制得，优选方法2；
18.方法1：
19.步骤a：将所述的水溶性药物和所述的分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到水溶性药物微球；
20.步骤b：将步骤a得到的水溶性药物微球和所述的非水溶性药物进行混合，得到所述的药物微球；
21.方法2：
22.将所述的水溶性药物、所述的非水溶性药物和分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到所述的药物微球。
23.方法1中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物微球质量比可以为此类药物微球中常规的质量比，例如1：(5-30)，例如1:5、1:10、1：20或1:30。
24.方法2中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物的质量比可以为本领域中常规的质量比，优选为(2-42)：1，例如1:1或20:1。
25.本发明中，所述的药物的可以为微粉化原料药或原料药微球，优选为原料药微球。
26.其中，所述的原料药微球优选通过如下制备方法制得；所述的原料药微球的制备方法包括如下步骤：
27.将所述的药物和二氧六环的水溶液的混合溶液进行喷雾冷冻干燥，得到所述的原料药微球。
28.所述的药物与所述的二氧六环水溶液的质量体积比优选为10.3-61.3mg/ml，例如30mg/ml或30mg/ml。
29.所述的二氧六环水溶液中二氧六环与水的体积比优选为(2.1-4)：1，例如4：1。
30.所述的二氧六环水溶液中二氧六环与水的体积比优选为(2.1-4)：1，例如4：1。
31.本发明中，所述的磷脂用量可以为制备药物微球中的常规用量。在本发明一优选实施方案中，所述的磷脂与所述的药物的质量比可以为药物微球领域中常规的质量比，优选为(1-30)：1，例如1:1、1.4:1、3:1、5:1、10:1、20:1或30:1。本发明的药物微球的磷脂用量少，进而使得本发明的药物微球的成本得到显著性降低。
32.本发明中，所述的原料还可以含有致孔剂或不含有致孔剂。所述的致孔剂可以为本领域在制备微球时常用的致孔剂，例如八甲基环四硅氧烷和/或全氟溴辛烷。
33.本发明中，所述的原料还可以含有氯化钙。
34.当所述的原料还含有氯化钙时，所述的磷脂与所述的氯化钙的质量比可以为本领域中常规的质量比，优选为≤65：1，例如13:1、14:1或28:1。
35.本发明中，所述的原料优选由如下组1或2的原料组成：
36.组1：所述的药物和所述的磷脂；
37.组2：所述的药物、所述的磷脂和所述的氯化钙。
38.本发明中，所述的喷雾冷冻干燥的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作。在本发明一实施方案中，所述的喷雾冷冻干燥中的气液比可为1：(1-150)(mpa:ml/min)，例如1:100(mpa:ml/min)。所述的喷雾冷冻干燥中的压力可为0.01mpa-1mpa，例如0.05mpa。所述的喷雾冷冻干燥法中的泵流速可为1ml/min-10ml/min，例如5ml/min。所述的喷雾冷冻干燥法中的喷枪喷嘴离液氮距离可为5cm-20cm，例如5cm或8cm。
39.本发明中，所述的原料和分散介质的混合物在进行喷雾冷冻干燥前，优选经过高剪切分散和高压均质处理。
40.其中，所述的高剪切和高压均质的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作，本发明特别优选如下条件：
41.所述的高剪切的条件优选在如下条件进行：所述的高剪切在转速优选为10000rpm-13000rpm进行分散。所述的高剪切时间优选为2-10min。
42.其中，所述的高压均质的条件优选在如下条件进行：所述的高压均质的压力优选为100-250mpa，例如170mpa。所述的高压均质的次数优选为3-8次，例如5次。
43.在本发明一优选实施方案中，所述的药物微球通过如下的工艺流程制得：将所述的水溶性药物在水中溶解得到一溶液；将氯化钙和磷脂加到所述的溶液中进行分散；分散后加入非水溶性药物进行混合、分散、高剪切分散和高压均质得到喷雾液；将喷雾液使用二流体喷枪进行喷雾得到雾滴；将所述的雾滴在冻干机中进行冷冻干燥，得到所述的药物微球。
44.本发明还提供了一种气雾剂，其包含上述的药物微球和抛射剂。
45.所述的抛射剂的种类和用量可以为气雾剂领域中常用的种类和用量。所述的抛射剂例如为氢氟烷(hfa 134a)。所述的药物微球与所述的抛射剂的质量体积比例如242.65μg/50μl。
46.本发明中，“微球”是指疏松多孔的球形或类球形微粒。
47.本发明中，“水溶性药物”是指在室温20℃时，药物在水中的溶解度满足临床剂量需要，例如富马酸福莫特罗。
48.本发明中，“非水溶性药物”是指在室温20℃时，药物在水中的溶解度＜0.01克的药物，例如糠酸莫米松。
49.本发明中，“固含量”是指用于喷雾冷冻干燥混合溶液中固体物质的总质量所占混合溶液总质量的百分比。
50.在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
51.本发明所用试剂和原料均市售可得。
52.本发明的积极进步效果在于：本发明的药物微球无溶剂残留，能够满足空气动力
学粒径要求，具有高的fpf值和肺部沉积量，尤其是包埋无定型的微球，并且尤其适合热敏感性药物；进一步地还可以减少磷脂的用量，降低得到显著性降低。
附图说明
53.图1为包埋微球制备的流程示意图；
54.图2为实施例1-4中由气雾剂中喷出的粉末的电镜图；其中2a图为实施例1中由气雾剂中喷出的粉末的电镜图，图2b为实施例2中由气雾剂中喷出的粉末的电镜图，图2c为实施例3中由气雾剂中喷出的粉末的电镜图，图2d为实施例4中由气雾剂中喷出的粉末的电镜图。
55.图3为实施例7-9中吸入微球的电镜图；其中图3a为实施例7中吸入微球的电镜图，图3b为实施例8中吸入微球的电镜图，图3c为实施例9中吸入微球的电镜图。
56.图4为实施例10-13中吸入微球的电镜图；其中图4a为实施例10吸入微球的电镜图，图4b为实施例11吸入微球的电镜图，图4c为实施例12吸入微球的电镜图，图4d为实施例13吸入微球的电镜图。
57.图5为实施例1空气动力学粒径分布结果图。
58.图6为实施例2空气动力学粒径分布结果图。
59.图7为实施例3空气动力学粒径分布结果图。
60.图8为实施例4空气动力学粒径分布结果图。
61.图9为实施例7空气动力学粒径分布结果图。
62.图10为实施例8空气动力学粒径分布结果图。
63.图11为实施例9空气动力学粒径分布结果图。
64.图12为实施例11空气动力学粒径分布结果图。
65.图13为实施例12空气动力学粒径分布结果图。
66.图14为实施例13空气动力学粒径分布结果图。
67.图15为实施例10空气动力学粒径分布结果图。
68.图16为实施例1中吸入富马酸福莫特罗微球的电镜图。
69.图17为实施例14中吸入微球的电镜图。
70.图18为实施例14空气动力学粒径分布结果图。
具体实施方式
71.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
72.以下实施例中涉及到的测试方法及仪器参数如下：
73.一、测试方法
74.微球粒径测定：采用干法激光粒度仪，使用rodos分散系统，测量范围为r2(0.25/0.45～87.5μm)，吹散压力为3bar。
75.电镜测定：将气雾剂喷在粘有双面胶的样品台上，并在离子溅射仪中喷金，然后置扫描电镜下观察。
76.空气动力学粒径测定：根据中国药典2020年版，采用ngi测试压力定量气雾剂的空气动力学特性。
77.微细粒子剂量(fine particle dose，简称fpd，定义为空气动力学粒径小于5μm的气溶胶药物粒子的质量)的测定：与“空气动力学粒径测定”方法一致，将各层级的含量通过高效液相色谱仪检出后，输入到计算软件(copley inhaler testing data analysis software(c.i.t.d.a.s))中，得到微细粒子剂量的相关结果。
78.气雾剂的空气动力学粒径测定结果通过fpf(微细粒子分数)值反映，与“空气动力学粒径测定”方法一致，将各层级的含量通过高效液相色谱仪检出后，输入到计算软件中，得到微细粒子分数值的相关结果。
79.空气动力学粒径分布的测定：根据2020版中国药典第四部0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性检测法，采用ngi测试压力定量气雾剂的空气动力学特性，将各层级的含量通过高效液相色谱仪检出，将各层级的含量相加后得到检测的总量，并用各层级的含量除以总量得到沉积百分比。
80.二、仪器参数
81.表1
82.设备名称设备型号电子天平bsa323电子天平xsr105超声清洗器kq5200e高剪切分散/高压均质机nano debee冻干机virtis advantage 2.0 el-85压盖机/灌装机/ngi/高效液相色谱仪戴安ultimate3000
83.实施例1：载体型药物组合微球的制备
84.其中，糠酸莫米松：吸入富马酸福莫特罗微球＝1：5：
85.首先需制备吸入富马酸福莫特罗(ff)微球，步骤为：
86.1.先将90mg微粉化的富马酸福莫特罗溶解在50ml去离子水中；
87.2.后将84.34mg无水cacl2加入水中，搅拌溶解。
88.3.后续加入1.2gdspc于溶液中；
89.4.通过高剪切将该体系均匀分散；高剪切10000rpm-13000rpm剪切5-20min；
90.5.将混合体系通过高压均质机得到喷雾料液；均质压力为170mpa，均质5次；
91.6.经喷雾冷冻干燥后得到吸入富马酸福莫特罗微球(电镜图为图16)；其中气液比为1:100mpa:ml/min，冻干时间为36h；
92.7.在灌装阶段，将购买的微粉化糠酸莫米松和步骤6制备的吸入富马酸福莫特罗微球按照1：5(w:w)的比例称量进铝罐中，压盖深度5.5。
93.8.压盖后，灌入9.0g hfa 134a后，压盖灌装后超声1min，振摇30min。得到终产品
气雾剂。将从气雾剂中喷出的粉末样品放入导电胶上进行电镜观察，电镜图为图2a。
94.空气动力学粒径分布结果图见图5；fpd、fpf具体测试结果见表3。
95.实施例2-4：载体型药物组合微球的制备
96.将实施例1中步骤7微粉化糠酸莫米松和吸入富马酸福莫特罗微球的比例替换为表2中量，其它步骤均同实施例1。
97.表2
[0098][0099]
表3
[0100][0101]
备注：jet mill mf为微粉化mf。
[0102]
实施例5：无定型糠酸莫米松微球的制备(原料药微球)
[0103]
称量1.5g微粉化糠酸莫米松于烧杯中，将其溶解在50ml的80％二氧六环水溶液中，搅拌超声频率下至溶液澄清，通过冷冻喷雾干燥得到无定型药物微球，其中冷冻喷雾干燥的条件同实施例1。
[0104]
实施例6：无定型富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球的制备(原料药微球)
[0105]
称量1.5gmf和0.075gff于烧杯中，向其中加入50ml80％的二氧六环水溶液(固含量约为3％)，搅拌并超声5-20min，至溶液澄清后，将含药溶液进行喷雾冷冻干燥，通过气液比为1:100(mpa:ml/min)，进行冷冻喷雾，冻干可制备得到无定型富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球，其中冷冻喷雾干燥的条件同实施例1。
[0106]
实施例7：包埋无定型药物组合微球的制备
[0107]
mf:dspc(质量比)＝1：3
[0108]
1.将15.30mg微粉化ff溶解在50ml去离子水中溶解；
[0109]
2.将67.472mg无水cacl2和960mgdspc加入含药溶液中作为分散介质；
[0110]
3.将320mg无定型糠酸莫米松微球(实施例5得到的糠酸莫米松微球)称量至分散介质中，并通过高剪切，将该体系均匀分散；
[0111]
4.将混合体系通过高压均质机制备得到喷雾料液；
[0112]
5.通过冷冻喷雾干燥得到疏松多孔的吸入微球(电镜图为图3中图3a)，其中气液比为1:100(mpa:ml/min)，具体的工艺流程图如图1所示；
[0113]
6.在灌装阶段，将步骤5制得的吸入微球称量进铝罐中，压盖后灌入9.0g hfa 134a后压盖灌装后，使得灌装的微球浓度为242.65μg/50μl，灌装后超声1min，振摇30min。得到终产品气雾剂。
[0114]
空气动力学粒径分布结果图见图9；fpd、fpf具体测试结果见表5。
[0115]
实施例8-9：包埋无定型药物组合微球的制备
[0116]
按照表4中含量和种类，操作步骤均同实施例7，得到疏松多孔的吸入微球。
[0117]
表4
[0118][0119]
表5
[0120][0121][0122]
实施例10：包埋晶体药物组合微球的制备
[0123]
mf:dspc＝1：3
[0124]
1.将15.30mg微粉化ff溶解在50ml去离子水中溶解；
[0125]
2.将67.472mg无水cacl2和960mgdspc加入含药溶液中作为分散介质；
[0126]
3.将320mg微粉化糠酸莫米松称量至分散介质中，并通过高剪切将该体系均匀分散；
[0127]
4.将混合体系通过高压均质机制备得到喷雾料液；
[0128]
5.通过气液比为1:100(mpa:ml/min)，进行冷冻喷雾，冻干可制备得到疏松多孔的吸入微球(电镜图见图4a)；
[0129]
6.在灌装阶段，将上述制备得到的吸入微球称量进铝罐中，压盖后灌入9.0g hfa134a后压盖灌装后，使得灌装的微球浓度为242.65μg/50μl，灌装后超声1min，振摇30min。得到终产品气雾剂。
[0130]
空气动力学粒径分布结果图见图15；fpd、fpf具体测试结果见表7。
[0131]
实施例11-13：包埋晶体药物组合微球的制备
[0132]
按照表6中含量和种类，操作步骤均同实施例10，得到疏松多孔的吸入微球。
[0133]
表6
[0134][0135][0136]
表7
[0137][0138]
实施例14：包埋无定型药物组合微球的制备
[0139]
无定型组合原料药物微球：dspc＝1：1制备得到的mf和ff无定型组合原料药物微球：dspc＝1：1
[0140]
1.将1.5g微粉化mf、0.075g微粉化ff溶解在50ml的80％的二氧六环水溶液中，至溶液澄清后，通过喷雾冷冻干燥技术，冻干得到mf和ff无定型药物组合的原料微球；
[0141]
2.将70.28mg无水cacl2和1000mgdspc加入78ml去离子水中，作为分散介质；
[0142]
3.称量步骤1中制得的mf和ff无定型组合原料药物微球1000mg于分散介质中，并
通过高剪切，将该体系均匀分散；
[0143]
4.将混合体系通过高压均质机，得到喷雾料液；
[0144]
5.通过气液比为1:100(mpa:ml/min)，进行冷冻喷雾，冻干可制备得到疏松多孔的吸入微球(电镜图见图17)；
[0145]
6.在灌装阶段，将上述制备得到的吸入微球称量进铝罐中压盖后，灌入9.0g hfa 134a后压盖灌装后，使得灌装的微球浓度为242.65μg/50μl，灌装后超声1min，振摇30min。得到终产品气雾剂。
[0146]
空气动力学粒径分布结果图见图18。
[0147]
表8
[0148][0149]
实施例15 ff微球的制备
[0150]
1. 50ml水中，称量90mg微粉化ff加入，溶解至溶液澄清，后加入84.34mg无水cacl2，搅拌溶解，最后少量多次加入1200mg二硬脂酸磷脂酰胆碱，水浴超声充分分散；
[0151]
2.进行高剪切，并使其混合均匀；
[0152]
3.将该混合料液进行高压均质，得到喷雾料液；
[0153]
4.采用冷冻喷雾干燥得到微球(粒径：d10＝0.83μm，d50＝3.48μm，d90＝9.92μm)，冷冻喷雾干燥的条件同实施例1；
[0154]
5.将得到的微球称量，装入铝罐中，压盖后，灌入9.0g hfa 134a后，制备成气雾剂。
[0155]
微球需满足静态粒径(静态粒径即为上述表格中所标注的“粒径数据”)的标准后，才能制备得到一个较好的气雾剂产品。在吸入制剂领域，目前认为空气动力学粒径在1～5μm时，能实现肺部的有效沉积。对于微粉化药物而言，静态粒径最好在1～5μm；但是对于疏松多孔的吸入微球而言，有文献表明，静态粒径在1～10μm时也可得到较好的空气动力学粒径。本发明的微球的静态粒径在10μm以下，能满足空气动力学粒径要求。
[0156]
当微球通过压盖、灌装制备得到气雾剂后，通过fpf值来表现气雾剂的良好性质。传统气雾剂的fpf值在35％以上，较优气雾剂的fpf值可达到40％以上，本专利制备得到的气雾剂约为50％左右。
[0157]
对比例：采用氢化大豆卵磷脂(hspc)制备富马酸福莫特罗(ff)和糠酸莫米松微球(mf)微球
[0158]
1.称量氢化大豆卵磷脂(hspc)1g，加入cacl2120mg，将其分散在13.8ml的热水中(70-80℃)，超声，肉眼观察分散均匀后，用高剪切分散20min，使其均匀分散。在分散过程中，分散10min时向其中加入pfob 7ml，再分散10min后用高压均质机设置压力为170mpa，均质5次。
[0159]
2.取14ml 50℃的热水溶解原料药富马酸福莫特罗，称取福莫特罗27.6mg，超声溶解均匀。
[0160]
3.将溶解后的溶液加入到高压均质后的乳液中，用高剪切分散20min使二者混合均匀。
[0161]
4.经喷雾冷冻(36h)干燥得到相应的产品。
[0162]
结果显示，经冻干得到的产品完全无粉末形态，彼此之间黏附在一起，易结块，无法得到富马酸福莫特罗和糠酸莫米松微球。因此未做后续评价实验。
[0163]
可见，采用hspc替代本发明的dspc，采用喷雾冷冻干燥法是无法得到微球。

技术特征：
1.一种药物微球，其特征在于，所述的药物微球通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球；所述的原料包含药物和磷脂；所述的磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱。2.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的药物为水溶性药物和/或非水溶性药物；和/或，所述的药物为1种药物或者多种药物的组合，例如1种药物或2种药物的组合；和/或，所述的磷脂与所述的药物的质量比为(1-30)：1，例如1:1、1.4:1、3:1、5:1、10:1、20:1或30:1；和/或，所述的分散介质为水或水-二氧六环的混合溶液。3.如权利要求2所述的药物微球，其特征在于，当所述的药物为2种药物的组合，其中一种药物为水溶性药物，另一种为非水溶性药物时，所述的药物微球，通过如下方法1或方法2制得，优选方法2；方法1：步骤a：将所述的水溶性药物和所述的分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到水溶性药物微球；步骤b：将步骤a得到的水溶性药物微球和所述的非水溶性药物进行混合，得到所述的药物微球；方法2：将所述的水溶性药物、所述的非水溶性药物和分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到所述的药物微球；和/或，所述的水溶性药物为福莫特罗，例如富马酸福莫特罗；和/或，所述的非水溶性药物为糠酸莫米松。4.如权利要求3所述的药物微球，其特征在于，方法1中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物微球质量比为1：(5-30)，例如1:5、1:10、1：20或1:30；和/或，方法2中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物的质量比为(2-42)：1，例如1:1或20:1。5.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的药物为微粉化原料药或原料药微球，优选为原料药微球。6.如权利要求5所述的药物微球，其特征在于，所述的原料药微球通过如下制备方法制得；所述的原料药微球的制备方法包括如下步骤：将所述的药物和二氧六环的水溶液的混合溶液进行喷雾冷冻干燥，得到所述的原料药微球；所述的药物与所述的二氧六环水溶液的质量体积比优选为10.3-61.3mg/ml，例如30mg/ml或30mg/ml；所述的二氧六环水溶液中二氧六环与水的体积比优选为(2.1-4)：1，例如4：1。7.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的原料还含有致孔剂或不含有致孔剂；所述的致孔剂优选八甲基环四硅氧烷和/或全氟溴辛烷；和/或，所述的原料还含有氯化钙；所述的磷脂与所述的氯化钙的质量比优选为≤65：
1，例如13:1、14:1或28:1。8.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的原料由如下组1或2的原料组成：组1：所述的药物和所述的磷脂；组2：所述的药物、所述的磷脂和氯化钙；所述的氯化钙如权利要求7所述。9.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的喷雾冷冻干燥中的气液比为1：(1-150)(mpa:ml/min)，例如1:100(mpa:ml/min)；和/或，所述的喷雾冷冻干燥中的压力为0.01mpa-1mpa，例如0.05mpa；和/或，所述的喷雾冷冻干燥中的泵流速为1ml/min-10ml/min，例如5ml/min；和/或，所述的喷雾冷冻干燥中的喷枪喷嘴离液氮距离为5cm-20cm，例如5cm或8cm；和/或，所述的原料和分散介质的混合物在进行喷雾冷冻干燥前，经过高剪切分散和高压均质处理；所述的高剪切在转速优选为10000rpm-13000rpm进行分散；所述的高剪切时间优选为2-10min；所述的高压均质的压力优选为100-250mpa，例如170mpa；所述的高压均质的次数优选为3-8次，例如5次。10.一种气雾剂，其包含如权利要求1-9中任一项所述的药物微球和抛射剂。

技术总结
本发明公开了一种药物微球及含其的气雾剂。本发明的药物微球通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球。本发明的药微球制备的气雾剂具有高的FPF值，肺部沉积量高，具有良好的应用前景。前景。前景。


技术研发人员：奚泉 苗佳颖 曹震 赵晓东 王浩
受保护的技术使用者：上海惠永药物研究有限公司
技术研发日：2022.03.17
技术公布日：2023/9/23